CZ297171B6

CZ297171B6 - Anhydrát paroxetin-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a pouzití

Info

Publication number: CZ297171B6
Application number: CZ0032096A
Authority: CZ
Inventors: Witold Jacewicz@Victor; Ward@Neal
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 2006-09-13
Also published as: ITMI960203A1; CN1216055C; JP2915338B2; KR100289885B1; FR2730232A1; BG100333A; NO301009B3; HUP9600255A1; NO311519B1; CA2210022C; KR960031409A; CA2168829C; LU88711A1; CA2211522C; NO301009B1; IT1289532B1; FI20030370A; LV11618B; AU4786496A; IE80500B1

Abstract

Je popsán zpusob prípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího méne nez 2 % hmotnostní vázaného 2-propanolu formy A, anhydrát takto pripravený, farmaceutický prostredek s obsahem tohoto anhydrátu a jeho pouzití pro výrobu léciva pro osetrování a/nebo prevenci urcitých zdravotních poruch, jako napr. alkoholismu, pocitu úzkosti, deprese, obezity, migrény, apod.

Description

(57) Anotace:

Je popsán způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího méně než 2 % hmotnostní vázaného 2-propanolu formy A, anhydrát takto připravený, farmaceutický prostředek s obsahem tohoto anhydrátu a jeho použití pro výrobu léčiva pro ošetřování a/nebo prevenci určitých zdravotních poruch, jako např. alkoholismu, pocitu úzkosti, deprese, obezity, migrény, apod.

Anhydrát paroxetin-hydrochloridu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího méně než 2 % hmotnostní vázaného 2-propanolu, anhydrátu takto připraveného, farmaceutického prostředku s obsahem tohoto anhydrátu a jeho použití pro výrobu léčiva pro ošetřování a/nebo ío prevenci určitých zdravotních poruch.

Dosavadní stav techniky

Evropský patentový spis EP 0 223 403 (Beecham Group plc) popisuje hemihydrát paroxetinhydrochloridu a jeho použití při ošetřování určitých lékařských poruch. Příklad 8 tohoto dokumentu popisuje přípravu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu, jako destiček o teplotě tání 118 °C, spásy v infračerveném spektru 890, 1200, 1490, 3400 a 3640 cm¹, při získání této sloučeniny krystalizaci z rozpouštědla obsahující vodu. Tato látka se zde dále označuje jako forma Z. Následujícím opakováním způsobu přípravy, který je popsán v příkladu 8, se nepodařilo dosáhnout nějaký typ anhydrátu paroxatin-hydrochloridu a v tomto dokumentu není nikde uvedeno žádné jasné vysvětlení jakékoli alternativní cesty nebo modifikace tohoto způsobu na proces, kterým by se vyrobil anhydrát.

Anhydrát paroxetin-hydrochloridu je také údajně uveden v Intemational Joumal ofPharmaceutics 42, 135 až 143 /1988/, který publikoval Elsevier. Anhydrid se má vyrobit krystalizaci paroxetin-hydrochloridu z bezvodého 2-propanolu. Následující zopakování tohoto postupu mělo za výsledek 2-propanolový solvát paroxetin-hydrochloridu, to znamená, že se získal 2-propanol vázaný v produktu. Tento vázaný 2-propanol se nemůže odstranit obvykloú technikou sušení, 30 jako sušením ve vakuové sušárně.

Anhydrid paroxertin-hydrochloridu v podstatě prostý (neboli obsahující) vázaného 2-propanolu není popsán v literatuře, ani není uvedena jakákoli metoda, která by poskytla takový produkt jako nevyhnutelný výsledek. Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého 35 vázaného 2-propanolu byl nyní nalezen. S překvapením byly kromě toho zjištěny čtyři nové formy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu, stejně jako způsoby jejich přípravy. Tyto formy jsou zde dále označeny jako A, B, C a D. Charakterizující údaje pro formu A, B, C a D neodpovídají charakterizujícím údajům uvedeným v příkladu 8 evropského patentového spisu EP 0 223 403 A.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob^-přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu obsahuj ícího méně než 2 % hmotnostní vázaného 2-propanolu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje 45 krystalizaci paroxetin-hydrochloridu v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří solvát s peroxetin-hydrochloridem a které jsou neodstranitelné běžnými technickými způsoby sušení, a potom se nahradí solvatované rozpouštědlo nebo solvatované rozpouštědlo za použití vytěsňovacího činidla vybraného ze souboru zahrnujícího vodu a oxid uhličitý v superkritickém stavu.

Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího méně než 2 % vázaného organického rozpouštědla, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje vytěsnění solvatovaného rozpouštědla nebo solvatovaných rozpouštědel ze solvátu paroxetin-hydrochloridu za použití vytěsňovacího činidla vybraného ze souboru zahmu55 jící vodu a oxid uhličitý v superkritickém stavu.

- 1 CZ 297171 B6

Předmětem tohoto vynálezu je také anhydrát paroxetin-hydrochloridu získaný způsobem popsaným výše nebo jeho výhodným provedením.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy anhydrát paroxetin-hydrochloridu připravený některým ze způsobů popsaných výše, který je ve formě A, a který má teplotu tání 123 až 125 °C, má signifikantní pásy infračerveného spektra při 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 a 3631 cm¹, exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, 10 měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při 126 °C za použití otevřené pánve a maximum při 121 °C za použití uzavřené pánve, má v rentgenovém difraktomeru píky při 6,6, 8,0, 11,2 a 13,1 stupních 2 theta a v NMR spektru v tuhém stavu obsahuje charakteristické píky při 154,3, 149,3, 141,6 a 138,5 ppm.

Výhodné provedení svrchu charakterizovaného anhydrátu paroxetin-hydrochloridu je ve formě jehliček.

Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje anhydrát paroxetin-hydrochloridu popsaný výše a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití anhydrátu paroxetin-hydrochloridu popsaného výše pro výrobu léčiva pro ošetřování a/nebo prevenci poruchy, která je vybrána ze souboru í zahrnujícího alkoholismus, pocit úzkosti, depresi, utkvělý nutkavý stav, panický stav, chronickou

I bolest, obezitu, senilní demenci, migrénu, bulimii, anorexii, sociální fóbii, premenstruační stav (PMS), adolescentní depresi, trichotilomanii, dysthymii a zneužití léku.

í’ | Dále se uvádějí podrobnější údaje o předmětném vynálezu v širších souvislostech.

’ Z výše uvedeného je zřejmé, že tento vynálezu poskytuje anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu resp. v podstatě prostý vázaného organického rozpouštědla.

Tento vynález skýtá anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý 2-propanolu za předpokladu, že je v jiné formě než je forma Z.

ř. ilř35

Výraz v „podstatě prostý vázaného organického rozpouštědla“ označuje stav, kdy je přítomno méně 2-propanolu, než odpovídá množství, které by zůstalo solvatováno, to znamená vázání, v krystalové mřížce produktu za podmínek sušení v běžné vakuové sušárně.

Solváty paroxetin-hydrochloridu odlišné od 2-propanolového solvátu mohou sloužit jako prekurzory pro přípravu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného organického rozpouštědla. Příklady takových soldátů zahrnují solváty odvozené od alkoholů (jiného než je 2-propanol), jako je 1-propanol a ethanol, solváty odvozené od organických kyselin, jako je kyselina octová, solváty odvozené od organických bází, jako je pyridin, solváty odvozené od 45 nitrilů, jako je acetonitril, solváty odvozené od ketonů, jako je aceton, solváty odvozené od etherů, jako je tetrahydrofuran, a solváty odvozené od chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform, stejně jako solváty odvozené od uhlovodíků, jako je toluen.

Výhodně anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu se připra50 vuje v podstatě v čisté formě. Účelně anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu se dostává s čistotou anhydrátu paroxetin-hydrochloridu větší než 50 %, výhodně větší než 60 %, zvláště výhodně větší než 70 %, obzvláště výhodně větší než 80 % a ještě výhodněji větší než 90 %. Nej výhodněji se anhydrát paroxetin-hydrochloridu dostává v podstatě v čisté formě, to znamená, že anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu má více než 95% čistotu.

Je třeba vzít v úvahu, že tento vynálezu zahrnující anhydrát paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý vázaného 2-propanolu může obsahovat nevázanou vodu, to znamená vodu, která je jiná než voda z krystalizace.

Obvykle množství vázaného organického rozpouštědla musí být podle tohoto vynálezu menší než 2,0 %, výhodně je menší než 1,8 %, zvláště výhodně menší než 1,5 %, obzvláště výhodně menší než 1,0 %, ještě výhodněji menší než 0,5 % a nejvýhodněji menší než 0,1 %, uvedeno vždy jako hmotnost k hmotnostnímu základu.

Pokud není uvedeno jinak, jsou všechna procenta, která se zde uvádějí, udána jako hmotnost k hmotnostnímu základu.

Formu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu nebo v podstatě prostého vázaného organického rozpouštědla pole tohoto vynálezu tvoří

i) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě A (jak je zde vymezeno dále).

Pro úplnost a pro snadnější pochopení nárokového předmětu se zde uvádějí a dále blíže popisují i jiné známé formy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu, kterými j sou ii) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě B (jak je zde vymezeno dále), iii) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě C (jak je zde vymezena dále) a i v) anhydrát paroxetin-hydrochloridu ve formě D (jak je zde vymezena dále).

Svrchu uvedené formy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu se mohou odlišit navzájem a od materiálu vzniklého jako výsledek provádění způsobu zmíněného v evropském patentovém spisu EP 0 233 403 B a v Intemational Joumal of Pharmaceutics 42, 135 až 143 /1988/ formou krystalů, analýzou rozpouštědla nebo technickým postupem, jako je infračervená spektrální analýza, teplota tání, difrakce rentgenovým zářením, NMR spektrum, diferenční skanovací kalorimetrie, makroskopie a libovolný jiný analytický technický postup, které odlišuje jednu formu od druhé.

Například forma A v podstatě prostá rozpouštědla se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji. Forma A má teplotu tání přibližně 123 až 125 °C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 1, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a signifikantními pásy infračerveného spektra (obr. 1) při zhruba 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1513, 1562, 1604,3402 a 3631 cm'¹. ~

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 126 °C za použití otevřené pánve a maximám při přibližně 121 °C za použití uzavřené pánve. Forma A má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, jako je znázorněn na obr. 4, například kde jsou charakteristické píky při 6,6, 8,0, 11,2 a 13,1 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 7, například s charakteristickými píky 154,3, 149,3, 141,6 a 138,5 ppm.

Například forma B v podstatě prostá rozpouštědla se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji, to znamená tím, že má teplotu tání přibližně 138 °C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 7, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a signifikantními pásy infračervené spektrum

-3 CZ 297171 B6 (obr. 2) při zhruba 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604 a 1631 cm’¹.

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při 5 přibližně 137 °C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve. Forma B má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, který je znázorněn na obr. 5, například kde jsou charakteristické píky při 5,7, 11,3, 12,4 a 14,3 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 8, s například s charakterickými píky 154,6, 148,3, 150,1 a 141,7, 142,7 a 139,0 ppm.

Například forma C se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji, to znamená tím, že má teplotu tání přibližně 164 °C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 8, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí a signifikantními pásy infračervené spektra (obr. 3) při zhruba 540, 574, 616, 15 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183,

1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm'¹.

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minut, ukazuje maximum při přibližně 161 °C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve.

Forma C má v podstatě také podobný rentgenový difraktogram, který je znázorněn na obr. 6, například kde jsou charakteristické píky při 10,1, 12,1, 13,1 a 14,3 stupních 2 theta a v podstatě podobné NMR spektrum v tuhém stavu, jako je znázorněno na obr. 7, například s charakteristickými píky 154,0, 148,5, 143,4 a 140,4 ppm.

Forma D se může odlišit od jiných forem dále uvedenými analytickými údaji v tom, že se vyskytuje jako semikritická tuhá látka, která má teplotu tání přibližně 125 °C, pokud se dosáhne podobné čistoty, jako má látka popsaná v příkladu 14, která se může stanovit běžnými metodami, jako vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí.

Forma D může být také charakterizována tím, že má v podstatě podobné fyzikální charakteristiky, pokud se připraví z toluenového solvátu jako prekurzoru, za použití způsobů obecně zde popsaných, přičemž toluenový solvát jako prekurzor má signifikantní pásy infračerveného spektra při zhruba 1631, 1603, 1555, 1513, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 35 1101, 1076, 1037, 1107, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612,

572, 537 a 465 cm¹ a charakteristické píky rentgenové difrakce při 7,2, 9,3, 12,7 a 14,3 stupních 2 theta.

Otázku z které jednotlivé formy je zvláštní vzorek anhydrátu paroxetin-hydrochloridu, může 40 snadno určit odborník v oboru za použití obvyklých technických způsobů s ohledem na údaje uvedené výše, které jsou udány v příkladech, a libovolnými jinými běžnými prostředky.

Výhodně formy A a B se vyskytují jako jehličky a forma C existuje jako jehličky nebo hranoly.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého 2-propanolu, který spočívá v tom, že se krystaluje paroxetin-hydrochlorid

i) v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří solvát s paroxetin-hydrochloridem a které jsou neodstranitelné běžnými technickými způsoby sušení, nebo ii) v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří nebo netvoří solvát s paroxetin-hydrochloridem, ale také jsou odstranitelné běžnými sušením ve vakuové sušárně,

-4CZ 297171 B6 a potom, v případě i), se nahradí solvatované rozpouštědlo nebo solvatovaná rozpouštědla za použití vytěsňovacího činidla a v případě ii) se odstraní rozpouštědlo.

Tento vynález také skýtá způsob přípravy solvátů paroxetin-hydrochloridu odlišných od 2-pro5 panolového solvátu, který spočívá v tom, že se krystaluje paroxetin-hydrochlorid v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří solvát s paroxetin-hydrochloridem, a které není odstranitelné běžnými postupy sušení.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě 10 prostého vázaného organického rozpouštědla, který spočívá ve vytěsnění solvatovaného rozpouštědla nebo rozpouštědel z paroxetin-hydrochloridového solvátu za použití vytěsňovacího činidla.

Z jednoho výhodného hlediska vynálezu se krystalizace anhydrátu paroxetin-hydrochloridu dosahuje stykem roztoku volné báze paroxetin v organickém rozpouštědle nebo rozpouštědlech 15 se suchým plynným chlorovodíkem.

Podle jiného provedení se před krystalizací paroxetin-hydrochloridu může odstranit voda azeotropickou destilací. Vhodná rozpouštědla proto zahrnují rozpouštědla, která tvoří azeotrop s vodou, jako je pyridin a 2-propanol. Mělo by se vzít v úvahu, že se mohou také použít směsi 20 rozpouštědel, aby se napomohlo azeotropickému odstranění vody.

Tak podle dalšího znaku vynálezu se anhydrát paroxetin-hydrochloridu krystaluje při rozpuštění hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu ve vhodném rozpouštědle v podstatě prostém vody, které tvoří azeotrop s vodou. Účelně se rozpouštědlo odstraňuje destilací a čerstvé rozpouštědlo v pod25 statě prosté vody se přidává až do chvíle, kdy se odstraní všechna voda.

Hemihydrát paroxetin-hydrochloridu nebo jeho volná báze se mohou připravit podle způsobů obecně naznačených v evropském patentovém spisu EP 0 223 403B.

Organická rozpouštědla by měla být v podstatě prostá vody v rozsahu, kdy je přítomen nedostatek vody v době krystalizace, aby došlo ke konverzi na hemihydrát hydrochloridu. Organická rozpouštědla, která jsou v podstatě prosta vody, se mohou dostat obvyklým způsobem. Rozpouštědla se mohou například sušit za použití obvyklých technických způsobů, jako je sušení molekulovými síty, nebo se mohou nakoupit na trhu.

Okolnosti, které působí na to, která forma produktu bude dosažitelná, zahrnují zvláště volbu organického rozpouštědla nebo rozpouštědel určeného nebo určených k použití, a budou záviset na zvláštní formě produktu, který je žádoucí.

Mělo by se také vzít v úvahu, že způsob odstraňování rozpouštědla rovněž závisí na zvláštní formě produktu, který je požadován.

Pro variantu i) by se mělo vzít v úvahu, že organické rozpouštědlo nebo rozpouštědla, které tvoří solvát s krystalovaným paroxetin-hydrochloridem a které není nebo nejsou odstranitelné obvyk45 lými technickými způsoby sušení, se mohou stanovit na základě skutečností zjištěných při rutinních experimentech. Příklady takových organických rozpouštědel zahrnují alkoholy, zvláště alkoholy, jako je 2-propanol, ethanol a 1-propanol, organické kyseliny, jako je kyselina octová, organické báze, jako je pyridin, nitrily, jako je acetonitril, ketony, jako je aceton, ethery, jako je tetrahydrofuran a chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, na které avšak žádným způsobem 50 rozpouštědla nejsou omezena.

Solvát paroxetin-hydrochloridu připravený podle varianty způsobu i) se účelně izoluje a suší obvyklými postupy, jako jsou vakuové sušení, k odstranění určitého množství nebo veškerého volného neboli nevázaného rozpouštědla. Mělo by se vzít v úvahu, že je výhodné a neočekávané, 55 když stupeň sušení se řídí tím, že se pouze odstraňuje volné rozpouštědlo. Vázané rozpouštědlo

-5CZ 297171 B6 se potom nahradí vytěsňovacím činidlem, jako vodou nebo oxidem uhličitým v superkritickém stavu. Je možné použít také jiná vytěsňovací činidla, která se mohou vybrat pomocí rutinního zkoušení.

Jako vytěsňovací činidlo se výhodně může používat voda v plynné nebo kapalné fázi. Je důležité, aby solvát paroxetin-hydrochloridu byl ve styku s dostatečným množstvím vody a po dostatečnou dobu, aby se nahradilo rozpouštědlo, ale toto množství a doba mají být nedostatečné ke způsobení konverze na hemihydrát hydrochloridu.

Množství vody, forma vody, například kapalná nebo plynná, a délka času, po kterou se solvát paroxetin-hydrochloridu uvádí do styku s vodou se liší od solvátu k solvátu. To široce závisí na rozpustnosti předmětného solvátu.

Jednotlivé poměry solvátu paroxetin-hydrochloridu k vodě jsou naznačeny v příkladech zde dále 15 popsaných (příklady 1, 4 až 6, 9 až 11, 13 a 15). Mělo by se však vzít v úvahu, že pyridinový solvát se pokládá za více rozpustný ve vodě než například 2-propanolový solvát. Tak použití běžného iontového účinku, pokud se používá zředěné kyseliny chlorovodíkové, může pomocí zabránit rozpouštění solvátu a následující konverzi na hemihydrát hydrochloridu.

Po styku s vodou, k náhradě vázaného rozpouštědla, se produkt účelně suší, například při zvýšené teplotě za sníženého tlaku. Účelné sušení se může provádět nad sušicím prostředkem, jako je oxid fosforečný.

Pokud se použije oxidu uhličitého v superkritickém stavu, mělo by se vzít v úvahu, že rychlost 25 toku, teplota a tlak oxidu uhličitého se mohou řídit, aby se dosáhlo optimálního odstranění rozpouštědla ze solvátu paroxetin-hydrochloridu. Obecně se může použít vysokého tlaku oxidu uhličitého, například okolo 17,2 MPa. Zvýšené teploty se mohou také výhodně použít, jako od 50 do 80°C. Výhodně je teplota od 55 do 75 °C.

Varianta způsobu i) se výhodně používá pro přípravu formy A.

Výhodně krystalizace prekurzorového solvátu anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A se může usnadnit přidáním zárodečného krystalu prekurzorového solvátu anhydrátu paroxetinhydrochloridu formy A.

Podle jiné provedení se zárodečný krystal anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A může použít k usnadnění krystalizace prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A.

Pro variantu způsobu ii) by se mělo vzít v úvahu, že organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel, které jsou nebo nejsou ve formě solvátu s paroxetin-hydrochloridem, ale které jsou odstranitelné běžným sušením ve vakuové sušárně, se může nebo mohou stanovit na základě skutečností zjištěných při rutinním zkoušení.

Příkladem rozpouštědla, které tvoří vázaný solvát s paroxetin-hydrochloridem, ale který je odstranitelné běžným sušením ve vakuové sušárně, je toluen.

Toluen se výhodně používá pro přípravu formy D.

Krystalizace prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy D se může usnadnit přidáním zárodečných krystalů prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy D.

Zárodečné krystaly anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy D se mohou použit pro usnadnění 55 krystalizace prekurzorových solvátů anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A.

-6CZ 297171 B6

Příklady rozpouštědel, které netvoří vázaný solvát s paroxetin-hydrochloridem, ale který jsou odstranitelné běžným sušením ve vakuové sušárně, jsou 1-butanol a ethylacetát.

1-Butanol se výhodně používá pro přípravu formy B. 1-Butanol nebo ethylacetát se výhodně používají pro přípravu formy C.

Pokud se požaduje forma B, může se připravit podle způsobu naznačeného v příkladu 7 nebo analogicky k tomuto způsobu.

o

Výhodně se zárodečné krystaly formy B mohou použít pro usnadnění krystalizace formy B.

Pokud se požaduje forma C, může se připravit podle způsobů naznačených v příkladech 8 a 12 nebo analogicky k těmto způsobům.

Mělo by se také vzít v úvahu, že použití zárodečných krystalů formy C může usnadnit krystalizaci formy C.

Zárodečné krystaly A, B, C a D se mohou připravit podle způsobů zde popsaných nebo jsou 20 volně dostupné na vyžádání od Corporate Interllectual Property, SmithKline Beecham plc v New

Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, Velká Británie. Forma A je BRL 29060F, forma B je BRL 29060G, forma C je BRL 29060H, forma D je BRL 29060H. Vzorky zárodečných krystalů forem A, B, C a D se mohou získat od NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB12 IRY Skotsko, Velká Británie.

Anhydrát peroxetin-hydrochloridu v podstatě prostý 2-propanolu a formy A, B, C a D (všechny z nich se zde dále označují jako „produkty podle tohoto vynálezu“) se mohou používat k ošetřování a prevenci dále uvedených stavů, nemocí a poruch:

Alkoholismus

Pocit úzkosti

Deprese

Utkvělý nutkavý stav

Panický stav

Chronická bolest

Obezita

Senilní demence

Migréna

Bulimie

Anorexie

Sociální fóbie

Premenstruační stav (PMS)

Adolescentní deprese

Trichotilomanie

Dysthymie

Zneužití léku

Tyto stavy, nemoci a poruchy se zde dále označují výrazem „poruchy“.

Způsob ošetřování a/nebo prevence jedné nebo několika svrchu uvedených poruch spočívá v podávání účinného a/nebo profylaktického množství sloučeniny podle tohoto vynálezu poškozenému, který je potřebuje.

Výhodnou formou ošetřování jedné nebo několika svrchu uvedených poruch je léčení této nebo 55 těchto poruch.

Způsob výroby farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci poruch zahrnuje smísení sloučeniny podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.

Tento vynález také skýtá použití sloučeniny nebo farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu pro ošetřování a/nebo prevenci poruch.

ir

I Tento vynález spočívá také v použití sloučeniny podle tohoto vynálezu pro výrobu léčiva pro

L ošetřování a/nebo prevenci poruch.

: io

Mezi výhodně ošetřované poruchy se zahrnuje deprese, OCD a stavy podobné zděšení.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle upravují pro orální podání, ale prostředky pro rozj pouštění, určené k parenterálnímu podání, také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

í 15

Prostředky se obvykle předkládají jako kompozice obsahující jednotkovou dávku, které obsahují od 1 do 200 mg účinné látky, počítáno jako volná báze, běžněji od 5 do 100 mg, například od 10 do 50 mg, jako je 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 nebo 40 mg u člověka jako pacienta. Nej výhodnější dávková jednotka obsahuje 20 mg účinné látky, počítáno jako volná báze. Takové prostředky se 20 podávají obvykle jednou až šestkrát denně, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně tak, že celkové množství účinné látky podané v tomto rozmezí je od 5 do 40 mg účinné látky, počítáno jako volná báze. Nejvýhodněji se jednotková dávka podává jednou denně.

Výhodné formy dávkové jednotky zahrnuje tablety nebo kapsle.

Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat obvyklými způsoby míchání, například smícháním, naplněním a slisováním.

Vodné nosné látky používané podle tohoto vynálezu zahrnují ředidla, pojivá, látky napomáhající 30 rozpadu, barviva, ochucovadla a/nebo konzervační prostředky. Tyto přípravky se mohou používat obvyklým způsobem, například podobným způsobem, jako se již používají pro antidepresivní prostředky dostupné na trhu.

Zvláštní příklady farmaceutických prostředků zahrnují prostředky, které jsou popsány 35 v evropském patentovém spisu EP 0 223 403B a patentu US 4 007 196, ve kterých se produkty podle tohoto vynálezu používají jako účinné látky.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález.

Příklad 1

Způsob přípravy anhydrátu peroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu (forma A)

i) Způsob přípravy 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

150 g hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu se míchá s 1000 ml 2-propanolu a 300 ml toluenu v baňce s kulatým dnem a zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odstraňuje destilací, přičemž celkový objem rozpouštědla se udržuje přidáváním čerstvého 2-propanolu, až teplota varu dosáhne přibližně 82 °C, co ukazuje, že všechna voda byla odstraněna.

-8CZ 297171 B6

Směs se nechá vychladnout na teplotu přibližně 50 °C, kdy začne samovolná krystalizace. Obsah baňky se rychle změní na tuhou pastu, která se zředí přibližně 500 ml 2-propanolu a intenzivně míchá. Výsledná suspenze se nechá ochladit na teplotu přibližně 30 °C a filtruje za sníženého tlaku, čímž se pečuje o to, aby se vyhnulo absorpci vzdušné vlhkosti. Koláč vlhký rozpouštědlem se vysuší za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek solvatovaného paroxetin-hydrochloridu činí 151 g, obsah 2-propanolu odpovídá 13,0 % (stanoveno NMR spektrální analýzou).

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) ukazuje mimo jiné charakteristický pás při 667 cm'¹.

ii) Způsob přípravy anhydrátu peroxetin-hydrochloridu (forma A)

110 g 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu, s obsahem 13,0% 2-propanolu, se míchá s kádince obsahující 275 ml vody po dobu 20 minut. Směs se filtruje za sníženého tlaku a vlhká tuhá látka se vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným do konstantní hmotnosti.

Výtěžek anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A činí 91,0 g.

Obsah vody je 0,13 % (KF), obsah 2-propanolu odpovídá 0,05 % (stanoveno NMR spektrální analýzou).

Teplota tání činí 123 až 125 °C.

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 126 °C za použití otevřené pánve a maximum při přibližně 121 °C za použití uzavřené pánve.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) ukazuje mimo jiné charakteristické pásy při 665, 3631 a 3402 cm’¹ (viz obr. 1).

Elementární analýza pro anhydrát peroxetin-hydrochloridu:

vypočteno: 62,38 % C, 5,79 % H, 3,83 % N, nalezeno: 62,10 % C, 5,89 % H, 3,67 % N.

Vzorek se také zkouší práškovou difrakční analýzou rentgenovým zářením (viz obr. 4) a ¹³C NMR spektrální analýzou v tuhém stavu (viz obr. 7).

Příklad 2

Způsob přípravy 2-propanolového solvátu paroxeťin-hydfochloridu ⁼

42,9 g volné báze paroxetinu se rozpustí v 210 ml 2-propanolu (Fisons SLR grade). Do chlazené baňky obsahující 157 g 2-propanolu se probubláváním zavádí plynný chlorovodík, až se absorbuje 20,8 g chlorovodíku. 39 g tohoto roztoku, který obsahuje přibližně 4,6 g chlorovodíku, se přidá rychle k paroxetinovému roztoku a směs se energicky míchá. Po přibližně 1 minutě začne krystalizace a směs rychle přejde na nemíchatelnou pastu, která se nechá stát po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje 50 ml 2-propanolu a vyšší za teploty místnosti při sníženém tlaku do konstantní hmotnosti v exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný. Vzorek se analyzuje NMR spektrometrií a zjistí se, že obsahuje přibližně 6 % hmotnostních 2-propanolu. Část vzorku se umístí do vakuové sušárny udržované při teplotě 50 °C a dále suší do konstantní hmotnosti, co trvá další 4 dny. NMR spektrometrie ukazuje, že vzorek obsahuje přibližně 2 % hmotnostní 2propanolu.

-9CZ 297171 B6 ΐ

Příklad 3

Způsob přípravy 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

52,37 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 250 ml suchého 2-propanolu a do tohoto roztoku se za energického míchání rychle přidá roztok plynného chlorovodíku v 2-propanolu (50 g roztoku, který obsahuje přibližně 5,8 g chlorovodíku). Po přibližně 30 sekundách začne krystalizace a směs se míchá za teploty místnosti dalších 30 minut, aby se dovolilo dokončení krystalizace. 10 Produkt se izoluje vakuovou filtrací, promyje 25 ml 2-propanolu a vysuší za teploty místnosti v exikátoru, obsahujícím oxid fosforečný, za sníženého tlaku.

Po 3 dnech se vzorek podrobí NMR spektrální analýze a zjistí se, že obsahuje 10,5% 2-propanolu. Zbytek materiálu se suší další 3 dny do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku 15 v exikátoru s čerstvým oxidem fosforečným. NMR analýza ukazuje, že produkt obsahuje 5,7 % hmotnostních 2-propanolu a hmotnost produktu.

Příklad 4

Způsob přípravy krystalického anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného pyridinu (forma A)

i) Způsob přípravy pyridinového solvátu paroxetin-hydrochloridu

20,0 g paroxetin-hydrochloridu obsahujícího přibližně 2 % 2-propanolu se rozpustí v 200 ml horkého pyridinu a určité množství rozpouštědla se oddestiluje. Baňka se uzavře a nechá ochladit, načež světle červený roztok samovolně krystaluje. Hustá suspenze se dobře míchá, filtruje, přičemž se vyhne nadměrnému vystavení atmosférické vlhkosti, a tuhá látka se promyje na filtru 30 25 ml pyridinu. Produkt se vysuší za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek činí 22,0 g.

Mikroskopické zkoušení ukazuje produkt, který je ve formě jehličkových krystalů. NMR analýza ukazuje na přítomnost 15,2% hmotnostních pyridinu (teoreticky pro solvát v poměru 1:1 jde o 17,77 %). Infračervené spektrum (nujolová suspenze) pyridinového solvátu se liší jak od hemihydrátu, tak od anhydrátové formy A a zvláště neukazuje signifikantní pásy v oblasti 3000 cm¹. | Pyridinový solvát má také rozlišovací rentgenový práškový difrakční obrazec.

_μ , 40 ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (formy A) ( i* i 5,00g pyridinového solvátu paroxetin-hydrochloridu se přidá k 25 ml 5-molámí kyseliny chloro>ř - vodíkové v kádince a míchá po dobu 5 minut. Směs se filtruje, dobře odvodní a promyje 15 ml vody. Krystaly se vysuší za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

f i 45

Výtěžek činí 4,00 g.

; Infračervené spektrum (nujolová suspenze) je vhodné s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A a žádný pyridin se nemůže stanovit při NMR spektrální analýze.

_{ 50 ř Příklad 5 ΐ

* Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázané kyseliny octové ; 55 (forma A)

- 10CZ 297171 B6

i) Způsob přípravy paroxetin-hydrochloridu solvatovaného kyselinou octovou

30,0 g paroxetin-hydrochloridu obsahujícího přibližně 2% 2-propanolu se rozpustí ve 120 ml 5 horké ledové kyseliny octové a určité množství rozpouštědla se oddestiluje. Baňka se uzavře a nechá ochladit přes noc. Čirý světle žlutý roztok se naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A, vystaví působení ultrazvuku a míchá za teploty místnosti po dobu 7 hodin.

Směs se nechá stát po dobu 24 hodin, filtruje a produkt se suší za vysokého vakua v exikátoru, který obsahuje hydroxid draselný.

Výtěžek činí 17,29 g.

NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost 13,5 % hmotnostních kyseliny octové (teoreticky pro solvát v poměru 1:1 je přítomno 14,10 %). Infračervené spektrum (nujolová suspenze) sol15 vátu kyseliny octové se liší jak od hemihydrátu pasroxetin-hydrochloridu, tak od anhydrátové formy A a zvláště ukazuje signifikantní pás při 1705 cm¹, co svědčí o vázané kyselině octové, a nesignifikantní pásy v oblasti 3000 cm'¹. Solvát kyseliny octové také poskytuje rozlišovací rentgenový práškový difrakční obrazec.

i i) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

1,00 g paroxetin-hydrochloridu solvatovaného kyselinou octovou se zpracuje s 5 ml 5-molámí kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 minut. Směs se filtruje, dobře odvodní a krystaly se vysuší za vysokého vakua v exukátoru, kteiý obsahuje oxid fosforečný.

Výtěžek činí 0,80 g.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) potvrzuje, že produktem je anhydrát paroxetinhydrochloridu formy A. NMR spektrální analýza ukazuje, na přítomnost přibližně 0,4 % kyseliny 30 octovém Mikroskopické zkoušení ukazuje, že materiál je ve formě fragmentovaných jehliček.

Příklad 6

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného acetonitrilu (forma A)

i) způsob přípravy acetonitrilového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,8 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy a, připraveného za použití způsobu z příkladu 1, se rozpustí ve 40 ml horkého bezvodého acetonitrilu v Erlenmeyerově baňce, uzavře a ochladí v mrazničce po dobu 1 hodiny, přičemž během této doby se oddělí určité množství krystalů. Směs se podrobí působení ultrazvuku, vrátí zpět do mrazničky á ponechá přes noc. Obsah vytvoří hustou pastu. Následující ráno se pasta rozpadne za použití intenzivního třepání a působí ultra45 zvuku a potom se směs filtruje. Produkt se vysuší za vysokého vakua v exikátoru obsahujícím oxid fosforečný.

Výtěžek odpovídá 9,30 g, obsah acetonitrilu činí 2,5 % (podle stanovení NMR spektrální analýzou).

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

4,23 g acetonitrilového solvátu paroxetin-hydrochloridu se míchá ve 20,6 ml vody po dobu minut. Tuhá látka se zachytí vakuovou filtrací, promyje na filtru 10 ml vody a vysuší za tep55 loty 50 °C ve vakuové sušárně obsahující oxid fosforečný.

- 11 CZ 297171 B6

Výtěžek odpovídá 3,75 g.

Infračervené spektrum ukazuje, že produktem je anhydrát paroxetin-hydrochloridu formy A.

Obsah acetonitrilu činí přibližně 0,5 % (podle NMR spektrální analýzy).

Příklad 7

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma B)

10,0 g volné báze paroxetinu se rozpustí v 25 ml 1-butanolu za teploty místnosti a k roztoku se přidá roztok 1,25 g plynného chlorovodíku v 15 ml 1-butanolu. Čirý světle červený až hnědý 15 roztok se v nádobě uzavře a uloží v mrazničce přes noc. Na dně nádoby se vytvoří malé množství krystalického materiálu a celý objem se přivede ke krystalizací za použití ultrazvuku. Směs se znovu uloží v mrazničce přes noc, potom nechá ohřát na teploty místnosti a filtruje. Produkt se vysuší za vysokého vakua v exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Mikroskopické zkoušení s polarizačním mikroskopem ukáže, že vzorek je ve formě krystalů tvaru pera.

Teplota tání činí 137 až 138 °C.

NMR (CDC1₃) spektrum potvrzuje, že jde o normální vzorek paroxetin-hydrochloridu.

Elementární analýza souhlasí s bezvodým paroxetin-hydrochloridem.

Analýza pro C19H21NCIFO3

vypočteno:	62,38 % C, 5,79 % H, 3,83 % N, 9,69 % Cl,
nalezeno:	62,08 % C, 5,75 % H, 3,81 % N, 9,62 % Cl.

Práškový rentgenový difraktogram potvrzuje, že vzorek je krystalický (viz obr. 5). Difraktogram 35 se liší jak od hemihydrátu, tak od anhydrátu formy A.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) se také liší od spektra jak hemihydrátu, tak anhydrátu formy a (viz obr. 2).

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při přibližně 137 °C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve.

Vzorek se také zkouší ¹³C NMR spektrální analýzou v tuhém stavu (viz obr. 8).

Příklad 8

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma C)

300 g hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu a 1200 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem a voda se odstraňuje za použití Dean-Starkova nástavce. Když se nemůže zachytit již další voda, objem toluenu se odstraní destilací a nahradí bezvodým 1-butanolem. V destilaci se pokračuje až se dosáhne stálé teploty okolí 117 °C, co ukazuje, že se odstranil veškerý toluen. Směs se zředí přibližně 1200 ml 1-butanolu a nechá ochladit. Za teploty přibližně 42 °C se přidají zárodečné krystaly anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy B (jehličky). Ačkoliv nato začne krystalizace,

- 12CZ 297171 B6

Ι·

pozoruje se, že produkt je ve formě dobře vytvořených hranolů, co ukazuje, že produkt krystaluje ve formě odlišné od přidaných zárodečných krystalů.

Směs se nechá stát přes noc a potom se filtruje. Krystaly se promyjí na filtru 1-butanolem a poté 5 vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku nad oxidem fosforečným.

Výtěžek činí 250 g.

Teplota tání činí 162 až 164 °C.

NMR (CDC1₃) spektrální analýza potvrzuje, že produktem je paroxetin-hydrochlorid a ukazuje na přítomnost stop 1-butanolu (přibližně 0,1 % hmotnostního). Infračervené spektrum (nujolová suspenze) se liší jak od formy A, tak od formy B (viz obr. 3).

Obsah vody odpovídá 0,06 % (KF).

Elementární analýza souhlasí s bezvodým paroxetin-hydrochloridem.

Analýza pro C19H21NCIFO:

vypočteno: 62,38 % C, 5,79 % H, 3,83 % N, 9,69 % Cl, nalezeno: 62,23 % C, 5,67 % H, 3,83 % N, 9,74 % Cl.

Exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při 25 přibližně 161 °C za použití jak otevřené, tak uzavřené pánve.

Práškový rentgenový difraktogram potvrzuje, že vzorek je krystalický (viz obr. 6). Difraktogram se liší jak od anhydrátu formy A, tak od anhydrátu formy B.

Vzorek se také zkouší ¹³C NMR spektrální analýzou v tuhém stavu (viz obr. 9).

Příklad 9

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného acetonu (forma A)

i) Způsob přípravy acetonového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,51 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 40 ml acetonu, vysušeného A4 molekulovým sítem, a k roztoku se za míchání přidá roztok 1,31 g plynného chlorovodíku v 10 ml suchého acetonu. Krystalizace nastane samovolně během 1 minuty a směs se rychle stane nemíchatelnou. Přibližně po 30 minutách se produkt odfiltruje,umístí do exikátoru nad oxid fosforečný a suší za teploty místnosti přes noc.

Hmotnost produktu činí 11,24 g. Obsah acetonu (stanovený NMR spektrální analýzou) odpovídá 4 % hmotnostním z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm¹.

Přibližně polovina produktu se umístí do vakuové sušárny za teploty 50 °C a dále vysuší do konstantní hmotnosti. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnost 1,2 % hmotnostního acetonu z hmotnosti produktu.

i i) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

- 13 CZ 297171 B6

Vzorek 5,18 g acetonového solvátu se míchá po dobu 10 minut ve 20 ml vody, filtruje a vysuší za teploty 50 °C ve vakuové sušárně, která obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 4,63 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost 0,6 % hmotnostních acetonu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm'¹.

Příklad 10

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného ethanolu (forma A)

i) Způsob přípravy ethanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

11,25 volné báze paroxetinu se rozpustí ve 40 ml absolutního ethanolu a k roztoku se za míchání přidá roztok 1,9 g plynného chlorovodíku ve 20 ml absolutního ethanolu. Když se po 10 minutách neukáží znaky krystalizace, tak se čirý roztok naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A. Protože po 30 minutách stále ještě nejsou žádné znaky krystalizace, tak se roztok odpaří přibližně na polovinu objemu a znovu se přidají zárodečné krystaly. V té době se pozoruje pomalá krystalizace a směs se nechá stát další hodinu. Výsledná krystalická hmota se vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 11,87 g. Obsah ethanolu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 4 % hmotnostním z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm'¹.

Malý vzorek produktu se umístí do vakuové sušárny za teploty 50 °C a dále suší. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnost 0,7 % hmotnostního ethanolu z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm¹.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

Vzorek 5,3 g ethanolového solvátu se míchá po dobu 10 minut ve 20 ml vody, filtruje a vysuší za teploty místnosti přes noc v exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 4,56 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost méně než 0,4 % hmotnostních ethanolu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm¹.

Příklad 11 ⁼

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného chloroformu (forma A)

i) Způsob přípravy chloroformovaného solvátu hydrochloridu

8,54 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 30 ml chloroformu a k roztoku se za míchání přidá roztok 1,05 g plynného chlorovodíku v 10 ml chloroformu. Když se po 5 minutách neukáží znaky krystalizace, tak se čirý roztok naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy A. Protože po 15 minutách stále ještě nejsou žádné znaky krystalizace, tak se roztokem probublává plynný chlorovodík, až se ukáže oranžová barva. Po 1 hodině se pozoruje znaky velmi pomalé krystalizace s velikými jehlicovitými krystaly viditelnými okem. Směs se nechá krystalovat

- 14CZ 297171 B6

v uzátkované baňce další hodinu, potom se filtruje a vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 5,65 g. Obsah chloroformu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 12,5% hmotnostních z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm¹.

Malý vzorek produktu se umístí do vakuové sušárny za teploty 50 °C a dále suší. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnosti 3,4 % hmotnostních ethanolu, vztaženo na hmotnost produktu.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

2,0 g vzorku chloroformového solvátu, který obsahuje 12,5 % chloroformu, se míchá po dobu 10 minut v 8 ml vody, filtruje a vysuší za teploty 50 °C přes noc ve vakuové sušárně.

Hmotnost produktu činí 1,09 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,8 % hmotnostních chloroformu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm'¹.

Příklad 12

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

8,5 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a roztokem se probublává plynný chlorovodík až hmotnost baňky a jejího obsahu se zvýší o 1,1 g. Když se po 15 minutách neukáží žádné znaky krystalizace, tak se čirý roztok naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy a. Po dalším jednohodinovém míchání se mohou pozorovat znaky velmi pomalé krystalizace. Směs se nechá míchat přes noc ke krystalizaci v uzátkované baňce, filtruje a vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, který obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 7,56 g. Obsah ethylacetátu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 0,4 % hmotnostním. Infračervené spektrum je odlišné jak od hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu, tak od anhydrátu formy A a je v souladu s infračerveným spektrem dosaženým v příkladu 8.

Příklad 13

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 1-propanolu (forma A)

i) Způsob přípravy 1-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,6 g volné báze paroxetinu se rozpustí ve 30 ml 1-propanolu a do roztoku se zavede 1,25 g plynného chlorovodíku. Horký roztok se naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy B a vystaví působení ultrazvuku, načež světle červený roztok rychle krystaluje. Hustá suspenze se zředí 25 ml 1-propanolu, filtruje za podmínek vyhýbajících se vystavení nadměrné atmosférické vlhkosti, a produkt se suší ve vakuové sušárně, která obsahuje oxid fosforečný.

Hmotnost produktu činí 10,3 g.

NMR spektrální analýza ukazuje, že produkt obsahuje přibližně 7 % hmotnostních 1-propanolu. Infračervené spektrum (nujolová suspenze) ukazuje, že produkt nemá formu B, ale že jde o solva-15CZ 297171 B6

tovaný druh s výrazným pásem při 667 cm'¹. 1-Propanolový solvát také poskytuje rozlišovací rentgenový práškový difrakční obrazec.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

5,24 g 1-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu se míchá v 25 ml vody po dobu 10 minut. Směs se filtruje a produkt se promyje 10 ml vody. Krystaly se vysuší při teplotě 50 °C za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek činí 4,35 g.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) potvrzuje, že produktem je anhydrátová forma A. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,25 % hmotnostního 1-propanolu.

Příklad 14

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma D)

i) Způsob přípravy toluenového solvátu paroxetin-hydrochloridu

100 g hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu a 100 ml toluenu se za míchání vaří pod zpětným chladičem a voda se odstraňuje za použití Dean-Starkova nástavce. Roztok se nechá ochladit, přidají se zárodečné krystaly paroxetin-hydrochloridu formy A a směs se vystaví působení ultra25 zvuku. Nevyvolá se krystalizace, ale po míchání trvajícím 40 minut za teploty místnosti obsah baňky náhle přejde na hustou pastu. Produkt se zachytí filtrací a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným.

NMR spektrální analýza produktu ukazuje na přítomnost přibližně 10 % hmotnostních toluenu na 30 hmotnost produktu. Toluenový solvát poskytuje rozlišovací infračervené spektrum, které vykazuje charakteristický pás při 672 cm’¹.

Výše uvedený postup se opakuje, při naočkování zárodečnými krystaly toluenového solvátu, a produkt se vysuší ve vakuové sušárně nad oxidem fosforečným.

³⁵

Výtěžek toluenového solvátu činí 106,7 g.

NMR spektrální analýza produktu ukazuje na přítomnost přibližně 10 % hmotnostních toluenu z hmotnosti produktu. Produkt má rozlišovací rentgenový práškový difraktogram.

ii) Způsob desolvatizace toluenového solvátu

20,0 g toluenového solvátu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným. NMR spektrální analýza ukazuje nad přítomnost přibližně 0,3 % hmotnost45 ního toluenu, vztaženo na hmotnost produktu.

Obsah vody odpovídá 0,08 % (KF).

I < Teplota tání je přibližně 125 °C.

I Příklad 15 ^: Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného tetrahydro55 furanu (forma A)

-16CZ 297171 B6

i) Způsob přípravy tetrahydrofuranového solvátu paroxetin-hydrochloridu

10,26 g volné báze paroxetinu se rozpustí v 35 ml suchého tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku 5 se za energického míchání přidá roztok 1,3 g plynného chlorovodíku rozpuštěného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Po krátkém období, kdy roztok zůstává čirý, dojde k rychlé krystalizaci, takže během několika minut se směs stane nemíchatelnou. Po dalších 30 minutách se produkt izoluje filtrací a vysuší za teploty místnosti ve vakuovém exikátoru, obsahujícím oxid fosforečný.

Výtěžek produktu činí 12,31 g. Obsah tetrahydrofuranu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 11,4 % hmotnostních z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum vykazuje charakteristický pás při 667 cm'¹.

Malý vzorek produktu se umístí do vakuové sušárny za teploty 50 °C a suší přes víkend. NMR spektrální analýza výsledného produktu ukazuje na přítomnost 1,3 % hmotnostního tetrahydrofuranu z hmotnosti produktu.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A)

5,0 g vzorku tetrahydrofuranového solvátu, který obsahuje 11,4 % tetrahydrofuranu, se míchá po dobu 10 minut ve 20 ml vody, filtruje a vysuší za teploty 50 °C ve vakuové sušárně.

Hmotnost produkt činí 3,79 g. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost přibližně 0,02 % 25 hmotnostního tetrahydrofuranu z hmotnosti produktu. Infračervené spektrum odpovídá spektru anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A a vykazuje charakteristický pás při 665 cm’¹.

Příklad 16

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu (forma A)

mg 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu, obsahujícího 11,6% 2-propanolu 35 (příklad 2 nebo 3), se zpracuje s proudem oxidu uhličitého o objemu 3 ml/min při teplotě 55 °C a tlaku 17,2 MPa. Po 30 minutách se obsah 2-propanolu sníží na 5,2% a po celkem 120 minutách se dále sníží na 0,4 %. Teplota potom vzroste na 75 °C a po dalších 30 minutách se zjistí obsah 2-propanolu 0,13 %. Za dalších 60 minut při teplotě 75 °C činí obsah 2-propanolu 0,07 %.

V odděleném pokusu se 70 mg 2-propanolového solvátu extrahuje oxidem uhličitým o objemu 3 ml/min při teplotě 75 °C a tlaku 17,2 MPa. Po 150 minutách se zjistí obsah 2-propanolu, který odpovídá 0,19 %. ¹

Tento experiment se opakuje s větším množstvím vzorku solvátu, o hmotnosti 350 mg, za stejných podmínek a po 150 minutách se zjistí obsah 2-propanolu odpovídající 0,16 %.

Příklad 17

Způsob krystalizace anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy C z 2-propanolu pomocí zárodečných krystalů

7,0 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy C se zahřívá k varu ve 40 ml bezvodého

2-butanonu a potom se roztok nechá ochladit na teplotu přibližně 40 °C. K roztoku se přidají i

- 17CZ 297171 B6 zárodečné krystaly formy C a míchaná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje, promyje 20 ml bezvodého 2-butanonu a vysuší v sušárně za teploty 100 °C.

Hmotnost vysušeného produktu činí 5,95 g.

Teplota tání odpovídá 162 až 163 °C.

Infračervené spektrum (nujolová suspenze) souhlasí s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy C.

Příklad 18

Způsob krystalizace paroxetin-hydrochloridu z toluenu pomocí zárodečných krystalů

20,0 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy C se rozpustí ve 200 ml vroucího toluenu a přibližně 50 ml tohoto roztoku se vnese do každé ze 4 Erlenmeyerových baněk. Každá baňka se znovu zahřeje k varu a určité množství toluenu se nechá odpařit při varu pod zpětným chladičem, aby se odstranily zárodečné krystaly. Baňka 1 se hned zavře zábrusovým uzávěrem a přemístí do 20 chladna. Zbývající baňky se uzavřou fólií a nechají poněkud vychladnout, předtím než se přidají zárodečné krystaly, jak je uvedeno dále.

Baňka 2 se naočkuje toluenovým solvátem paroxetin-hydrochloridu.

Baňka 3 se naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy B.

Baňka 4 se naočkuje anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy C.

Přidané zárodečné krystaly zůstávají nerozpuštěné. Baňky se uzavřou zábrusovým uzávěrem, 30 opatrně promíchávají po dobu několika sekund a potom přemístí do chladna. V baňce 2 se pozoruje velmi rychle krystalizace, zatímco v baňkách 3 a 4 nastává krystalizace mnohem pomaleji. V tomto okamžiku baňka 1 zůstává úplně čirá a všechny 4 baňky se nechají za teploty místnosti přes noc. Následující ráno baňka 1 obsahuje pouze několik krystalů, zatímco baňky 2, 3 a 4 jsou rozsáhle prokiystalovány.

Baňka 1 se opatrně míchá několik hodin, přičemž během tohoto času hmota paroxetin-hydrochloridu vykrystaluje.

Produkt z každé buňky se odfiltruje a vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku.

⁴⁰

Baňka 1 (neočkováno)

Hmotnost produktu: 4,25 g

Vzhled: krátké jehličky/tyčinky

Infračervené spektrum: souhlasí s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy C

Teplota tání: 161 až 162 °C

Baňka 2 (očkováno toluenovým solvátem)

Hmotnost produktu: 3,80 g

Vzhled: dlouhé jemné jehličky

- 18CZ 297171 B6

Infračervené spektrum: souhlasí s toluenovým solvátem paroxetin-hydrochloridu

Obsah rozpouštědla: 11 % hmotnostních toluenu z hmotnosti produktu, podle NMR spektrální 5 analýzy

Teplota tání: zpočátku taje zhruba při 70 °C, po resolidifíkaci a dalším roztáni je teplota tání 161 až 162 °C

Baňka 3 (očkováno anhydrátem formy B)

Hmotnost produktu: 4,20 g

Vzhled: jehličky

Infračervené spektrum: souhlasí s anhydrátem paroxetin-hydrochloridu formy B

Obsah rozpouštědla: 0,8 % hmotnostního toluenu, vztaženo na hmotnost produktu, podle NMR spektrální analýzy

Teplota tání: 138 až 140 °C

Baňka 4 (očkováno anhydrátem formy C)

Hmotnost produktu: 4,93 g

Vzhled: jehličky

Infračervené spektrum: 0,8 % hmotnostního toluenu, vztaženo na hmotnost produktu, podle 30 NMR spektrální analýzy

Teplota tání: 161 až 162 °C

Příklad 19

Způsob krystalizace anhydrátu paroxetin-hydrochloridu v podstatě prostého vázaného 2-propanolu (forma A)

1 g 2-propanolového solvátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího 2,6 % 2-propanolu, který byl vysušen ve vakuové sušárně, se umístí do skleněné zkumavky. Zkumavka se vloží na vodní lázeň o teplotě 50 °C a vzorkem se vede plynný dusík, který je nasycen vodní parou při teplotě 40 °C. Po 10 hodinách se odebere malý vzorek na NMR spektrální analýzu, která ukazuje, že úroveň 2-propanolu poklesla na 2,0 %. Teplota vodní lázně obklopující zkumavku se zvýší na 80 °C a teplota, při které se sytí plyn vedený vzorkem, se zvýší na 70 °C. Po 10 hodinách se ze zkumavky znovu odebere vzorek a podrobí NMR spektrální analýze, přičemž se ukáže, že úroveň 2propanolu poklesla dále na 1,0 %.

Příklad 20

i) Způsob přípravy acetonového solvátu paroxetin-hydrochloridu i

- 19CZ 297171 B6

Suspenze 5,0 g anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy C (hranolky) v 75 ml acetonu se zahřívá k varu, aby se dostala hmota ve formě jemných jehliček. Baňka se uzavře a nechá stát za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za snížené teploty za použití rotační odparky 5 a nahradí se 100 ml hexanu. Rozpouštědlo se znovu odpaří za snížené teploty a jako krystalický zbytek se dostane acetonový solvát. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost 12,2 % hmotnostních acetonu a infračervené spektrum (nujolová suspenze) vykazuje charakteristické pásy při 667 a 1714 cm’¹.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma A) z acetonového solvátu

5,3 g paroxetin-hydrochloridu formy C se konvertuje na acetonový solvát podobným způsobem, jako je popsán výše. K reakční směsi se přidá 50 ml vody a výsledná suspenze se opatrně třepe po dobu 10 minut. Bílá táhá látka se odfiltruje, důkladně odvodní a vysuší ve vakuové sušárně za 15 teploty 50 °C. Výtěžek činí 4,60 g. Obsah acetonu (stanoveno NMR spektrální analýzou) odpovídá 0,1 % hmotnostního. Infračervené spektrum (nujolová suspenze) potvrzuje, že jde o normální vzorek anhydrátu paroxetin-hydrochloridu formy A.

Příklad 21

Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma D)

i) Způsob přípravy toluenového solvátu paroxetin-hydrochloridu

Bezvodý roztok paroxetin-hydrochloridu v toluenu se připraví varem směsi hemihydrátu paroxetin-hydrochloridu v toluenu pod zpětným chladičem, za použití Dean-Starkova nástavce, až se další voda nemůže nezachytit. Roztok se nechá ochladit a naočkuje toluenovým solvátem paroxetin-hydrochloridu. Produkt se odfiltruje, promyje toluenem a vysuší za teploty 50 °C ve 30 vakuové sušárně. NMR spektrální analýza ukazuje na přítomnost 18 % hmotnostních toluenu.

Infračervené spektrum, zaznamenané za teploty 22 °C při použití spektrometru Perkin-Elmer 1720X FT-IR, připojeného k mikroskopu Spectra-Tech IR-plan, je znázorněn na obr. 10A a obr. 10B.

ii) Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu (forma D)

Malý vzorek toluenového solvátu paroxetin-hydrochloridu, který obsahuje 18% hmotnostních toluenu, vztaženo na hmotnost produktu, se zahřívá na teplotu 80 °C a připravený anhydrát paroxetin-hydrochloridu formy D se zkouší infračervenou mikrospektrometrií za použití spektro40 metru Perkin-Elmer 1720X FT-IR, připojeného k mikroskopu Spektra-Tech IR-Plan. Výsledné infračervené spektrum je znázorněno na obr. 11A a obr. 11B.

Claims

1. Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího méně než 2 % hmotnostní vázaného 2-propanolu, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci paroxetin-hydrochloridu v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které tvoří solvát s paroxetin-hydrochloridem a které jsou neodstraňitelné běžnými technickými způsoby sušení, a

10 potom se nahradí solvatované rozpouštědlo nebo solvatovaná rozpouštědla za použití vytěsňovacího činidla vybraného ze souboru zahrnujícího vodu a oxid uhličitý v superkritickém stavu.

2. Způsob přípravy anhydrátu paroxetin-hydrochloridu obsahujícího méně než 2 % vázaného organického rozpouštědla, vyznačující se tím, že zahrnuje vytěsnění solvatovaného

15 rozpouštědla nebo solvatovaných rozpouštědel ze solvátu paroxetin-hydrochloridu za použití vytěsňovacího činidla vybraného ze souboru zahrnujícího vodu a oxid uhličitý v superkritickém stavu.

3. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu získaný způsobem podle nároku 1 nebo 2.

4. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu připravitelný způsobem podle nároku 1 nebo 2, ve formě A, který má teplotu tání 123 až 125 °C, má signifikantní pásy infračerveného spektra při 513, 538, 571, 592, 613, 665, 772, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402

25 a 3631 cm¹, exotermní diferenční skanovací kalorimetrie, měřeno při 10 °C za minutu, ukazuje maximum při 126 °C za použití otevřené pánve a maximum při 121 °C za použití uzavřené pánve, má v rentgenovém difraktogramu píky při 6,6, 8,0, 11,2 a 13,1 stupních 2 theta a v NMR spektru v tuhém stavu obsahuje charakteristické píky při 154,3, 149,3, 141,6 a 138,

5 ppm.

30 5. Anhydrát paroxetin-hydrochloridu podle nároku 4, který je ve formě jehliček.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje anhydrát paroxetinhydrochloridu podle některého z nároků 3 až 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.

35 7. Použití anhydrátu paroxetin-hydrochloridu podle některého z nároků 3 až 5 pro výrobu léčiva pro ošetřování a/nebo prevenci poruchy, která je vybrána ze souboru zahrnujícího alkoholismus, pocit úzkosti, depresi, utkvělý nutkavý stav, panický stav, chronickou bolest, obezitu, senilní demenci, migrénu, bulimii, anorexii, sociální fóbii premenstruační stav (PMS), adolescentní depresi, trichotilomanii, dysthymii a zneužití léku.’