PL189247B1 - Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, sposoby wytwarzania chlorowodorku paroksetyny i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, sposoby wytwarzania chlorowodorku paroksetyny i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL189247B1
PL189247B1 PL96312646A PL31264696A PL189247B1 PL 189247 B1 PL189247 B1 PL 189247B1 PL 96312646 A PL96312646 A PL 96312646A PL 31264696 A PL31264696 A PL 31264696A PL 189247 B1 PL189247 B1 PL 189247B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
paroxetine hydrochloride
anhydrous
propan
solvate
paroxetine
Prior art date
Application number
PL96312646A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312646A1 (en
Inventor
Victor Witold Jacewicz
Neal Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL189247(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9502297.6A external-priority patent/GB9502297D0/en
Priority claimed from GBGB9503112.6A external-priority patent/GB9503112D0/en
Priority claimed from GBGB9509807.5A external-priority patent/GB9509807D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL312646A1 publication Critical patent/PL312646A1/xx
Publication of PL189247B1 publication Critical patent/PL189247B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Bezwodny chlorowodorek paroksetyny wykrystalizowany z propan-2-olu i zawieraja- cy mniej niz 2 % wagowych zwiazanego propan-2 -olu, albo wykrystalizowany z acetonu i zawierajacy mniej niz 1 ,2 % wagowych zwiazanego acetonu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy bezwodny chlorowodorek paroksetyny, sposoby wytwarzania chlorowodorku paroksetyny i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek. Związek według wynalazku ma zastosowanie w leczeniu medycznych zaburzeń.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP-B-223403 (Beecham Group pic) opisuje półhydrat chlorowodorku paroksetyny i jego zastosowanie w leczeniu pewnych zaburzeń medycznych. Przykład 8 opisu podaje wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny w postaci płytek o temperaturze topnienia 118°C i z pasmami IR przy 890, 1200, 1490, 3400 i 3640 cm' po krystalizacji z zawierającego wodę rozpuszczalnika. Substancję tę dalej określa się jako postać Z. Próba powtórzenia wytwarzania związku opisanego w przykładzie 8 nie pozwoliła
189 247 na wytworzenie żadnego typu bezwodnego chlorowodorku paroksetyny, i nie istnieje w dokumencie opis alternatywnego sposobu lub modyfikacji procesu, w którym powstawałby bezwodny związek.
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny ma być także opisany w International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135 do 143, publikacja Elsevier. Związek bezwodny ma powstawać przez krystalizację chlorowodorku paroksetyny z bezwodnego propan-2-olu. Powtarzanie tego procesu dało propan-2-olowy solwat chlorowodorku paroksetyny. Oznacza to, że istnieje w produkcie związany propan-2-ol. Tego związanego propan-2-olu nie można usunąć konwencjonalnymi technikami suszenia, takimi jak suszenie w piecu próżniowym.
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego propan-2-olu nie byl opisywany w literaturze, nie opisano też żadnego sposobu, który dałby w nieunikniony sposób taki produkt. Obecnie znaleziono sposób wytwarzania bezwodnego chlorowodorku paroksetyny zasadniczo wolnego od związanego propan-2-olu. Ponadto, niespodziewanie odkryto cztery nowe postaci bezwodnego chlorowodorku paroksetyny i sposoby ich wytwarzania. Te postaci dalej określa się odpowiednio jako A, B, C i D. Charakterystyczne dane dla postaci A, B, C i D nie odpowiadają charakterystycznym danym z przykładu 8 europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-223403.
Przedmiotem wynalazku jest bezwodny chlorowodorek paroksetyny wykrystalizowany z propan-2-olu i zawierający mniej niż 2% wagowych związanego propan-2-olu, albo wykrystalizowany z acetonu i zawierający mniej niż 1,2% wagowych związanego acetonu.
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny według wynalazku ma postać A i charakteryzuje się temperaturą topnienia około 123-125°C, znaczącymi pasmami IR przy około 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm, egzotermąDSC, zmierzoną przy 10°C na minutę wykazującą maksimum przy około 126°C na otwartej szalce i maksimum przy około 121°C na zamkniętej szalce, dyfraktogramem rentgenowskim o charakterystycznych pikach przy 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 stopniach 20 i widmem NMR w stanie stałym z charakterystycznymi pikami przy 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.
Korzystnie bezwodny chlorowodorek paroksetyny według wynalazku ma postać igieł.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania chlorowodorku paroksetyny, charakteryzujący się tym, że obejmuje wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny zawierającego mniej niż 2% wagowych propan-2-olu przez krystalizację chlorowodorku paroksetyny w organicznym rozpuszczalniku lub mieszaninie organicznych rozpuszczalników tworzących solwat z chlorowodorkiem paroksetyny i niemożliwych do usunięcia konwencjonalnymi technikami suszenia, a potem usuwanie solwatującego rozpuszczalnika lub rozpuszczalników za pomocą środka usuwającego.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania chlorowodorku paroksetyny, charakteryzujący się tym, że proces obejmuje wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny zawierającego mniej niż 2% wagowych związanego organicznego rozpuszczalnika, przez usuwanie solwatowanego rozpuszczalnika lub rozpuszczalników z solwatu chlorowodorku paroksetyny za pomocą środka usuwającego będącego wodą lub dwutlenkiem węgla w stanie nadkrytycznym.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia i/lub zapobiegania jednemu lub wielu zaburzeniom wybranym spośród następujących: alkoholizm, lęk, depresja, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, panika, chroniczny ból, otyłość, demencja starcza, migrena, bulimia, anoreksja, lęk społeczny, zespół napięcia przedmiesiączkowego (PMS), depresja młodzieńcza, nawyk wyrywania włosów, choroby umysłowe, nadużywanie leków, zawierająca chlorowodorek paroksetyny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną i/lub profilaktyczną ilość wyżej określonego bezwodnego chlorowodorku paroksetyny.
Określenie zasadniczo wolny od związanego organicznego rozpuszczalnika należy interpretować jako zawierający mniej niż ilość propan-2-olu, która pozostawałaby solwatowana, to jest związana, w siatce krystalicznej produktu w konwencjonalnych warunkach suszenia w piecu próżniowym.
189 247
Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego propan-2-olu może zawierać niezwiązaną wodę, to jest wodę inną niz wodę krystalizacyjną.
Zwykle ilość związanego organicznego rozpuszczalnika wagowo będzie mniejsza niż 2,0%, korzystnie mniejsza niż 1,8%, korzystniej mniejsza niż 1,5%, nawet korzystniej mniejsza niż 1,0%, jeszcze korzystniej mniejsza niż 0,5% i najkorzystniej mniejsza niż 0,1%.
Zasadniczo wszystkie zawartości procentowe są wagowe, jeśli nie podano inaczej.
Korzystne postacie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny zasadniczo wolnego od związanego propan-2-olu lub zasadniczo wolnego od związanego organicznego rozpuszczalnika obejmują: bezwodny chlorowodorek paroksetyny w postaci A; (jak zdefiniowano poniżej).
Niniejszy opis przedstawia także
i) bezwodny chlorowodorek paroksetyny w postaci B;
ii) bezwodny chlorowodorek paroksetyny w postaci C;
Postaci bezwodnego chlorowodorku paroksetyny można odróżnić od siebie i substancji powstających w wyniku procedur znanych z europejskiego zgłoszenia patentowego EP-B-0223403 i International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 do 143, dzięki postaci krystalicznej, analizie rozpuszczalności lub dzięki technikom takim jak IR, temperatura topnienia, dyfrakcja rentgenowska, NMR, DSC, mikroskopia i dowolne inne techniki analityczne odróżniające jedną postać od drugiej.
Na przykład postać A zasadniczo wolną od rozpuszczalnika można odróżnić od innych postaci na podstawie następujących danych analitycznych. Postać A ma temperaturę topnienia około 123-125°C po wytworzeniu z podobną czystością, jak substancja opisana w przykładzie I, co można określić konwencjonalnymi metodami takimi jak HPLC i znaczące pasma IR (Fig. la, b) przy około 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402,3631 cm'1.
Endoterma DSC, zmierzona przy 10°C na minutę wykazuje maksimum przy około 126°C na otwartej szalce i maksimum przy około 121°C na zamkniętej szalce. Postać A ma także zasadniczo podobny dyfraktogram rentgenowski do pokazanego na fig. 4, np. występują charakterystyczne piki przy 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 stopni 20 i zasadniczo podobne widmo NMR w stanie stałym do pokazanego na fig. 7 np. z charakterystycznymi pikami przy 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.
Postać B zasadniczo wolną od rozpuszczalnika można odróżnić od innych postaci na podstawie następujących danych analitycznych: ma temperaturę topnienia około 138°C po wytworzeniu z podobną czystością jak substancja opisana w przykładzie VII, co można określić konwencjonalnymi metodami takimi jak HPLC i znaczące pasma IR (Fig. 2a, b) przy około 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm'.
Egzoterma DSC, zmierzona przy 10°C na minutę, wykazuje maksimum przy około 137°C na otwartej i zamkniętej szalce. Postać B ma także zasadniczo podobny dyfraktogram rentgenowski do pokazanego na fig. 5, np., występują charakrerystyczne piki przy 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 stopni 2Θ i zasadniczo podobne widmo NMR w stanie stałym do pokazanego na fig. 8, np. z charakterystycznymi pikami przy 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.
Postać C można odróżnić od innych postaci na podstawie następujących danych analitycznych: ma temperaturę topnienia około 164°C po wytworzeniu z podobną czystością jak substancja opisana w przykładzie VIII, co można określić konwencjonalnymi metodami takimi iak HPLC i znaczace nasma IR (Fie. 3a. b) orzv około 540. 574. 615. 674. 720. 760. 779. 802, 829, 840, 886, 935,*965, 984,'1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263' 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm'.
Egzoterma DSC, zmierzona przy 10°C na minutę, wykazuje maksimum przy około 161°C na otwartej i zamkniętej szalce.
Postać C ma także zasadniczo podobny dyfraktogram rentgenowski do pokazanego na fig. 6, np., występują charakterystyczne piki przy 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 stopni 20 i zasadniczo podobne widmo NMR w stanie stałym do widma z fig. 7, np. z charakterystycznymi pikami przy 154,0, 148,5, 143,04, 140,4 ppm.
189 247
Problem, którą postać reprezentuje dana próbka bezwodnego chlorowodorku paroksetyny może być rozwiązany przez fachowca przy zastosowaniu konwencjonalnych technik z wykorzystaniem danych przedstawionych w przykładach i innych konwencjonalnych środków.
Korzystnie postaci A i B występują jako igły, a postać C jako igły lub pryzmy.
Sposób wytwarzania solwatów chlorowodorku paroksetyny innych niż solwat propan-2-olowy obejmuje krystalizację chlorowodorku paroksetyny w organicznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników tworzących solwat z chlorowodorkiem paroksetyny i niemożliwych do usunięcia konwencjonalnymi technikami suszenia.
Inny sposób wytwarzania bezwodnego chlorowodorku paroksetyny zasadniczo wolnego od związanego organicznego rozpuszczalnika obejmuje usunięcie solwatującego rozpuszczalnika lub rozpuszczalników z solwatu chlorowodorku paroksetyny przy pomocy środka usuwającego.
W jednym korzystnym aspekcie krystalizację bezwodnego chlorowodorku paroksetyny osiąga się przez kontaktowanie roztworu wolnej zasady paroksetyny w organicznym rozpuszczalniku lub rozpuszczalnikach z suchym chlorowodorem.
Alternatywnie, przed krystalizacją chlorowodorku paroksetyny można usunąć wodę metodą azeotropowej destylacji. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują więc tworzące z wodą azeotrop, takie jak pirydyna i propan-2-ol. Należy także rozumieć, że mieszaniny rozpuszczalników można także stosować do ułatwiania azeotropowego usuwania wody.
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny krystalizuje się przez rozpuszczenie półhydratu chlorowodorku paroksetyny we właściwym rozpuszczalniku zasadniczo wolnym od wody tworzącym z wodą azeotrop. Dogodnie rozpuszczalnik oddestylowuje się i dodaje świeży rozpuszczalnik zasadniczo wolny od wody aż do usunięcia całej wody.
Półhydrat chlorowodorku paroksetyny lub jego wolną zasadę można wytwarzać zgodnie z procedurami ogólnie przedstawionymi w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-B-0223403.
Organiczne rozpuszczalniki powinny być zasadniczo wolne od wody w stopniu takim, że nie zawierają dość wody w czasie krystalizacji, aby doszło do konwersji do półhydratu chlorowodorku. Organiczne rozpuszczalniki zasadniczo wolne od wody można otrzymać w konwencjonalny sposób. Np. można je osuszyć stosując konwencjonalne techniki takie jak suszenie nad sitami molekularnymi, lub można je zakupić.
Czynniki wpływające na to, którą postać produktu otrzymuje się, obejmują dobór organicznego rozpuszczalnika lub rozpuszczalników i zależą od danej żądanej postaci produktu.
Należy także rozumieć, ze sposób usuwania rozpuszczalnika zależy także od danej żądanej postaci produktu.
Organiczny rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki tworzące solwat z wykrystalizowanym chlorowodorkiem paroksetyny i niemożliwe do usunięcia konwencjonalnymi technikami suszenia można określić rutynowymi doświadczeniami. Przykłady takich organicznych rozpuszczalników obejmują między innymi alkohole, szczególnie alkanole takie jak propan-2-ol, etanol i propan-l-ol; organiczne kwasy takie jak kwas octowy; organiczne zasady takie jak pirydyna; nitryle takie jak acetonitryl; ketony takie jak aceton; etery takie jak tetrahydrofuran i chlorowane węglowodory takie jak chloroform..
Solwat chlorowodorku paroksetyny wytwarzany w sposobie według wynalazku dogodnie wydziela się i suszy konwencjonalnymi metodami takimi jak suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia części lub całości wolnego lub niezwiązanego rozpuszczalnika. Należy rozumieć, że korzystnie i niespodziewanie stopień osuszenia jest kontrolowany tak, że usuwa się tylko wolny rozpuszczalnik. Związany rozpuszczalnik usuwa się następnie przy pomocy środka usuwającego takiego jak woda lub nadkrytyczny dwutlenek węgla. Możliwe jest zastosowanie innego środka usuwającego, który można określić rutynowymi doświadczeniami.
Korzystnie jako środka usuwającego można użyć gazowej lub ciekłej wody. Jest ważne, aby solwat chlorowodorku paroksetyny kontaktować z dostateczną ilością wody i przez dostateczny czas, aby usunąć rozpuszczalnik, ale niedostateczną do spowodowania konwersji do półhydratu chlorowodorku.
189 247
Ilość wody, postać wody, np. ciekła lub gazowa i czas kontaktowania solwatu chlorowodorku paroksetyny z wodą różni się pomiędzy solwatami. Zależy to głównie od rozpuszczalności danego solwatu.
Konkretne stosunki solwatu chlorowodorku paroksetyny do wody przedstawiono poniżej w przykładach (przykłady I, IV do VI, IX do XI, XIII i XIV). Należy rozumieć, że solwat pirydynowy uważa się za bardziej rozpuszczalny w wodzie niz np. solwat propan-2-olowy. Tak więc stosowanie efektu wspólnego jonu przy używaniu rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego może pomóc zapobiec rozpuszczeniu solwatu i dalszej konwersji do półhydratu chlorowodorku.
Po zetknięciu z wodą usuwającą związany rozpuszczalnik produkt dogodnie suszy się, np., pod zmniejszonym ciśnieniem w podwyższonej temperaturze. Odpowiednie suszenie można prowadzić nad desykantem, takim jak pięciotlenek fosforu.
Gdy stosuje się nadkrytyczny dwutlenek węgla, należy rozumieć, że natężenie przepływu, temperaturę i ciśnienie dwutlenku węgla można kontrolować osiągając optymalne usuwanie rozpuszczalnika z solwatu chlorowodorku paroksetyny. Zasadniczo można stosować wysokie ciśnienie dwutlenku węgla np. około 17,9 MPa. Można też stosować podwyższone temperatury takie jak od 50 do 80°C, korzystniej od 55 do 75°C.
Korzystnie krystalizację solwatu prekursora bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A można ułatwić przez dodanie zarodków prekursora solwatu bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A.
Alternatywnie, w celu ułatwienia krystalizacji prekursor solwatów bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A można użyć zarodków bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A.
Jeśli potrzebna jest postać B, można ją wytwarzać zgodnie lub analogicznie do procedur opisanych w przykładzie VII.
Korzystnie zarodków postaci B można użyć w celu ułatwienia krystalizacji postaci B.
Jeśli potrzebna jest postać C, można ją wytwarzać zgodnie lub analogicznie do procedur opisanych w przykładach VIII i XII.
Należy także rozumieć, że zarodków postaci C można uzyć w celu ułatwienia krystalizacji postaci C.
Zarodki kryształów postaci A, B i C można wytwarzać zgodnie z procedurami opisanymi tutaj lub są one swobodnie dostępne na żądanie z Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham pic w New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, United Kingdom. Postać A ma oznaczenie BRL 29060F; postać B ma oznaczenie BRL 29060G; postać C ma oznaczenie BRL 29060H.
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny według wynalazku można stosować do leczenia i zapobiegania następującym zaburzeniom: alkoholizmowi; lękowi; depresji; natręctwom myślowym i czynnościom przymusowym; panice; chronicznemu bólowi; otyłości; demencji starczej; migrenie; bulimii; anoreksji; lękom społecznym; zespołowi napięcia przedmiesiączkowego (PMS); depresji młodzieńczej; nawykowi wyrywania włosów; chorobom umysłowym; nadużywaniu leków.
Zaburzenia te określa się dalej jako „zaburzenia”.
Związek według wynalazku ma zastosowanie w sposobie leczenia i/lub zapobiegania jednemu lub wielu zaburzeniom przez podawanie skutecznej i/lub profilaktycznej ilości związku według wynalazku pacjentowi tego potrzebującemu.
Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom obejmuje związek według wynalazku zmieszany z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Związek według wynalazku ma zastosowanie do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom.
Związek według wynalazku ma także zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom.
Korzystnie zaburzenia obejmują depresję, OCD i panikę.
189 247
Kompozycje według wynalazku są zwykle przystosowane do podawania doustnego, ale kompozycje do rozpuszczania dla celów podawania pozajelitowego mieszczą się także w zakresie wynalazku.
Kompozycję formułuje się zwykle jako pojedynczą dawkę zawierającą od 1 do 200 mg składnika aktywnego w przeliczeniu na wolną zasadę, częściej od 5 do 100 mg, np. 10 do 50 mg, jak 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 lub 40 mg w przypadku człowieka. Najkorzystniej dawki jednostkowe zawierają 20 mg składnika aktywnego w przeliczeniu na wolną zasadę. Taką kompozycję przyjmuje się zwykle od 1 do 6 razy dziennie, np. 2, 3 lub 4 razy dziennie, aby łączna ilość składnika aktywnego mieściła się w zakresie od 5 do 400 mg w przeliczeniu na wolną zasadę. Najkorzystniej dawkę jednostkową bierze się raz dziennie.
Korzystne dawki jednostkowe mają postać tabletek lub kapsułek.
Kompozycje według wynalazku można sporządzać konwencjonalnymi metodami łączenia, takimi jak mieszanie, napełnianie i prasowanie.
Odpowiednie nośniki do stosowania w wynalazku obejmują rozcieńczalnik, środek wiążący, środek dezintegrujący, środek barwiący·, środek smakowy i/lub konserwant. Środki te można stosować w konwencjonalny sposób, np. w sposób podobny do już stosowanego w sprzedawanych środkach przeciwdepresyjnych.
Specyficzne przykłady kompozycji farmaceutycznych obejmują kompozycje opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-B-0-223403, i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4007196, w których jako składniki aktywne stosuje się związek według wynalazku.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, przy czym przykłady wytwarzania postaci B, C i D podano w celach porównawczych.
Przykład I
Krystaliczny bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego propan-2-olu (postać A)
i) Solwat propan-2-olowy chlorowodorku paroksetyny
Półhydrat chlorowodorku paroksetyny (150 g) mieszano z propan-2-olem (1000 ml) i toluenem (300 ml) w kolbie okrągłodennej i ogrzewano do wrzenia. Rozpuszczalnik oddestylowano, zachowując łączną objętość dodatkiem świeżego propan-2-olu, aż do temperatury wrzenia około 82°C, co wskazało na usunięcie całości wody.
Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do około 50°C, gdy ta spontanicznie wykrystalizowała. Zawartość kolby gwałtownie zestaliła się do gęstej pasty, którą rozcieńczono propan-2-olem (około 500 ml) i energicznie mieszano. Powstałą zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do około 30°C i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, starając się uniknąć absorpcji atmosferycznej wilgoci. Mokry od rozpuszczalnika placek osuszono pod silnie obniżonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu.
Wydajność solwatowanego chlorowodorku paroksetyny' 151 g, zawartość propan-2-olu 13,0% (oszacowane metodą NMR).
Widmo IR (pastylka nujolowa) wykazało między innymi charakterystyczne pasmo przy 667 cm1 ' ii) Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać A)
Solwat propanU-olowy chlorowodorku paroksetyny (110 g, zawartość propa.n-2-olu 13,0%) mieszano w zlewce z wodą (275 ml) przez 20 minut. Mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wilgotne ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu do stałej masy.
Wvdainość bezwodnego chlorowodorku nąroksetvnv nnstaci A 910 g
Zawartość wody 0,13% (KF), zawartość propan-2-olu 0,05% (oszacowane metodą NMR).
Temperatura topnienia: 123-125°C.
Endoterma DSC, zmierzona przy 10°C na minutę, wykazała maksimum przy około 126°C na otwartej szalce i maksimum przy około 121°C na zamkniętej szalce.
Widmo IR (pastylka nujolowa) wykazało między innymi charakterystyczne pasma przy 665, 3631 i 3402 cm'1 (patrz fig. 1).
Analiza elementarna: obliczone dla bezwodnego chlorowodorku paroksetyny:
189 247
C 62,38 H 5,79 N 3,83% znalezione: C 62,10 H 5,89 N 3,67%
Próbkę zbadano także metodą dyfrakcji rentgenowskiej w proszku (patrz fig. 4) i C13 NMR w stanie stałym (patrz fig. 7).
Przykład II
Solwat propan-2-olowy chlorowodorku paroksetyny
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (42,09 g) rozpuszczono w propan-2-olu (Fisons, czystość SLR, 210 ml). Gazowy chlorowodór barbotowano do ochłodzonej kolby zawierającej propan-2-ol (157 g) aż do zaabsorbowania 20,8 g chlorowodoru. 39 g tego roztworu (zawierającego około 4,6 g chlorowodoru) dodano szybko do roztworu paroksetyny i mieszaninę krótko mieszano. Po około 1 minucie rozpoczęła się krystalizacja i mieszanina gwałtownie zestaliła się do niemieszkalnej pasty, którą odstawiono na godzinę. Produkt odsączono, przemyto propan-2-olem (50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia do stałej masy w eksykatorze zawierającym tlenek fosforu. Próbkę zanalizowano metodą spektrometrii NMR i okazało się, że zawierała około 6% propan-2-olu wagowo. Część próbki umieszczono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C i następnie osuszono do stałej masy, co trwało następne 4 dni. Spektrometria NMR wykazała, że próbka zawierała około 2% propan-2-olu wagowo.
Przykład III
Solwat propan-2-olowy chlorowodorku paroksetyny
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (52,37 g) rozpuszczono w suchym propan-2-olu (250 ml) i dodano szybko z krótkim mieszaniem roztwór gazowego chlorowodoru w suchym propan-2-olu (50 g roztworu, zawierającego około 5,8 g chlorowodoru). Po około 30 s rozpoczęła się krystalizacja, i mieszaninę mieszano przez następne 30 minut w temperaturze otoczenia aż do pełnej krystalizacji. Produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto 25 ml suchego propan-2-olu, i osuszono w eksykatorze zawierającym tlenek fosforu w temperaturze otoczenia pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po 3 dniach próbkę zanalizowano metodą NMR i okazało się, że zawierała 10,5% propan-2-olu. Resztę substancji suszono przez następne 3 dni do stałej masy pod zmniejszonym ciśnieniem ze świeżym tlenkiem fosforu w eksykatorze. Analiza NMR wykazała, że produkt zawierał 5,7% wagowo propan-2-olu.
Przykład IV
Krystaliczny bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanej pirydyny (postać A)
i) Wytwarzanie solwatu pirydynowego chlorowodorku paroksetyny
Chlorowodorek paroksetyny zawierający około 2% propan-2-olu (20,0 g) rozpuszczono w gorącej pirydynie (200 ml) i część rozpuszczalnika oddestylowano. Kolbę zamknięto i pozostawiono do ochłodzenia, przy czym jasnoczerwony roztwór spontanicznie krystalizował. Gęstą zawiesinę dobrze wymieszano, przesączono, unikając nadmiernego kontaktu z wilgocią atmosferyczną, i ciało stałe przemyto na sączku pirydyną (25 ml). Produkt osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu.
Wydajność 22,0 g.
Mikroskopowe badanie wykazało, że produkt ma postać igłowych kryształów, a analiza metodą NMR wykazała obecność 15,2% wagowych pirydyny (teoretycznie dla solwatu 1:1 17,77%). Widmo IR (pastylka nujolowa) pirydynowego solwatu różniło się od widm półhydratu i bezwodnego związku postaci A, a w szczególności wykazało brak znaczących pasm w regionie 3000 cm'1. Solwat pirydynowy także dał wyróżniający się wzór dyfrakcji rentgenowskiej w stanie stałym.
ii) Wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny (postać A)
Solwat pirydynowy chlorowodorku paroksetyny (5,00 g) dodano do 5 M kwasu chlorowodorowego (25 ml) w zlewce i mieszano przez 5 minut. Mieszaninę przesączono, obcieknięto, i przemyto wodą (15 ml). Kryształy osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu.
Wydajność 4,00 g.
189 247
Widmo IR (pastylka nujolowa) było zgodne z widmem bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A, i nie wykryto pirydyny metodą analizy NMR.
Przykład V
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego kwasu octowego (postać A)
i) Wytwarzanie solwatu chlorowodorku paroksetyny z kwasem octowym
Chlorowodorek paroksetyny zawierający około 2% propan-2-ol (30,0 g) rozpuszczono w gorącym lodowatym kwasie octowym (120 ml) i część rozpuszczalnika oddestylowano. Kolbę zamknięto i pozostawiono do ochłodzenia przez noc. Przejrzysty jasnożółty roztwór zaszczepiono bezwodnym chlorowodorkiem paroksetyny postaci A, poddano działaniu ultradźwięków i mieszano w temperaturze pokojowej przez kilka godzin. Mieszaninę odstawiono na 24 godziny, przesączono i produkt osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze zawierającym wodorotlenek potasu.
Wydajność 17,29 g.
Analiza metodą NMR wykazała obecność 13,5% wagowych kwasu octowego (teoretycznie dla solwatu 1:1 14,10%). Widmo IR (pastylka nujolowa) solwatu kwasu octowego różniło się od widm półhydratu chlorowodorku paroksetyny i bezwodnego związku postaci A i w szczególności wykazało silne pasmo przy Γ705 cm'1 wskazujące na związany kwas octowy i brak znaczących pasm w regionie 3000 cm'. Solwat kwasu octowego także dał wyróżniający się wzór dyfrakcji rentgenowskiej w stanie stałym.
ii) Wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny (postać A)
Solwat chlorowodorku paroksetyny z kwasem octowym (1,00 g) potraktowano 5 M kwasem chlorowodorowym (5 ml) i mieszano przez 5 minut. Mieszaninę przesączono, obcieknięto, i kryształy osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Wydajność 0,80 g.
Widmo IR (pastylka nujolowa) potwierdziło, że produkt był bezwodnym chlorowodorkiem paroksetyny postaci A. Analiza metodą NMR wykazała obecność około 0,4% kwasu octowego. Mikroskopowe badanie wykazało że substancja ma postać rozdrobnionych igieł.
Przykład Vl
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego acetonitrylu (postać A)
i) Wytwarzanie acetonitrylowego solwatu chlorowodorku paroksetyny
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny postaci A wytworzony jak w przykładzie I (10,8 g) rozpuszczono w ciepłym bezwodnym acetonitrylu (40 ml) w stożkowej kolbie, zamknięto, i ochłodzono w lodówce przez godzinę, w którym to czasie oddzielono część kryształów. Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków, zawrócono do lodówki i zostawiono na noc. Zawartość zmieniła się w gęstą pastę. Następnego dnia rano pastę roztarto intensywnym mieszaniem i działaniem ultradźwiękami i przesączono. Produkt osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Wydajność 9,30 g, zawartość acetonitrylu 2,5% (metodą NMR) ii) Wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny (postać A)
Solwat acetonitrylowy chlorowodorku paroksetyny (4,23 g) mieszano z wodą (20,6 g) przez 10 minut. Ciało stałe odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto na sączku wodą (10 ml) i osuszono w piecu próżniowym zawierającym pięciotlenek fosforu w temperaturze 50°C.
Wydajność 3,75 g.
Widmo IR wykazało, że produkt był bezwodnym chlorowodorkiem paroksetyny postaci A.
Zawartość acetonitrylu około 0,5% (metodą NMR)
Przykład VII (porównawczy)
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać B)
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (10,0 g) rozpuszczono w butan-1-olu (25 ml) w temperaturze pokojowej i dodano roztwór gazowego chlorowodoru (1,25 g) w butan-1-olu (15 ml). Przejrzysty jasnoczerwOno-bninatny roztwór zamknięto i przechowywano w lodówce przez noc. Mała ilość krystalicznej substancji powstała na dnie kolby i podziałano ultradźwiękami
189 247 dla spowodowania krystalizacji w masie. Mieszaninę ponownie przechowywano w lodówce przez noc, następnie ogrzano do temperatury pokojowej i przesączono. Produkt osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Mikroskopowe badanie mikroskopem polaryzacyjnym wykazało, że próbka ma postać włóczni owatych kryształów.
Temperatura topnienia: 137-138°C
Widmo NMR (CDCI3) odpowiadało widmu standardowej próbki chlorowodorku paroksetyny.
Analiza elementarna była zgodna z widmem bezwodnego chlorowodorku paroksetyny.
Obliczone dla C19H2iNClFO3: C 62,38; H 5,79; N 3,83; Cl 9,69%.
Znalezione: C 62,08; H 5,75; N 3,81; Cl 9,62%
Dyfraktogram rentgenowski proszku potwierdził, że próbka była krystaliczna (patrz fig. 5). Dyfraktogram różnił się od widma dla półhydratu i bezwodnej postaci A.
Widmo IR (pastylka nujolowa) także różniło się od widma dla półhydratu i bezwodnej postaci A (patrz fig. 2).
Endoterma DSC, zmierzona przy 10°C na minutę, wykazała maksimum przy około 137°C w zamkniętej i otwartej szalce.
Próbkę zbadano także metodą C13 NMR w stanie stałym (patrz fig. 8)
Przykład VIII (porównawczy)
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać C)
Półhydrat chlorowodorku paroksetyny (300 g) i toluen (1200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia i wodę usunięto w aparacie Deana i Starka. Po usunięciu wody, większość toluenu oddestylowano i zastąpiono bezwodnym butan-1-olem. Destylację kontynuowano do osiągnięcia stałej temperatury około 117°C, wskazującej na usunięcie całego toluenu. Mieszaninę rozcieńczono do około 1200 ml butan-1-olem i pozostawiono do ochłodzenia. Przy temperaturze około 42°C, dodano zarodki bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci B (igły). Chociaż następnie zaczęła się krystalizacja, zauważono, że produkt miał postać dobrze uformowanych pryzmatów, co wskazywało, że produkt krystalizował w innej formie niż dodane zarodki.
Mieszaninę odstawiono na noc, następnie przesączono. Kryształy przemyto na sączku butan-1-olem, następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C nad pięciotlenkiem fosforu.
Wydajność 250 g.
Temperatura topnienia: 162-164°C
Analiza metodą NMR (CDCI3) potwierdziła, że produkt był chlorowodorkiem paroksetyny i wykazała obecność śladowej ilości butan-1-olu (około 0,1% wagowych). Widmo IR (pastylka nujolowa) różniło się od obu postaci A lub B, (patrz fig. 3).
Zawartość wody 0,06% (KF)
Analiza elementarna była zgodna z widmem bezwodnego chlorowodorku paroksetyny: obliczone dla C19H2 ,NC1FO: C 62,38; H 5,79; N 3,83; Cl 9,69%.
Znalezione: C 62,23; H 5,67; N 3,83; Cl 9,74%
Egzoterma DSC, zmierzona przy 10°C na minutę, wykazała maksimum przy około 161°C w zamkniętej i otwartej szalce.
Dyfraktogram rentgenowski proszku potwierdził, że próbka była krystaliczna (patrz fig. 6). Dyfraktogram różnił się od widma dla bezwodnej postaci A i bezwodnej postaci B.
Próbkę zbadano także metodą C13 NMR w stanie stałym (patrz fig. 9)
Przykład IX
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego acetonu (postać A)
i) Solwat acetonowy chlorowodorku paroksetyny
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (10,51 g) rozpuszczono w acetonie (40 ml, osuszona sitami molekularnymi 4A), i dodano z mieszaniem roztwór gazowego chlorowodoru (1,31 g) w suchym acetonie (10 ml). Krystalizacja zaszła spontanicznie w czasie minuty, i mieszanina szybko nie nadawała się do mieszania. Po około pół godziny produkt przesączo189 247 no, umieszczono w eksykatorze nad pięciotlenkiem fosforu, i suszono w temperaturze otoczenia przez noc.
Masa produktu: 11,24 g. Zawartość acetonu (oszacowane metodą NMR) 4% wagowych. Widmo IR wykazało charakterystyczne pasmo przy 667 cm'1.
Około połowy produktu umieszczono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C, a następnie osuszono do stałej masy. Analiza NMR powstałego produktu wskazała na obecność 1,2% wagowych acetonu.
ii) Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać A)
Próbkę solwatu acetonowego (5,18 g) mieszano przez 10 minut z wodą (20 ml), przesączono, i osuszono przy 50°C w piecu próżniowym zawierającym pięciotlenek fosforu.
Masa produktu: 4,63 g. Analiza NMR wskazała na obecność 0,6% wagowych acetonu. Widmo IR odpowiadało widmu bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A i wykazało charakterystyczne pasmo przy 665 cm'1
Przykład X
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego etanolu (postać A)
i) Solwat etanolowy chlorowodorku paroksetyny
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (11,25 g) rozpuszczono w absolutnym etanolu (40 ml) i dodano z mieszaniem roztwór gazowego chlorowodoru (1,9 g) rozpuszczony w absolutnym etanolu (20 ml). Nie było śladów krystalizacji po 10 minutach, więc przejrzysty roztwór zaszczepiono bezwodnym chlorowodorkiem paroksetyny postaci A. Po 30 minutach wciąż nie było śladów krystalizacji, więc roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do około połowy objętości i ponownie zaszczepiono. Tym razem zaobserwowano powolną krystalizację i mieszaninę pozostawiono na następną godzinę. Powstałą krystaliczną masę osuszono w temperaturze otoczenia w próżniowym eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Masa produktu: 11,87 g. Zawartość etanolu (oszacowane metodą NMR) 4% wagowych. Widmo IR wykazało charakterystyczne pasmo przy 667 cm4.
Małą próbkę umieszczono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C, a następnie osuszono. Analiza NMR powstałego produktu wskazała na obecność 0,7% wagowych etanolu. Widmo IR odpowiadało widmu bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A i wykazało charakterystyczne pasmo przy 665 cm4, ii) Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać A)
Próbkę solwatu etanolowego (5,3 g) mieszano przez 10 minut z wodą (20 ml), przesączono, i osuszono przez noc w temperaturze otoczenia w eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Masa produktu: 4,56 g. Analiza NMR wskazała na obecność mniej niż 0,4% wagowych etanolu. Widmo IR odpowiadało widmu bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A i wykazało charakterystyczne pasmo przy 665 cm'1
Przykład Xi
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego chloroformu (postać A)
i) Solwat chloroformowy chlorowodorku paroksetyny
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (8,54 g) rozpuszczono w chloroformie (30 ml), i dodano z mieszaniem roztwói gazowego chlorowodoru (1,05 g) rozpuszczonego w chloroformie (10 ml). Nie było śladów krystalizacji po 5 minutach, więc przejrzysty roztwór zaszczepiono bezwodnym chlorowodorkiem paroksetyny postaci A. Po 15 minutach wciąż nie było śladów krystalizacji, więc gazowy chlorowodór barbotowano przez roztwór aż do zniknięcia pomarańczowego koloru. Po godzinie widoczne były oznaki bardzo powolnej krystalizacji, z dużymi igłowymi kryształami widocznymi gołym okiem. Mieszaninę pozostawiono do krystalizacji w zatkanej kolbie przez następną godzinę, następnie przesączono i osuszono w temperaturze otoczenia w próżniowym eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Masa produktu: 5,65 g. Zawartość chloroformu (oszacowane metodą NMR) 12,5% wagowych. Widmo IR wykazało charakterystyczne pasmo przy 667 cm4.
Małą próbkę umieszczono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C, a następnie osuszono. Analiza NMR powstałego produktu wskazała na obecność 3,4% wagowych chloroformu.
189 247 ii) Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać A)
Próbkę solwatu chloroformowego zawierającą 12,5% chloroformu (2,0 g) mieszano przez 10 minut z wodą (8 ml), przesączono, i osuszono przez noc w piecu próżniowym w temperaturze 50°C. Masa produktu: 1,09 g. Analiza NMR wskazała na obecność około 0,8% wagowych chloroformu. Widmo IR odpowiadało widmu bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A i wykazało charakterystyczne pasmo przy 665 cm'1.
Przykład XII (porównawczy)
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać C)
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (8,5 g) rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i gazowy chlorowodór barbotowano aż do zwiększenia masy o 1,1 g. Nie było śladów krystalizacji po 15 minutach, więc przejrzysty roztwór zaszczepiono bezwodnym chlorowodorkiem paroksetyny postaci A. Po mieszaniu przez następną godzinę, można było dojrzeć oznaki powolnej krystalizacji. Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem przez noc do wykrystalizowania w zamkniętej kolbie, następnie przesączono i osuszono w temperaturze otoczenia w próżniowym eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Masa produktu: 7,56 g. Zawartość octanu etylu (oszacowane metodą NMR) 0,4% wagowych. Widmo IR było inne od widma półhydratu chlorowodorku paroksetyny i bezwodnej postaci A i spójne z widmem IR otrzymanym w przykładzie VIII.
Przykład XIII
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego propan-1-olu (postać A)
i) Wytwarzanie solwatu propan-l-olowego chlorowodorku paroksetyny
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (10 g) rozpuszczono w propan-l-olu (30 ml) i do roztworu wprowadzono gazowy chlorowodór (1,25 g). Ciepły roztwór zaszczepiono bezwodnym chlorowodorkiem paroksetyny postaci B i poddano działaniu ultradźwięków, przy czym gwałtownie krystalizował jasnoczerwony roztwór. Gęstą zawiesinę rozcieńczono propan-1-olem (25 ml), przesączono unikając nadmiernego kontaktu z wilgocią atmosfeyczną, i produkt osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu.
Wydajność 10,3 g.
Analiza metodą NMR wykazała obecność około 7% wagowych propan- 1-olu. Widmo IR (pastylka nujolowa) wykazała, ze produkt nie ma postaci B, ale solwatowanego związku ze znaczącym pasmem przy około 667 cm'1 Solwat propan-l-olowy także dał wyróżniający się wzór dyfrakcji rentgenowskiej w stanie stałym.
ii) Wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny (postać A)
Solwat propan-1 -olowy chlorowodorku paroksetyny (5,24 g) mieszano z wodą (25 ml) przez 10 minut. Mieszaninę przesączono i produkt przemyto wodą (10 ml). Kryształy osuszono pod silnie obniżonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu w temperaturze 50°C.
Wydajność 4,35 g.
Widmo IR (pastylka nujolowa) potwierdziło, że produkt miał bezwodną postać A. Analiza metodą NMR wykazała obecność około 0,25% wagowych propan- 1-olu.
P r z y k ł a d XIV
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego tetrahydrofuranu (postać A)
i) Solwat tetrahydrofuranowy chlorowodorku paroksetyny
Paroksetynę w postaci wolnej zasady (10,26 g) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (35 ml), i dodano z krótkim mieszaniem roztwór gazowego chlorowodoru (1,3 g) rozpuszczony w suchym tetrahydrofuranie (15 ml). Po krótkim okresie przejrzystości roztworu, rozpoczęła się nagle krystalizacja i w ciągu kilku minut mieszanina stała się niemieszkalna. Po następnej pół godzinie produkt odsączono i osuszono w temperaturze otoczenia w próżniowym eksykatorze zawierającym pięciotlenek fosforu.
Masa produktu: 12,31 g. Zawartość tetrahydrofuranu (oszacowane metodą NMR) 11,4% wagowych. Widmo IR wykazało charakterystyczne pasmo solwatu przy 667 cm'1. '
Małą próbkę umieszczono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C i osuszono w czasie dwu dni. Analiza NMR powstałego produktu wskazała na obecność 1,3% wagowych tetrahydrofuranu.
189 247 ii) Bezwodny chlorowodorek paroksetyny (postać A)
Próbkę solwatu tetrahydrofuranowego zawierającą 11,4% tetrahydrofuranu (5,0 g) mieszano przez 10 minut z wodą (20 ml), przesączono i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C. Masa produktu: 3,79 g. Analiza NMR wskazała na obecność około 0,02% wagowych tetrahydrofuranu. Widmo IR odpowiadało widmu bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A i wykazało charakteiystyczne pasmo przy 665 cm'1
P r z y kła d XV
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego propan-2-olu (postać A)
Solwat propan-2-olowy chlorowodorku paroksetyny (70 mg, zawierający 11,6% propan-2-olu) (przykłady II lub III) potraktowano strumieniem dwutlenku węgla (3 ml/minutę, 55°C i 17,9 MPa). Po 30 minutach zawartość propan-2-olu zmalała do 5,2%, a po łącznie 120 minutach zmalała do 0,4%. Temperaturę podniesiono następnie do 75 °C i po 30 minutach zawartość propan-2-olu wynosiła 0,13%. Po następnych 60 minutach w temperaturze 75°C zawartość propan-2-olu wynosiła 0,07%.
W oddzielnym eksperymencie 70 mg solwatu propan-2-olowego ekstrahowano dwutlenkiem węgla (3 ml/minutę, 75°C i 17,9 MPa). Po 150 minutach zawartość propan-2-olu wynosiła 0,19%.
Eksperyment powtórzono na większej próbce solwatu (350 mg) w tych samych warunkach, i zawartość propan-2-olu wynosiła po 150 minutach 0,16%.
Przykład XVI
Krystaliczny bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego propan-2-olu (postać A)
Osuszony w piecu próżniowym solwat propan-2-olowy chlorowodorku paroksetyny zawierający 2,6% propan-2-olu (1 g) umieszczono w szklanej probówce. Probówkę zanurzono w łaźni wodnej w temperaturze 50°C i przepuszczono przez próbkę gazowy azot nasycony parą wodną w temperaturze 40°C. Po 10 godzinach małą próbkę usunięto i analizowano metodą NMR, która wykazała, że poziom propan-2-olu spadł do 2,0%. Temperaturę łaźni otaczającej probówkę zwiększono do 80°C, i temperaturę, przy której gaz przepuszczany przez próbkę był nasycony, zwiększono do 70°C. Po 10 godzinach zawartość probówki próbkowano ponownie i analizowano metodą NMR, która wykazała, że poziom propan-2-olu spadł jeszcze do 1,0%.
Przykład XVII
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny zasadniczo wolny od związanego acetonu (postać A)
i) wytwarzanie solwatu acetonowego chlorowodorku paroksetyny
Zawiesinę bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci C (pryzmy) (5,0 g) w acetonie (75 ml) ogrzewano do wrzenia z wytworzeniem masy drobnych igieł. Kolbę zamknięto i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w niskiej temperaturze stosując wyparkę obrotową i zastąpiono heksanem (100 ml). Rozpuszczalnik ponownie usunięto w niskiej temperaturze z wytworzeniem solwatu acetonowego jako krystalicznej pozostałości. Analiza metodą NMR wykazała obecność acetonu (12,2% wagowych), a widmo IR (pastylka nujolowa) wykazało charakterystyczne pasma przy 667 i 1714 cm'1 ii) Wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny (postać A) z solwatu acetonowego
Chlorowodorek paroksetyny postaci C (5,3 g) przekształcono w solwat acetonowy w podobnej procedurze do opisanej powyżej. Dodano wody (50 ml) i powstałą zawiesinę wytrząsano łagodnie przez 10 minut. Białe ciało stałe odsączono, obcieknięto starannie i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C. Wydajność 4,60 g. Zawartość acetonu (NMR) 0,1% wagowych. Widmo IR (pastylka nujolowa) odpowiadało widmu standardowej próbki bezwodnego chlorowodorku paroksetyny postaci A.
189 247
189 247
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, polimorf A
DfDUDjUUSUDJl
189 247
Fig.lb
Dr3UD4!UJSUDJJ_
189 247
dCdu DjiinsuDJi
Fig. 2a
189 247
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, polimorf B
o • o co o
-o co o
.o co »
o co
I o
ΓΟ (O ł
o co o
co
I o
CM
DbUDjlUJSUDJl o
o o
o .o
CM
Q
OJ cń
LL_
189 247
Fig. 3q
Df3UO4!UJSUDJJ_
189 247
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny,polimorf C
DbuD^iujsuOJi
189 247
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, polimorf A
189 247
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, polimorf B
O — O o o o o o
0,2 o o o o o o
C O) (0 in to cn sr
to <1> cn CU
N
U
N
189 247
Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, polimorf C
o o o o O O o o o
o a o o o o O O o o
ί Ξ (0 (0 vr o sr (0 CO o
oi 5 w 0) ^r o ŁO ω V
(D N CU TT- V V
189 247
Fig.7
189 247
619 >S1cwoot. arcot sse 9Oi.
OlŁ 0> es? z»
ιοε·9ΐι-
CD cn
LL
C_I
ΧΣ
O C cn >>
OJ -4— c ω _ ω ¥ o sc e 2ε o o N JQJ 9 > Ό o.
160
189 247
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bezwodny chlorowodorek paroksetyny wykrystalizowany z propan-2-olu i zawierający mniej niż 2% wagowych związanego propan-2-olu, albo wykrystalizowany z acetonu i zawierający mniej niż 1,2% wagowych związanego acetonu.
  2. 2. Bezwodny chlorowodorek paroksetyny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać A i charakteryzuje się temperaturą topnienia około 123-125°C, znaczącymi pasmami IR przy około 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm'1, egzotermą DSC, zmierzoną przy 10°C na minutę wykazującą maksimum przy około 126°C na otwartej szalce i maksimum przy około 121°C na zamkniętej szalce, dyfraktogramem rentgenowskim o charakterystycznych pikach przy 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 stopniach 2Θ i widmem NMR w stanie stałym z charakterystycznymi pikami przy 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.
  3. 3. Bezwodny chlorowodorek paroksetyny według zastrz. 2, znamienny tym, ze ma postać igieł.
  4. 4. Sposób wytwarzania chlorowodorku paroksetyny, znamienny tym, ze obejmuje wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny zawierającego mniej niż 2% wagowych propan-2-olu przez krystalizację chlorowodorku paroksetyny w organicznym rozpuszczalniku lub mieszaninie organicznych rozpuszczalników tworzących solwat z chlorowodorkiem paroksetyny i niemożliwych do usunięcia konwencjonalnymi technikami suszenia, a potem usuwanie solwatującego rozpuszczalnika lub rozpuszczalników za pomocą środka usuwającego będącego wodą lub dwutlenkiem węgla w stanie nadkrytycznym.
  5. 5. Sposób wytwarzania chlorowodorku paroksetyny, znamienny tym, że proces obejmuje wytwarzanie bezwodnego chlorowodorku paroksetyny zawierającego mniej niż 2% wagowych związanego organicznego rozpuszczalnika, przez usuwanie solwatowanego rozpuszczalnika lub rozpuszczalników z solwatu chlorowodorku paroksetyny za pomocą środka usuwającego będącego wodą lub dwutlenkiem węgla w stanie nadkrytycznym.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i/lub zapobiegania jednemu łub wielu zaburzeniom wybranym spośród następujących: alkoholizm, lęk, depresja, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, panika, chroniczny ból, otyłość, demencja starcza, migrena, bulimia, anoreksja, lęk społeczny, zespół napięcia przedmiesiączkowego (PMS), depresja młodzieńcza, nawyk wyrywania włosów, choroby umysłowe, nadużywanie leków, zawierająca chlorowodorek paroksetyny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera skuteczną i/lub profilaktyczną ilość bezwodnego chlorowodorku paroksetyny' określonego w zastrz. 1.
PL96312646A 1995-02-06 1996-02-05 Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, sposoby wytwarzania chlorowodorku paroksetyny i kompozycja farmaceutyczna PL189247B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9502297.6A GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-02-06 Novel compound
GBGB9503112.6A GB9503112D0 (en) 1995-02-17 1995-02-17 Novel compound
GBGB9509807.5A GB9509807D0 (en) 1995-05-15 1995-05-15 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312646A1 PL312646A1 (en) 1996-08-19
PL189247B1 true PL189247B1 (pl) 2005-07-29

Family

ID=27267578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312646A PL189247B1 (pl) 1995-02-06 1996-02-05 Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, sposoby wytwarzania chlorowodorku paroksetyny i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (47)

Country Link
EP (3) EP1378508A1 (pl)
JP (2) JP2915338B2 (pl)
KR (1) KR100289885B1 (pl)
CN (3) CN1289496C (pl)
AR (2) AR001982A1 (pl)
AT (1) AT407528B (pl)
AU (2) AU4786496A (pl)
BE (1) BE1009112A3 (pl)
BG (1) BG62967B1 (pl)
BR (1) BR9600534A (pl)
CA (4) CA2210023C (pl)
CH (3) CH689229A5 (pl)
CZ (1) CZ297171B6 (pl)
DE (3) DE19603797C2 (pl)
DK (2) DK11996A (pl)
DZ (1) DZ1989A1 (pl)
ES (1) ES2114471B1 (pl)
FI (3) FI111544B (pl)
FR (1) FR2730232B1 (pl)
GR (1) GR1002466B (pl)
HK (1) HK59397A (pl)
HU (1) HUP9600255A1 (pl)
IE (1) IE80500B1 (pl)
IL (1) IL117035A (pl)
IT (1) IT1289532B1 (pl)
LU (1) LU88711A1 (pl)
LV (1) LV11618B (pl)
MA (1) MA23802A1 (pl)
MC (1) MC2411A1 (pl)
MX (1) MX9600484A (pl)
MY (1) MY132529A (pl)
NL (1) NL1002248C2 (pl)
NO (3) NO301009B1 (pl)
NZ (1) NZ280943A (pl)
OA (1) OA10261A (pl)
PL (1) PL189247B1 (pl)
PT (1) PT101827B (pl)
RO (1) RO112426B1 (pl)
RU (1) RU2125052C1 (pl)
SE (1) SE521084C2 (pl)
SG (1) SG43787A1 (pl)
SI (2) SI9600036B (pl)
SK (1) SK283608B6 (pl)
TR (1) TR199600096A2 (pl)
TW (1) TW503238B (pl)
UA (1) UA49796C2 (pl)
WO (1) WO1996024595A1 (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
DE69739561D1 (de) 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0937152A2 (en) * 1996-07-15 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
AU3108097A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Synthon B.V. 4-phenylpiperidine compounds
EP0987256B1 (de) * 1997-08-08 2001-10-17 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2847199A (en) * 1998-03-16 1999-10-11 Smithkline Beecham Plc Crystalline form of paroxetine
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
JP3796351B2 (ja) 1998-04-13 2006-07-12 住友化学株式会社 パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
IL141286A0 (en) * 1998-08-07 2002-03-10 Smithkline Beechmam Plc Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
PT1135383E (pt) * 1998-11-30 2004-04-30 Smithkline Beecham Plc Solvatos mistos de propan-2-ol de paroxetina
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1161241B1 (de) * 1999-03-12 2005-12-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd. Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919001D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923439D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923445D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
JPWO2002022609A1 (ja) * 2000-09-14 2004-01-22 旭硝子株式会社 実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類の製造方法
EP1482939A4 (en) * 2002-02-22 2005-10-12 Teva Pharma PREPARATION OF PAROXETIN WITH NEW INTERMEDIATE PRODUCTS
KR20080055990A (ko) * 2005-11-22 2008-06-19 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 시나칼셋 ＨＣｌ의 결정형 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
WO1992009281A2 (en) * 1990-11-24 1992-06-11 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI960203A1 (it) 1997-08-05
CN1216055C (zh) 2005-08-24
JP2915338B2 (ja) 1999-07-05
KR100289885B1 (ko) 2001-05-15
FR2730232A1 (fr) 1996-08-09
BG100333A (bg) 1996-08-30
NO301009B3 (pl) 2003-01-06
HUP9600255A1 (en) 1997-03-28
NO311519B1 (no) 2001-12-03
CA2210022C (en) 2005-09-13
KR960031409A (ko) 1996-09-17
CA2168829C (en) 1997-12-16
LU88711A1 (fr) 1996-08-23
CA2211522C (en) 1999-12-07
NO301009B1 (no) 1997-09-01
IT1289532B1 (it) 1998-10-15
FI20030370A (fi) 2003-03-12
LV11618B (en) 1997-04-20
AU4786496A (en) 1996-08-27
IE80500B1 (en) 1998-08-12
WO1996024595A1 (en) 1996-08-15
NO970939L (no) 1996-08-07
IL117035A0 (en) 1996-09-12
FI111544B (fi) 2003-08-15
AT407528B (de) 2001-04-25
GR1002466B (el) 1996-11-06
FI960519A (fi) 1996-08-07
PT101827B (pt) 1997-08-29
CN1143643A (zh) 1997-02-26
FI960519A0 (fi) 1996-02-05
AU4332896A (en) 1996-08-15
EP1136490B1 (en) 2004-01-07
NO960472L (no) 1996-08-07
SE521084C2 (sv) 2003-09-30
UA49796C2 (uk) 2002-10-15
NO20015070L (no) 1996-08-07
SG43787A1 (en) 1997-11-14
CN1090187C (zh) 2002-09-04
SI9600036B (sl) 2006-12-31
LV11618A (lv) 1996-12-20
CZ32096A3 (en) 1996-08-14
MY132529A (en) 2007-10-31
JPH11228571A (ja) 1999-08-24
MA23802A1 (fr) 1996-10-01
ATA21096A (de) 2000-08-15
NO960472D0 (no) 1996-02-05
BG62967B1 (bg) 2000-12-29
JPH08245620A (ja) 1996-09-24
CA2211522A1 (en) 1996-08-07
AU701518B2 (en) 1999-01-28
DK200100223A (pl) 2001-02-12
CH689229A5 (de) 1998-12-31
EP1378508A1 (en) 2004-01-07
ITMI960203A0 (pl) 1996-02-05
SK283608B6 (sk) 2003-10-07
FI20030162A (fi) 2003-02-03
HK59397A (en) 1997-05-16
BE1009112A3 (fr) 1996-11-05
MX198371B (pl) 2000-08-29
SE9600406L (sv) 1996-08-07
EP0808314A1 (en) 1997-11-26
RO112426B1 (ro) 1997-09-30
SI9600036A (en) 1996-10-31
TR199600096A2 (tr) 1996-08-21
CA2210023A1 (en) 1996-08-07
DE69631298D1 (de) 2004-02-12
TW503238B (en) 2002-09-21
HU9600255D0 (en) 1996-03-28
CH689804A5 (de) 1999-11-30
AR001982A1 (es) 1998-01-07
ES2114471A1 (es) 1998-05-16
MX9600484A (es) 1997-01-31
DK11996A (da) 1996-08-07
DZ1989A1 (fr) 2002-10-15
DE69621777D1 (de) 2002-07-18
DE19603797A1 (de) 1996-08-14
CN1636993A (zh) 2005-07-13
NL1002248C2 (nl) 1996-09-11
ES2114471B1 (es) 1999-08-16
DE69621777T2 (de) 2003-01-02
NZ280943A (en) 1997-01-29
DE69631298T2 (de) 2004-11-18
NL1002248A1 (nl) 1996-08-06
SI21923A (sl) 2006-06-30
AR036856A2 (es) 2004-10-06
CA2210022A1 (en) 1996-08-07
CN1310180A (zh) 2001-08-29
SK14396A3 (en) 1996-11-06
NO20015070D0 (no) 2001-10-18
CA2210023C (en) 1999-02-09
SE9600406D0 (sv) 1996-02-05
RU2125052C1 (ru) 1999-01-20
AU701518C (en) 2006-12-07
NO970939D0 (no) 1997-02-28
IE960104A1 (en) 1996-08-07
PT101827A (pt) 1996-09-30
DE19603797C2 (de) 1998-11-12
OA10261A (en) 1997-09-19
PL312646A1 (en) 1996-08-19
CA2168829A1 (en) 1996-08-07
CH688353A5 (de) 1997-08-15
IL117035A (en) 2000-02-29
CN1289496C (zh) 2006-12-13
FR2730232B1 (fr) 1997-08-01
MC2411A1 (fr) 1996-12-02
EP0808314B1 (en) 2002-06-12
SI21923B (sl) 2006-12-31
EP1136490A1 (en) 2001-09-26
BR9600534A (pt) 1997-05-13
CZ297171B6 (cs) 2006-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189247B1 (pl) Bezwodny chlorowodorek paroksetyny, sposoby wytwarzania chlorowodorku paroksetyny i kompozycja farmaceutyczna
US5856493A (en) Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
KR100207802B1 (ko) N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법
CA2464961A1 (en) Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
GB2297550A (en) Forms of paroxetine hydrochloride
EP1135383B1 (en) Mixed paroxetine propan-2-ol solvates
AU740561B2 (en) Paroxetine hydrochloride anhydrate
CA2211521A1 (en) Novel paroxetine hydrochlorine anhydrate forms