FI111544B - Menetelmä sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111544B FI111544B FI960519A FI960519A FI111544B FI 111544 B FI111544 B FI 111544B FI 960519 A FI960519 A FI 960519A FI 960519 A FI960519 A FI 960519A FI 111544 B FI111544 B FI 111544B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- paroxetine hydrochloride
- propan
- anhydrate
- solvate
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
111544
Menetelmä sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sitou tunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi.
Julkaisussa EP-B-223 403 (Beecham Group plc) on kuvattu paroksetiinihydrokloridin hemihydraatti ja sen 10 käyttö eräiden lääketieteellisten häiriöiden hoidossa. Julkaisun esimerkissä 8 kuvataan menetelmä, jossa valmistetaan paroksetiinihydrokloridin anhydraattia hiutaleina, jotka sulavat 118 °C:ssa ja joilla on IR-piikit kohdissa 890, 1 200, 1 490, 3 400 ja 3 640 cm'1, suorittamalla ki- 15 teytys vettä sisältävästä liuottimesta. Tästä materiaalista käytetään tästä eteenpäin nimitystä Z-muoto. Yritettäessä myöhemmin toistaa esimerkissä 8 kuvattu valmistus ei onnistuttu saamaan minkään tyyppistä paroksetiinihydrokloridin anhydraattia, ja julkaisussa ei esitetä selvästi mi-20 tään sellaista vaihtoehtoista tietä tai menetelmän muunnosta, joka tuottaisi anhydraattia.
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti on myös tarkoitettu sisällytettäväksi julkaisuun, International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135 - 143, julkaisija El- ·_ *·· 25 sevier. Esitetyn mukaan anhydraattia voidaan valmistaa ki teyttämällä paroksetiinihydrokloridi vedettömästä propan-2-olista. Toistettaessa tämä menetelmä myöhemmin on saatu paroksetiinihydrokloridin propan-2-olisolvaattia. Tämä tarkoittaa, että tuotteessa on sitoutunutta propan-2-olia.
. 30 Tätä sitoutunutta propan-2-olia ei voida poistaa konven tionaalisilla kuivausmenetelmillä, kuten vakuumiuunikui-vauksella.
Kirjallisuudessa ei ole kuvattu paroksetiinihydrokloridin anhydraattia, joka on sitoutunutta propan-2-olia 35 oleellisesti sisältämätön, eikä myöskään ole kuvattu me- 2 111544 netelmää, jolla saataisiin väistämättömästi tällaista tuotetta. Nyt on keksitty menetelmä sellaisen paroksetiini-hydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi, joka on sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön.
5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sitoutu nutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että paroksetiinihyd-rokloridi kiteytetään orgaanisessa liuottimessa tai or-10 gaanisten liuottimien seoksessa, joka/jotka muodostaa sol-vaatin paroksetiinihydrokloridin kanssa ja joka/jotka ei ole poistettavissa konventionaalisilla kuivausmenetelmillä, minkä jälkeen solvatoitunut liuotin tai solvatoituneet liuottimet korvataan käyttäen korvaavaa ainetta, joka kä-15 sittää kaasumaista tai nestemäistä vettä tai ylikriittistä hiilidioksidia.
Sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömällä tarkoitetaan pienempää määrää kuin sellainen propan-2-olin määrä, joka pysyisi solvatoituneena, 20 so. sitoutuneena, tuotteen kidehilassa konventionaalisissa vakuumiuunikuivausolosuhteissa.
Edullisesti tuodaan esiin sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön paroksetiinihydrokloridin anhydraatti oleellisesti puhtaassa muodossa. Edelleen 25 edullisesti tuodaan esiin sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, jossa paroksetiinihydrokloridin anhydraatin puhtaus on yli 50 %, edullisesti yli 60 %, edullisemmin yli 70 %, vielä edullisemmin yli 80 %, ja jopa vielä edulli-; 30 semmin yli 90 %. Edullisimmin tuodaan esiin paroksetiini hydrokloridin anhydraatti oleellisesti puhtaassa muodossa, so. paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön, on yli 95-%risesti puhdasta.
3 111544
On ymmärrettävä, että esillä olevassa keksinnössä paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön, voi sisältää sitoutumatonta vettä, so. vettä, joka on muuta kuin 5 kidevettä.
Tyypillisesti, sitoutuneen orgaanisen liuottimen paino/painosta laskettu määrä, voi olla alle 2,0 %, edullisesti alle 1,8 %, edullisemmin alle 1,5 %, vielä edullisemmin alle 1,0 %, jopa vielä edullisemmin alle 0,5 % ja 10 kaikkein edullisimmin alle 0,1 %.
Yleisesti kaikki prosenttiosuudet, jotka tässä yhteydessä esitetään, ovat paino/paino-perusteisia ellei toisin mainita.
Sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämät-15 tömän tai sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin edullisiin muotoihin kuuluu: (i) paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on A-muodossa; (kuten myöhemmin määritellään) 20 (ii) paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on B-muodossa; (kuten myöhemmin määritellään) (iii) paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on C-muodossa; (kuten myöhemmin määritellään) (iv) paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on 25 D-muodossa; (kuten myöhemmin määritellään) .
Nämä paroksetiinihydrokloridin anhydraattimuodot voidaan erottaa toisistaan ja materiaaleista, joita on saatu suoritettaessa julkaisuissa EP-B-0 223 403 ja the International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135 - . 30 143, kidemuodon, liuotinanalyysin tai menetelmien, kuten IR-, sulamispiste-, röntgendiffraktio-, NMR-, DSC-, mikroskopia- ja muiden, aineet toisistaan erottavien analyyttisten menetelmien perusteella.
Esimerkiksi liuotinta oleellisesti sisältämätön A-35 muoto voidaan erottaa muista muodoista seuraavien analyyt- 4 111544 tisten tietojen perusteella. A-muodon sulamispiste on n.
123 - 125 °C saataessa se esimerkissä 1 kuvattua materiaalia vastaavassa puhtaudessa, joka voidaan määrittää konventionaalisin menetelmin, kuten HPLC:llä, ja sen merkit-5 tävät IR-piikit on kohdissa (kuvio 1) n. 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1 006, 1 034, 1 068, 1 091, 1 134, 1 194, 1 221, 1 248, 1 286, 1 340, 1 387, 1 493, 1 513, 1 562, 1 604, 3 402, 3 631 cm'1.
10 DSC-eksotermissä, mitattuna 10 °C per minuutti -asetuksella, nähdään maksimi n. 126 °C:ssa käytettäessä avointa levyä ja maksimi n. 121 °C:ssa käytettäessä suljettua levyä. Myös A-muodon röntgendiffraktogrammi vastaa oleellisesti kuviossa 4 esitettyä sisältäen esimerkiksi 15 tunnusomaisia piikkejä kohdissa 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 as tetta 2 theta, ja sen kiinteän tilan NMR-spektri vastaa oleellisesti kuviossa 7 esitettyä sisältäen esimerkiksi tunnusomaisia piikkejä kohdissa 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.
20 Liuotinta oleellisesti sisältämätön B-muoto voidaan erottaa muista muodoista seuraavien analyyttisten tietojen perusteella, so. sen sulamispiste on n. 138 °C saataessa se esimerkissä 7 kuvattua materiaalia vastaavassa puhtaudessa, joka voidaan määrittää konventionaalisin menetel- « t * 25 min, kuten HPLC:llä, ja sen merkittävät IR-piikit on koh dissa (kuvio 2) n. 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1 006, 1 039, 1 069, 1 094, 1 114, 1 142, 1 182, 1 230, 1 274, 1 304, 1 488, 1 510, 1 574, 1 604, 1 631' cm'1.
3 0 DSC-eksotermissä, mitattuna 10 °C per minuutti • · * -asetuksella, nähdään maksimi n. 137 °C:ssa sekä avoimessa levyssä että suljetussa levyssä. Myös B-muodon röntgendif fraktogrammi vastaa oleellisesti kuviossa 5 esitettyä sisältäen esimerkiksi tunnusomaisia piikkejä kohdissa 5,7, 35 11,3, 12,4, 14,3 astetta 2 theta, ja sen kiinteän tilan 5 111544 NMR-spektri vastaa oleellisesti kuviossa 8 esitettyä sisältäen esimerkiksi tunnusomaisia piikkejä kohdissa 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.
C-muoto voidaan erottaa muista muodoista seuraavien 5 analyyttisten tietojen perusteella, so. sen sulamispiste on n. 164 °C saataessa se esimerkissä 8 kuvattua materiaalia vastaavassa puhtaudessa, joka voidaan määrittää konventionaalisin menetelmin, kuten HPLC:llä, ja sen merkittävät IR-piikit on kohdissa (kuvio 3) n. 540, 574, 615, 10 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1 007, 1 034, 1 092, 1 109, 1 139, 1 183, 1 218, 1 240, 1 263, 1 280, 1 507, 1 540, 1 558, 1 598, 1 652 cm'1.
DSC-eksotermissä, mitattuna 10 °C per minuutti -asetuksella, nähdään maksimi n. 161 °C:ssa sekä avoimessa 15 levyssä että suljetussa levyssä.
Myös C-muodon röntgendiffraktogrammi vastaa oleellisesti kuviossa 6 esitettyä sisältäen esimerkiksi tunnusomaisia piikkejä kohdissa 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 astetta 2 theta, ja sen kiinteän tilan NMR-spektri vastaa oleelli-20 sesti kuviossa 7 esitettyä sisältäen esimerkiksi tunnusomaisia piikkejä kohdissa 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.
D-muoto voidaan erottaa muista muodoista seuraavien analyyttisten tietojen perusteella siten, että se esiintyy puolikiteisenä kiintoaineena sulamispisteen ollessa n.
: 25 125 °C, kun se saadaan esimerkissä 14 kuvattua materiaalia vastaavassa puhtaudessa, joka voidaan määrittää konventionaalisin menetelmin, kuten HPLC:llä.
D-muodolle on myös tunnusomaista, että sillä on olennaisesti samanlaiset fysikaaliset ominaispiirteet, kun . 30 se valmistetaan tolueeniesiastesolvaatista käyttäen tässä *' yhteydessä yleisesti kuvattuja menetelmiä, jolloin tolu- eeniesiastesolvaatilla on merkittävät IR-piikit kohdissa n. 1 631, 1 603, 1 555, 1 513, 1 503, 1 489, 1 340, 1 275, 1 240, 1 221, 1 185, 1 168, 1 140, 1 113, 1 101, 1 076, 35 1 037, 1 007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 6 111544 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 ja 465 cm"1 ja luonteenomaiset röntgendiffraktiopiikit kohdissa 7,2, 9,3, 12,7 ja 14,3 astetta 2 theta.
Alan ammattilainen ratkaisee helposti, mikä jonkin 5 paroksetiinihydrokloridin anhydraatin erityinen muoto on kyseessä, käyttämällä konventionaalisia menetelmiä, viitaten edellä esitettyihin tietoihin, esimerkeissä esitettyihin tietoihin ja mitä tahansa muita konventionaalisia keinoja.
10 A- ja B-muodot esiintyvät edullisesti neulasina ja C-muoto esiintyy neulasina tai prismoina.
Esillä oleva keksintö tuo edelleen esiin menetelmän propan-2-olia oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi, jolloin mene-15 telmässä solvatoitunut propan-2-oli korvataan paroksetiinihydrokloridin solvaatista käyttäen korvaavaa ainetta, joka käsittää kaasumaista tai nestemäistä vettä tai ylikriittistä hiilidioksidia.
Edullisesti keksinnön mukaisesti, paroksetiinihyd-20 rokloridin anhydraatin kiteytys aikaansaadaan saattamalla liuos, jossa on vapaata paroksetiiniemästä orgaanisessa liuottimessa tai liuottimissa, kosketukseen kuivan vety-kloridikaasun kanssa.
Vaihtoehtoisesti, ennen paroksetiinihydrokloridin « * 25 kiteytystä vesi voidaan poistaa atseotrooppisella tislauk sella. Sopiviin liuottimiin kuuluu siten sellaiset, jotka muodostavat atseotroopin veden kanssa, esim. pyridiini ja propan-2-oli. On myös ymmärrettävä, että veden atseotroop-pisessa poistossa voidaan käyttää apuna liuottimien seok-. 30 siä.
Siten edelleen keksinnön mukaisesti, paroksetiinihydrokloridin anhydraatti kiteytetään liuottamalla paroksetiinihydrokloridin hemihydraatti asianmukaiseen liuotti-meen, joka on oleellisesti vettä sisältämätön ja joka muo-35 dostaa atseotroopin veden kanssa. Liuotin poistetaan sopi- 7 111544 vasti tislaamalla ja lisätään tuoretta liuotinta, joka on oleellisesti vettä sisältämätön, kunnes kaikki vesi on poistettu.
Paroksetiinihydrokloridin hemihydraatti tai parok-5 setiinin vapaa emäsmuoto voidaan valmistaa menetelmillä, joiden pääpiirteet on esitetty yleisesti julkaisussa EP-B-0 223 403.
Orgaanisten liuottimien tulisi olla vettä oleellisesti sisältämättömiä siinä määrin, että kiteytyksen aika-10 na läsnä olevan veden määrä olisi riittämätön aiheuttamaan konversiota hydrokloridin hemihydraatiksi. Orgaanisia liuottimia, jotka ovat vettä oleellisesti sisältämättömiä, voidaan saada konventionaaliseen tapaan. Ne voidaan esimerkiksi kuivata käyttäen konventionaalisia menetelmiä, 15 kuten kuivausta molekyyliseuloilla, tai niitä voidaan ostaa.
Tekijöihin, jotka vaikuttavat siihen, mitä tuotteen muotoa saadaan, kuuluu käytettävän erityisen orgaanisen liuottimen tai liuottimien valinta, joka riippuu halutusta 20 erityisestä tuotemuodosta.
Lisäksi on ymmärrettävä, että myös liuottimen poistomenetelmä riippuu halutusta erityisestä tuotemuodosta.
Orgaaninen liuotin tai liuottimet, joka/jotka muodostaa solvaatin kiteytyneen paroksetiinihydrokloridin * : 25 kanssa ja joka/jotka ei ole poistettavissa konventionaali silla kuivausmenetelmillä, voidaan määrittää rutiinikokeilla. Esimerkkeihin tällaisista orgaanisista liuottimista kuuluu, näihin millään tavoin rajoittumatta, alkoholit, erityisesti alkanolit, kuten propan-2-oli, etanoli ja pro-.-· 30 pan-1-oli; orgaaniset hapot, kuten etikkahappo; orgaaniset emäkset, kuten pyridiini; nitriilit, kuten asetonitriili; ketonit, kuten asetoni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani, ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmis-35 tettu paroksetiinihydrokloridin solvaatti sopivasti eris- 8 111544 tetään ja kuivataan konventionaalisilla menetelmillä, kuten kuivaamalla vakuumissa osan tai kaiken vapaan tai sitoutumattoman liuottimen poistamiseksi. On ymmärrettävä, että on edullista ja odottamatonta, että kuivaamisastetta 5 kontrolloidaan siten, että vain vapaa liuotin poistetaan. Sitoutunut liuotin sitten korvataan korvaavalla aineella, kuten vedellä tai ylikriittisellä hiilidioksidilla. On mahdollista käyttää muita korvaavia aineita, jotka voidaan valita ruutinikokeita käyttäen.
10 Edullisesti voidaan käyttää kaasumaista tai neste mäistä vettä korvaavana aineena. On tärkeää, että parokse-tiinihydrokloridisolvaatti saatetaan veden kanssa kosketukseen siten, että vesimäärä ja kosketuksessa oloaika ovat riittäviä liuottimen korvaamiseen mutta riittämättö-15 miä hydrokloridin hemihydraatiksi konvertoitumisen aikaansaamiseen.
Veden määrä, veden olomuoto, esim. nestemäinen tai kaasumainen, ja aika, jonka paroksetiinihydrokloridin sol-vaatti on kosketuksessa veden kanssa, vaihtelee eri sol-20 vaattien välillä. Tämä riippuu suuresti kyseessä olevan solvaatin liukoisuudesta.
Paroksetiinihydrokloridin solvaatin ja veden erityisiä suhteita on esitetty pääpiirteittäin myöhemmin kuvatuissa esimerkeissä (esimerkit 1, 4 - 6, 9 - 11, 13 ja * « : 25 15) . On ymmärrettävä, että pyridiinisolvaatin oletetaan olevan liukoisempi veteen kuin esim. propan-2-olisolvaa-tin. Siten yleisen ionivaikutuksen hyödyntäminen käytettäessä laimennettua suolahappoa voi auttaa estämään solvaatin liukenemista ja myöhempää konvertoitumista hydroklori-30 din hemihydraatiksi.
Sen jälkeen kun tuote on saatettu kosketukseen veden kanssa sitoutuneen liuottimen korvaamiseksi, tuote sopivasti kuivataan, esim. vakuumissa käyttäen kohotettua lämpötilaa. Sopiva kuivaus voi käsittää kuivausaineen, ku-35 ten fosforipentoksidin käytön.
9 111544 Käytettäessä ylikriittistä hiilidioksidia on ymmärrettävä, että hiilidioksidin virtausnopeutta, lämpötilaa ja painetta voidaan kontrolloida liuottimen optimaalisen poistumisen paroksetiinihydrokloridin solvaatista saa-5 vuttamiseksi. Yleensä voidaan käyttää korkeapaineista hiilidioksidia, esim. n. 17 236 kPa:n (2 500 psi) painetta. Myös kohotettuja lämpötiloja voidaan edullisesti käyttää, esim. lämpötilaa välillä 50 - 80 °C. Edullisesti käytetään lämpötilaa 55 - 75 °C.
10 Keksinnön mukaista menetelmää käytetään edullises ti A-muodon valmistukseen.
Edullisesti, paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon esiastesolvaatin kiteytymistä voidaan helpottaa lisäämällä paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon 15 esiastesolvaatin ymppikiteitä.
Vaihtoehtoisesti, paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon ymppikiteitä voidaan käyttää helpottamaan paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon esiastesol-vaattien kiteytymistä.
20 Eräs esimerkki liuottimesta, joka muodostaa sitou tuneen solvaatin paroksetiinihydrokloridin kanssa mutta joka ön poistettavissa konventionaalisella vakuumiuunikui-vauksella, on tolueeni.
Tolueenia käytetään edullisesti D-muodon valmis- • ( - - 25 tukseen.
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin D-muodon esi-astesolvaattien kiteytymistä voidaan helpottaa lisäämällä paroksetiinihydrokloridin anhydraatin D-muodon esiastesol-vaattien ymppikiteitä.
30 Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin D-muodon ymp pikiteitä voidaan käyttää helpottamaan paroksetiinihydrokloridin anhydraatin D-muodon esiastesolvaattien kiteytymistä.
Esimerkkejä liuottimista, jotka eivät muodosta si- 35 toutunutta solvaattia paroksetiinihydrokloridin kanssa 10 111544 mutta jotka on poistettavissa konventionaalisella vakuumi-uunikuivauksella, ovat butan-l-oli ja etyyliasetaatti.
Butan-l-olia käytetään edullisesti B-muodon valmistukseen ja butan-l-olia tai etyyliasetaattia käytetään 5 edullisesti C-muodon valmistukseen.
Mikäli tarvitaan B-muotoa, se voidaan valmistaa esimerkissä 7 pääpiirteittäin esitetyn menetelmän mukaisesti tai analogisesti sen kanssa.
Edullisesti voidaan käyttää B-muodon ymppikiteitä 10 helpottamaan B-muodon kiteytymistä.
Mikäli tarvitaan C-muotoa, se voidaan valmistaa esimerkeissä 8 ja 12 pääpiirteittäin esitettyjen menetelmien mukaisesti tai analogisesti niiden kanssa.
Lisäksi on ymmärrettävä, että C-muodon ymmpikiteitä 15 voidaan käyttää helpottamaan C-muodon kiteytymistä.
A-, B-, C- ja D-muotojen ymppikiteitä voidaan valmistaa tässä yhteydessä kuvattujen menetelmien mukaisesti tai ne on vapaasti saatavilla tiedusteltaessa niitä Corporate Intellectual Property1lta, SmithKline Beecham plc, 20 New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex,
CM19 5AW, UK. A-muoto on BRL 29 06 OF; B-muoto on BRL
29 060G; C-muoto on BRL 29 060H; D-muoto on BRL 29 060H.
A-, B-, C- ja D-muotojen ymppikidenäytteitä voidaan saada myös NCIMB'lta, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2. 1 RY, :** 25 Skotlanti, UK.
Propan-2-olia oleellisesti sisältämätöntä parokse-tiinihydrokloridin anhydraattia sekä A-, B-, C- ja D-muo-toja (joista kaikista käytetään tässä yhteydessä nimitystä "keksinnön mukaiset tuotteet") voidaan käyttää seuraavien 30' häiriötilojen hoitoon ja ehkäisyyn: ** Alkoholismi
Ahdistuneisuus
Masennus
Pakkomiellehäiriöt (Obsessive Compulsive Disorder, OCD) 35 Paniikkihäiriö 11 111544
Krooninen kipu Liikalihavuus Vanhuusiän dementia Migreeni 5 Bulimia Anoreksia Sosiaalinen fobia
Kuukautisia edeltävä syndrooma (Pre-Menstrual Syndrome, PMS) 10 Nuoruusiän masennus
Karvojen repimishimo (Trichostillomania)
Dysthymia
Aineiden väärinkäyttö.
Näistä häiriötiloista käytetään tästä eteenpäin 15 nimitystä "edellä mainitut häiriötilat".
Edullisiin häiriötiloihin kuuluu masennus, OCD ja paniikki.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten muo-20 toon. Tällaiset koostumukset sovitetaan tavallisesti annettavaksi oraalisesti, mutta formulaatiot voidaan saattaa myös parenteraaliseen antomuotoon.
Koostumus on järjestetty tavallisesti yksikköan-noskoostumukseksi, joka sisältää 1 - 200 mg aktiivista ai- • · 25 neosaa laskettuna vapaaseen emäkseen perustuen, tavallisemmin 5 - 100 mg, esim. 10 - 50 mg, kuten 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 tai 40 mg, ihmisen ollessa potilaana. Edullisimmin yksikköannokset sisältävät 20 mg aktiivista aineosaa laskettuna vapaaseen emäkseen perustuen. Tällainen 30 koostumus otetaan yleensä 1-6 kertaa päivässä, esim. 2, 3 tai 4 kertaa päivässä siten, että annetun aktiivisen aineen kokonaismäärä on välillä 5 - 400 mg aktiivista ainetta laskettuna vapaaseen emäkseen perustuen. Erityisen edullisesti, yksikköannos otetaan kerran päivässä.
12 111544
Edullisiin yksikköannosmuotoihin kuuluu tabletit tai kapselit.
Edellä mainitut koostumukset voidaan formuloida käyttäen seoksille konventionaalisia menetelmiä, kuten se-5 koittamista, seoksilla täyttämistä ja puristamista.
Esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisiin kantaja-aineisiin kuuluu laimennusaineet, sideaineet, hajo-tusaineet, väriaineet, makuaineet ja/tai säilöntäaineet. Näitä aineita voidaan käyttää konventionaaliseen tapaan, 10 esim. markkinoilla olevien antidepressanttien yhteydessä jo käytettyä käytäntöä vastaavasti.
Spesifisiin esimerkkeihin farmaseuttisista koostumuksista kuuluu julkaisussa EP-B-0 223 403 ja US-patent-tijulkaisussa 4 007 196 kuvatut koostumukset, joissa esil-15 lä olevan keksinnön mukaisia tuotteita käytetään aktiivisina aineosina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä:
Esimerkki 1
Kiteinen paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, 20 joka on sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) (i) Paroksetiinihydrokloridin propan-2-olisolvaatti
Paroksetiinihydrokloridin hemihydraattia [150 g] sekoitettiin propan-2-olin [1 000 ml] ja tolueenin 25 [300 ml] kanssa pyöreäpohjaisessa astiassa ja kuumennet tiin kiehuvaksi. Liuotinta poistettiin tislaamalla pitäen kokonaistilavuus samana lisäämällä tuoretta propan-2-olia, kunnes kiehumispiste saavutti likimain 82 °C lämpötilan, mistä voitiin päätellä, että kaikki vesi oli poistunut.
30 Seoksen annettiin jäähtyä n. 50 °C:seen, jolloin se kiteytyi spontaanisti. Astian sisältö muuttui nopeasti paksuksi tahnaksi, jota laimennettiin propan-2-olilla [n.
500 ml] ja sekoitettiin voimakkaasti. Saadun suspension annettiin jäähtyä n. 30 °C:seen ja se suodatettiin vakuu-35 missä huolehtien siitä, että atmosfääristä kosteutta ei 13 111544 päässyt absorboitumaan. Liuottimesta märkä kakku kuivattiin korkeavakuumissa käyttäen fosforipentoksidia.
Solvatoituneen paroksetiinihydrokloridin saanto oli 151 g, propan-2-olipitoisuus oli 13,0 % (arvioitu 5 NMR:llä) .
Infrapunaspektrissä (Nujol mull) näkyi mm. tunnusomainen piikki 667 cm-1 kohdalla.
(ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (A-muoto)
Paroksetiinihydrokloridin propan-2-olisolvaattia 10 [110 g, propan-2-olipitoisuus 13,0 %] sekoitettiin astias sa veden [275 ml] kanssa 20 minuutin ajan. Seos suodatettiin vakuumissa ja kostea kiintoaine kuivattiin vakuumissa vakiopainoon fosforipentoksidia käyttäen.
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon 15 saanto oli 91,0 g.
Vesipitoisuus oli 0,13 % (KF), propan-2-olipitoisuus oli 0,05 % (arvioitu NMR:llä).
Sulamispiste: 123 - 125 °C.
DSC-eksotermissä, mitattuna 10 °C per minuutti 20 -asetuksella, näkyi maksimi n. 126 °C:ssa käytettäessä avointa levyä ja maksimi n. 121 °C:ssa käytettäessä suljettua levyä.
Infrapunaspektrissä [Nujol mull] näkyi tunnusomaiset piikit mm. kohdissa 665, 3 631 ja 3 402 cm'1 (ks. ku-25 vio 1) .
Alkuaineanalyysi: Paroksetiinihydrokloridin anhyd-raatille tarvitaan: C 62,38 H 5,79 N 3,83 %. Havaittu: C
62,10 H 5,89 N 3,67 %.
Näytettä tutkittiin myös käyttäen röntgenjauhedif-. 30 fraktiota (ks. kuvio 4) ja kiinteän tilan C13-NMR:ää (ks.
kuvio 7).
Esimerkki 2
Paroksetiinihydrokloridin propan-2 -olisolvaatti
Vapaata paroksetiiniemästä (42,09 g) liuotettiin 35 propan-2-oliin (Fisons SLR -laatua, 210 ml) . Vetykloridi- 14 111544 kaasua kuplitettiin jäähdytettyyn astiaan, joka sisälsi propan-2-olia (157 g), kunnes vetykloridia oli absorboitunut 20,8 g. Tätä liuosta lisättiin nopeasti 39 g (sisälsi n. 4,6 g vetykloridia) paroksetiiniliuokseen ja seosta se-5 koitettiin voimakkaasti. Noin 1 minuutin kuluttua alkoi kiteytyminen ja seos muuttui nopeasti tahnaksi, jota ei voitu sekoittaa, ja sen annettiin seistä yhden tunnin ajan. Tuote kerättiin suodattamalla, sitä pestiin propan-2-olilla (50 ml) ja kuivattiin eksikkaattorissa vallitse-10 vassa lämpötilassa vakiopainoon käyttäen vakuumia ja fos-forioksidia. Näyte analysoitiin NMR-spektrometrisesti ja sen havaittiin sisältävän n. 6 paino-% propan-2-olia. Osa näytteestä asetettiin vakuumiuuniin, joka oli säädetty 50 °C:seen, kuivausta jatkettiin vakuumipainoon, mikä kes-15 ti vielä 4 päivää. NMR-spektri osoitti, että näyte sisälsi n. 2 paino-% propan-2-olia.
Esimerkki 3
Paroksetiinihydrokloridin propan-2-olisolvaatti
Vapaata paroksetiiniemästä (52,37 g) liuotettiin 20 kuivaan propan-2-oliin (250 ml) ja liuosta, jossa oli kuivaa vetykloridia kuivassa propan-2-olissa (50 g liuosta, sisälsi n. 5,8 g vetykloridia), lisättiin nopeasti samalla voimakkaasti sekoittaen. Noin 30 minuutin kuluttua alkoi kiteytyminen ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan t 25 vallitsevassa lämpötilassa kiteytymisen saattamiseksi loppuun. Tuote eristettiin vakuumisuodattamalla, sitä pestiin 25 ml :11a kuivaa propan-2-olia ja kuivattiin fosforioksi-dia sisältävässä eksikkaattorissa, vallitsevassa lämpötilassa ja vakuumissä.
; 30 Näyte analysoitiin 3 päivän kuluttua NMR:llä ja sen • havaittiin sisältävän 10,5 % propan-2-olia. Loppuosaa ma teriaalista kuivattiin edelleen vakiopainoon tuoretta fos-forioksidia sisältävässä eksikkaattorissa 3 päivän ajan käyttäen vakuumia. NMR-analyysi osoitti, että tuote sisäl-35 si 5,7 paino-% propan-2-olia.
15 111544
Esimerkki 4
Kiteinen paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on sitoutunutta pyridiiniä oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) 5 (i) Paroksetiinihydrokloridin pyridiinisolvaatin valmistus
Paroksetiinihydrokloridia, joka sisälsi n. 2 % pro-pan-2-olia [20,0 g], liuotettiin kuumaan pyridiiniin [200 ml] ja osa liuottimesta poistettiin tislaamalla. As-10 tia suljettiin ja sen annettiin jäähtyä, jolloin vaaleanpunainen liuos alkoi kiteytyä -spontaanisti. Paksua suspensiota sekoitettiin hyvin, se suodatettiin välttäen liiallista altistusta atmosfääriselle kosteudelle ja kiintoainetta pestiin suodattimena pyridiinillä [25 ml] . Tuote 15 kuivattiin käyttäen korkeavakuumia ja fosforipentoksidia.
Saanto oli 22,0 g.
Mikroskooppinen tarkastelu osoitti tuotteen olevan neulakiteiden muodossa ja NMR-analyysin perusteella läsnä oli 15,2 paino-% pyridiiniä (teoriassa 1:1-solvaatin ta-20 pauksessa 17,77 %). Pyridiinisolvaatin infrapunaspektri (Nujol mull) erosi sekä hemihydraatin että anhydridin A-muodon spektristä ja erityisesti siinä ei esiintynyt merkittäviä piikkejä 3 000 cm'1 alueella. Pyridiinisolvaatti tuotti myös selävästi erilaisen röntgenjauhediffraktiomallin.
• ‘ * 2 5 (ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin (A- muoto) valmistus
Paroksetiinihydrokloridin pyridiinisolvaatti [5,00 g] lisättiin 5 molaariseen suolahappoon [25 ml] de-kantteriastiässä ja saatua seosta sekoitettiin 5 minuutin . 30 ajan. Seos suodatettiin, valutettiin kunnolla ja pestiin vedellä [15 ml]. Kiteet kuivattiin käyttäen korkeavakuumia ja fosforipentaoksidia.
Saanto oli 4,00 g.
16 111544
Infrapunaspektri (Nujol mull) vastasi paroksetiini-hydrokloridin anhydraatin A-muotoa ja NMR-analyysissä ei voitu todeta mitään pyridiiniä.
Esimerkki 5 5 Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on si toutunutta etikkahappoa oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) (i) Paroksetiinihydrokloridin etikkahapposolvaatin valmistus
Paroksetiinihydrokloridia, joka sisälsi n. 2 % pro-10 pan-2-olia [30,0 g], liuotettiin kuumaan jääetikkaan [120 ml] ja osa liuottimesta poistettiin tislaamalla. Astia suljettiin ja sen annettiin jäähtyä yön yli. Kirkkaaseen vaaleankeltaiseen liuokseen saatettiin paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon ymmpikiteitä, sitä 15 käsiteltiin ultraäänellä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa usean tunnin ajan. Seoksen annettiin seistä 24 tunnin ajan, se suodatettiin ja tuote kuivattiin kaliumhyd-roksidia sisältävässä eksikkaattorissa käyttäen korkeava-kuumia.
20 Saanto oli 17,29 g.
NMR-analyysin perusteella etikkahappoa oli läsnä 13,5 paino-% (teoriassa 1:1-solvaatin tapauksessa 14,10 %) . Etikkahapposolvaatin infrapunaspektri (Nujol mull) erosi sekä paroksetiinihydrokloridin hemihydraatin * l ·-. 25 että anhydraatin A-muodon spektristä ja siinä näkyi eri tyisesti voimakas piikki 1 705 cm"1:n kohdalla, mikä viittasi sitoutuneeseen etikkahappoon, ja 3 000 cm_1:n alueella ei näkynyt mitään merkittäviä piikkejä. Etikkahapposol-vaatti tuotti myös erilaisen röntgenjauhediffraktiomallin.
30 (ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin (A- * « muoto) valmistus
Paroksetiinihydrokloridin etikkahapposolvaattia [1,0 g] käsiteltiin 5 molaarisella suolahapolla [5 ml] ja sekoitettiin 5 minuutin ajan. Seos suodatettiin, valutet- 17 111544 tiin hyvin ja kiteet kuivattiin fosforipentoksidia sisältävässä eksikkaattorissa käyttäen korkeavakuumia.
Saanto oli 0,80 g.
Infrapunaspektri (Nujol mull) vahvisti, että tuote 5 oli paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muotoa. NMR-analyysin perusteella etikkahappoa oli läsnä n. 0,4 %.
Mikroskooppinen tutkimus osoitti materiaalin olevan frag-mentoituneiden neulasten muodossa.
Esimerkki 6 10 Sitoutunutta asetonitriiliä oleellisesti sisältä mättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin (A-muoto) valmistus (i) Paroksetiinihydrokloridin asetonitriilisolvaa-tin valmistus 15 Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muotoa (10,8 g), joka oli valmistettu käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää, liuotettiin lämpimään vedettömään ase-tonitriiliin (40 ml) kartiomaisessa astiassa, astia suljettiin ja sitä jäähdytettiin jääkaapissa 1 tunnin ajan, 20 jona aikana erottui joitakin kiteitä. Seosta käsiteltiin ultraäänellä, palautettiin jääkaappiin ja jätettiin sinne yöksi. Sisältö muuttui paksuksi tahnaksi. Seuraavana aamuna tahna rikottiin ravistamalla voimakkaasti ja käsittelemällä ultraäänellä, jonka jälkeen seos suodatettiin. Tuote • 25 kuivattiin fosforipentoksidia sisältävässä eksikkaattoris sa käyttäen korkeavakuumia.
Saanto oli 9,30 g, asetonitriilipitoisuus 2,5 % (NMR:llä).
(ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin (A-muo- . 30 to) valmistus • *
Parokstiinihydrokloridin asetonitriilisolvaattia (4,23 g) sekoitettiin vedessä (20,6 g) 10 minuutin ajan. Kiintoaine kerättiin vakuumisuodattamalla, sitä pestiin suodattimena vedellä (10 ml) ja kuivattiin 50-°C:isessa 35 vakuumiuunissa, joka sisälsi fosforipentoksidia.
18 111544
Saanto oli 3,75 g.
IR-spektri osoitti, että tuote oli paroksetiini-hydrokloridin anhydraatin A-muotoa.
Asetonitriilipitoisuus oli n. 0,5 % (NMR:llä).
5 Esimerkki 7
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (B-muoto)
Vapaata paroksetiiniemästä [10,0 g] liuotettiin huoneenlämpötilassa butan-l-oliin [25 ml] ja joukkoon lisättiin liuos, joka sisälsi vetykloridikaasua [1,25 g] bu-10 tan-l-olissa [15 ml] . Kirkas vaaleanpunainen/ruskea liuos suljettiin astiaan ja säilytettiin jääkaapissa yön yli. Astian pohjalle muodostui pieni määrä kiteistä materiaalia ja käytettiin ultraääntä liuoksen kiteytymisen käynnistämiseksi. Seosta säilytettiin jälleen jääkaapissa yön yli, 15 sitten sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Tuote kuivattiin fosforipentoksidia sisältävässä eksikkaattorissa käyttäen korkeavakuumia.
Mikroskooppinen tarkastelu käyttäen polarisoivaa mikroskooppia osoitti näytteen olevan höyhenmäisten kitei-20 den muodossa.
Sulamispiste: 137 - 138 °C.
NMR (CDC13) -spektri vahvistettiin paroksetiinihydrokloridin standardinäytteeseen nähden.
Alkuaineanalyysi vastasi vedettömän paroksetiini-2 5 hydrokloridin vastaavaa: Vaadittu C19H21NCIFO3: lie: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69 %. Havaittu: C 62,08 H 5,75 N 3,81 Cl 9,62 %.
Röntgenjauhediffraktogrammi vahvisti, että näyte oli kiteinen (ks. kuvio 5). Diffraktogrammi poikkesi sekä 30 hemihydraatin että anhydraatin A-muodon vastaavasta.
IR-spektri (Nujol mull) poikkesi sekä hemihydraatin että anhydraatin A-muodon vastaavasta (ks. kuvio 2).
DSC-eksotermissä, mitattuna 10 °C per minuutti -asetuksella, näkyi maksimi n. 137 °C:ssa sekä avoimen et-35 tä suljetun levyn tapauksessa.
19 111544 Näytettä tutkittiin myös kiinteän tilan C13 NMR:llä (ks. kuvio 8).
Esimerkki 8
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (C-muoto) 5 Paroksetiinihydrokloridin hemihydraattia [300 g] ja tolueenia [1 200 ml] kuumennettiin refluksoiden ja vettä poistettiin käyttäen Dean-Stark-laitetta. Kun vettä ei enää kerääntynyt, tolueeniliuos poistettiin tislaamalla ja korvattiin vedettömällä butan-l-olilla. Tislausta jatket-10 tiin, kunnes tisleen lämpötila tuli n. 117 °C:seen, mistä voitiin päätellä, että kaikki tolueeni oli poistunut. Seos laimennettiin n. 1 200 ml :11a butan-l-olia ja annettiin jäähtyä. N. 42 °C:ssa joukkoon lisättiin paroksetiinihydrokloridin anhydraatin B-muodon ymppikiteitä (neulasia).
15 Vaikka kiteytyminen lähti tällöin käyntiin, havaittiin, että tuote oli hyvin muodostuneiden prismojen muodossa, mikä viittasi tuotteen kiteytymiseen lisätyistä ymppiki-teistä poikkeavassa muodossa.
Seoksen annettiin seistä yön yli, jonka jälkeen se 20 suodatettiin. Kiteitä pestiin suodattimena butan-l-olilla, sitten ne kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa käyttäen fosforipentoksidia.
Saanto oli 250 g.
Sulamispiste: 162 - 164 °C.
25 NMR-analyysi (CDC13) vahvisti, että tuote oli parok- setiinihydrokloridia ja siinä oli hivenen läsnä butan-l-olia (n. 0,1 paino-%) . Infrapunaspektri (Nujol mull) poikkesi sekä A-muodosta että B-muodosta (ks. kuvio 3) .,
Vesipitoisuus oli 0,06 % (KF).
30 Alkuaineanalyysi vastasi vedettömän paroksetiini- *- hydrokloridin vastaavaa: Vaadittu C19H21NCIFO:lie: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69 %: Havaittu: C 62,23 H 5,67 N 3,83 Cl 9,74 %.
20 111544 DSC-eksotermissä, mitattuna 10 °C per minuutti -asetuksella, näkyi maksimi n. 161 °C:ssa sekä avoimen että suljetun levyn tapauksessa.
Röntgenjauhedifraktogrammi vahvisti, että näyte oli 5 kiteinen (ks. kuvio 6). Diffraktogrammi poikkesi sekä an-hydraatin A-muodon että anhydraatin B-muodon vastaavasta.
Näytettä tutkittiin myös kiinteän tilan C13-NMR:llä (ks. kuvio 9).
Esimerkki 9 10 Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on si toutunutta asetonia oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) (i) Paroksetiinihydrokloridin asetonisolvaatti
Vapaata paroksetiiniemästä (10,51 g) liuotettiin asetoniin (40 ml, kuivattu 4A:n molekyyliseuloilla) ja 15 joukkoon lisättiin sekoituksessa vetykloridikaasun (1,31 g) liuos kuivassa asetonissa (10 ml). Kiteytyminen tapahtui spontaanisti yhden minuutin sisällä ja seosta oli pian mahdotonta sekoittaa. Noin puolen tunnin kuluttua tuote suodatettiin, asetettiin eksikkaattoriin fosfori-20 pentoksidin päälle ja kuivattiin vallitsevassa lämpötilassa yön yli.
Tuotteen paino: 11,24 g. Asetonipitoisuus (arvioitu NMR:llä) oli 4 paino-%. Infrapunaspektrissä näkyi tunnusomainen piikki 667 cm"1:n kohdalla.
: 25 Tuotteesta asetettiin noin puolet vakuumiuuniin, joka oli säädetty 50 °C:seen, ja kuivattiin vielä vakio-painoon. Saadun tuotteen NMR-analyysin perusteella läsnä oli 1,2 paino-% asetonia.
(ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (A-muoto) 30 Asetonisolvaattinäytettä (5,18 g) sekoitettiin 10 minuutin ajan vedessä (20 ml) , se suodatettiin ja kuivattiin 50 °C:isessa vakuumiuunissa, joka sisälsi fosforipen-toksidia.
Tuotteen paino: 4,63 g. NMR-analyysin perusteella 35 läsnä oli 0,6 paino-% asetonia. Infrapunaspektri vastasi 21 111544 paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon spektriä ja siinä näkyi tunnusomainen piikki 665 cm"1: n kohdalla.
Esimerkki 10
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on si-5 toutunutta etanolia oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) (i) Paroksetiinihydrokloridin etanolisolvaatti
Vapaata paroksetiiniemästä (11,25 g) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (40 ml) ja joukkoon lisättiin sekoituksessa liuos, jossa oli vetykloridikaasua (1,9 g) 10 liuotettuna absoluuttiseen etanoliin (20 ml). Kiteytymisestä ei näkynyt merkkiäkään 10 minuutin kuluttua, joten kirkkaaseen liuokseen lisättiin paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon ymppikiteitä. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua ei ollut vieläkään merkkejä kiteytymisestä, joten 15 liuos haihdutettiin alipaineessa noin puoleen tilavuuteen ja ympättiin uudelleen kiteillä. Tällöin havaittiin hidasta kiteytymistä ja seoksen annettiin olla vielä tunti. Saatu kiteinen massa kuivattiin vallitsevassa lämpötilassa vakuumieksikkaattorissa, joka sisälsi fosforipentoksidia.
20 Tuotteen paino: 11,87 g. Etanolipitoisuus (arvi oitu NMR:llä) oli 4 paino-%. Infrapunaspektrissä näkyi tunnusomainen piikki 667 cm'Sn kohdalla.
Pieni näyte asetettiin vakuumiuuniin, joka oli säädetty 50 °C:seen, ja sen kuivaamista jatkettiin. Saadun »« ' 25 tuotteen NMR-analyysin perusteella läsnä oli 0,7 paino-% etanolia. Infrapunaspektri vastasi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon spektriä ja siinä näkyi tunnusomainen piikki 665 cm'1:n kohdalla.
(ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (A-muoto) 30 Etanolisolvaattinäytettä (5,3 g) sekoitettiin 10 minuutin ajan vedessä (20 ml), se suodatettiin ja kuivattiin yön yli vallitsevassa lämpötilassa eksikkaattorissa, joka sisälsi fosforipentoksidia.
Tuotteen paino: 4,56 g. NMR-analyysin perusteella 35 läsnä oli alle 0,4 paino-% etanolia. Infrapunaspektri vas- 22 111544 tasi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon spektriä ja siinä oli tunnusomainen piikki 665 cm’1:n kohdalla.
Esimerkki 11
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on si-5 toutunutta kloroformia oleellisesti sisältämätön/ (A-muoto) (i) Paroksetiinihydrokloridin kloroformisolvaatti
Vapaata paroksetiiniemästä (8,54 g) liuotettiin kloroformiin (30 ml) ja joukkoon lisättiin sekoituksessa liuos, joka sisälsi vetykloridikaasua (1,05 g) liuotettuna 10 kloroformiin (10 ml). Kiteytymisestä ei ollut mitään merkkejä 5 minuutin kuluttua, joten kirkkaaseen liuokseen saatettiin paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon ymppikiteitä. Viidentoista minuutin kuluttua ei vieläkään ollut merkkejä kiteytymisestä, joten vetykloridikaasua 15 kuplitettiin liuoksen läpi, kunnes oranssi väri katosi.
Yhden tunnin kuluttua voitiin havaita merkkejä hyvin hitaasta kiteytymisestä ja silmin voitiin havaita suuria neulakiteitä. Seos jätettiin kiteytymään korkilla suljettuun astiaan vielä tunnin ajaksi, sitten se suodatettiin 20 ja kuivattiin vallitsevassa lämpötilassa vakuumieksikkaat-torissa, joka sisälsi fosforipentoksidia.
Tuotteen paino: 5,65 g. Klorofoformipitoisuus (arvioitu NMR:llä) oli 12,5 paino-%. Infrapunaspektrissä näkyi tunnusomainen piikki 667 cm’1: kohdalla.
• - 25 Pieni näyte asetettiin vakuumiuuniin, joka oli säädetty 50 °C:seen, ja sen kuivaamista jatkettiin. Saadun tuotteen NMR-analyysin perusteella läsnä oli 3,4 paino-% kloroformia.
(ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (A-muoto) . 30 12,5 % kloroformia sisältävää kloroformisolvaatti- näytettä (2,0 g) sekoitettiin 10 minuutin ajan vedessä (8 ml) , suodatettiin ja kuivattiin yön yli vakuumiuunissa 50 °C:ssa. Tuotteen paino: 1,09 g. NMR-analyysin perusteella läsnä oli n. 0,8 paino-% kloroformia. Infrapuna- 35 spektri vastasi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A- 23 111544 muodon spektriä ja siinä näkyi tunnusomainen piikki 665 cm'1:n kohdalla.
Esimerkki 12
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (C-muoto) 5 Vapaata paroksetiiniemästä (8,5 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (40 ml) ja seosta kuplitettiin vetyklo-ridikaasulla, kunnes astian paino ja sisältö oli lisääntynyt 1,1 g. Kiteytymisestä ei näkynyt merkkiäkään 15 minuutin jälkeen, joten kirkkaaseen liuokseen saatettiin 10 paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon ymppikitei-tä. Yhden tunnin lisäsekoituksen jälkeen voitiin havaita merkkejä hyvin hitaasta kiteytymisestä. Seos jätettiin sekoittumaan yön yli korkilla varustettuun astiaan, sitten se suodatettiin ja kuivattiin vallitsevassa lämpötilassa 15 vakuumieksikkaattorissa, joka sisälsi fosforipentoksidia.
Tuotteen paino: 7,56 g. Etyyliasetaattipitoisuus (arvioitu NMR:llä) oli 0,4 paino-%. Infrapunaspektri poikkesi sekä paroksetiinihydrokloridin hemihydraatin että anhydraatin A-muodon vastaavasta ja se vastasi esimerkissä 20 8 saatua infrapunaspektriä.
Esimerkki 13
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on sitoutunutta propan-l-olia oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) .· ' ! 25 (i) Paroksetiinihydrokloridin propan-l-olisolvaatin valmistus
Vapaata paroksetiiniemästä [10,6 g] liuotettiin propan-l-oliin [30 ml] ja liuoksen läpi johdettiin vety-kloridikaasua (1,25 g). Lämpimään liuokseen saatettiin 30 paroksetiinihydrokloridin anhydraatin B-muodon ymppikitei-tä ja sitä käsiteltiin ultraäänellä, jolloin vaaleanpunainen liuos nopeasti kiteytyi. Paksu suspensio laimennettiin propan-1-olilla (25 ml) , suodatettiin välttäen liiallista altistusta atmosfääriselle kosteudelle ja tuote kuivattiin 35 käyttäen vakuumia ja fosforipentoksidia.
24 111544
Saanto oli 10,3 g.
NMR-analyysin perusteella läsnä oli n. 7 paino-% propan-l-olia. Infrapunaspektri (Nujol mull) osoitti, että tuote ei ollut B-muotoa vaan sellaista solvatoitunutta la-5 jia, jolla oli merkittävä piikki n. 667 cm'Sn kohdalla. Propan-l-olisolvaatti tuotti myös erilaisen röntgenjauhe-diffraktiomallin.
(ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin (A-muoto) valmistus 10 Paroksetiinihydrokloridin propan-l-olisolvaattia [5,24 g] sekoitettiin vedessä [25 ml] 10 minuutin ajan.
Seos suodatettiin ja tuotetta pestiin vedellä [10 ml] . Kiteet kuivattiin 50 °C:ssa, korkeavakuumissa käyttäen fosforipentoksidia.
15 Saanto oli 4,35 g.
Infrapunaspektri (Nujol mull) vahvisti, että tuote oli anhydraatin A-muotoa. NMR-analyysin perusteella läsnä oli n. 0,25 paino-% propan-l-olia.
Esimerkki 14 20 Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (D-muoto) (i) Paroksetiinihydrokloridin tolueenisolvaatin valmistus
Paroksetiinihydrokloridin hemihydraattia [100 g] sekoitettiin tolueenissa [1 000 ml] refluksoiden ja vesi • < - 25 poistettiin käyttäen Dean-Stark-laitetta. Liuoksen annet tiin jäähtyä, siihen saatettiin paroksetiinihydrokloridin A-muodon ymppikiteitä ja sitä käsiteltiin ultraäänellä. Kiteytyminen ei indusoitunut, mutta 40 minuutin huoneenlämpötilassa sekoituksen jälkeen astian sisältö muuttui 30 yhtäkkiä paksuksi tahnaksi. Tuote kerättiin suodattamalla ** ja kuivattiin vakuumissa käyttäen fosforipentoksidia.
Tuotteen NMR-analyysin perusteella läsnä oli n. 10 paino-% tolueenia. Tolueenisolvaatti tuotti erilaisen IR-spektrin, jossa näkyi tunnusomainen piikki 672 cm"1:n koh- 35 dalla.
25 111544
Yllä esitetty toimepide toistettiin käyttäen ymp-pikiteinä tolueenisolvaattia ja tuote kuivattiin vakuumis-sa käyttäen fosforipentoksidia.
Tolueenisolvaatin saanto: 106,7 g.
5 Tuotteen NMR-analyysin perusteella läsnä oli n. 10 paino-% tolueenia. Tuote tuotti erilaisen röntgenjauhe-di f f rakt iogrammin.
(ii) Tolueenisolvaatin solvaatin poisto
Tolueenisolvaattia [20,0 g] kuumennettiin 18 tun-10 tia 80 °C:ssa vakuumissa käyttäen fosfripentoksidia. NMR-analyysin perusteella läsnä oli n. 0,3 paino-% tolueenia.
Vesipitoisuus: 0,08 % (KF)
Sulamispiste: n. 125 °C.
Esimerkki 15 15 Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on si toutunutta tetrahydrofuraania oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) (i) paroksetiinihydrokloridin tetrahydrofuraani-solvaatti 20 Vapaata paroksetiiniemästä (10,26 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (35 ml) ja liuos, jossa oli vetykloridikaasua (1,3 g) liuotettuna tetrahydrofuraaniin (15 ml) , lisättiin voimakkaasti sekoittaen. Hetken kuluttua, kun liuos pysyi kirkkaana, tapahtui nopeaa kiteytymis- • < 25 tä siten, että muutamassa minuuttissa seosta oli mahdoton sekoittaa. Tästä puolen tunnin kuluttua tuote kerättiin suodattamalla ja kuivattiin vallitsevassa lämpötilassa vakuumieksikkaattorissa, joka sisälsi fosforipentoksidia.
Tuotteen paino: 12,31 g. Tetrahydrofuraanipitoisuus 30 (arvioitu NMR:llä) oli 11,4 paino-%. Infrapunaspektrissä näkyi tunnusomainen solvaattipiikki 667 cm'^n kohdalla.
Pieni näytemäärä asetettiin vakuumiuuniin 50 °C:seen ja sitä kuivattiin viikonlopun yli. Saadun tuotteen NMR-analyysin perusteella läsnä oli 1,3 paino-% 35 tetrahydrofuraania.
26 111544 (ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti (A-muoto)
Tetrahydrofuraanisolvaattinäytettä, joka sisälsi 11,4 % tetrahydrofuraania (5,0 g), sekoitettiin 10 minuutin ajan vedessä (20 ml) , se suodatettiin ja kuivattiin 5 vakuumiuunissa, 50 °C.-ssa. Tuotteen paino: 3,79 g. NMR- analyysin perusteella läsnä oli n. 0,02 paino-% tetrahyd-rofuraania. Infrapunaspektri vastasi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon spektriä ja siinä näkyi tunnusomainen piikki 665 cm’1:n kohdalla.
10 Esimerkki 16
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön, (A-muoto)
Paroksetiinihydrokloridin propan-2-olisolvaattia 15 (70 mg, sisälsi 11,6 % propan-2-olia) (esimerkki 2 tai 3) käsiteltiin hiilidioksidivirralla (3 ml/minuutti, 55 °C ja 17 237 kPa (2 500 psi)) . Kun oli kulunut 30 minuuttia, propan-2-olipitoisuus oli laskenut 5,2 %:iin ja kaikkiaan 120 minuutin kuluttua se oli laskenut vielä 0,4 %:iin.
20 Lämpötila sitten nostettiin 75 °C: seen ja 30 minuutin kuluttua propan-2-olin pitoisuuden havaittiin olevan 0,13 %.
Vielä 60 minuuttia 75 °C:ssa pitämisen jälkeen propan-2-olipitoisuus oli 0,07 %.
Erillisessä kokeessa 70 mg propan-2-olisolvaattia ' 25 uutettiin hiilidioksidilla (3 ml/minuutti, 75 °C ja 17 237 kPa (2 500 psi)) . Kun oli kulunut 150 minuuttia, propan-2-olipitoisuuden havaittiin olevan 0,19 %.
Tämä koe toistettiin suuremmalla solvaattinäyt-teellä (350 mg) käyttäen samoja olosuhteita, jolloin 150 .. 30 mintuutin kuluttua propan-2-olipitoisuuden havaittiin ole- “ van 0,16 %.
27 111544
Esimerkki 17
Paroksetiinihydrokloridixi anhydraatin C-muodon kiteytys 2-butanonista käyttäen ymppikiteitä
Paroksetiininhydrokloridin anhydraatin C-muotoa 5 [7,0 g] kuumennettiin vedettömässä 2-butanonissa [40 ml] kiehuvaksi ja liuoksen annettiin jäähtyä n. 40 °C:seen. C-muodon ymppikiteitä lisättiin ja sekoitetun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Tuote kerättiin suodattamalla, sitä pestiin vedettömällä 2-butanonilla [20 ml] ja 10 kuivattiin uunissa 100 °C:ssa.
Tuotteen paino: 5,95 g.
Sulamispiste: 162 - 163 °C.
Infrapunaspektri (Nujol mull) vastasi paroksetii-nihydrokloridin anhydraatin C-muodon spektriä.
15 Esimerkki 18
Paroksetiinihydrokloridin kiteytys tolueenista käyttäen ymppikiteitä
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin C-muotoa [20,0 g] liuotettiin kiehuvaan tolueeniin [200 ml] ja tätä 20 liuosta lisättiin n. 50 ml 4:ään kartiomaiseen astiaan.
Kukin astia kuumennettiin kiehuvaksi ja tolueenihöyryä annettiin hieman refluksoitua ymppikiteiden poistamiseksi.
Astia 1 suljettiin välittömästi lasihiostulpalla ja siirrettiin sivuun jäähtymään. Jäljelle jääneet astiat suljet-25 tiin foliolla ja annettiin jonkin verran jäähtyä ennen ymppikiteiden lisäämistä seuraavasti:
Astiaan 2 saatettiin paroksetiinihydrokloridin to-lueenisolvaatin ymppikiteitä.
Astiaan 3 saatettiin paroksetiinihydrokloridin an-30 hydraatin B-muodon ymppikiteitä.
. · Astiaan 4 saatettiin paroksetiinihydrokloridin an hydraatin C-muodon ymppikiteitä.
Lisätyt ymppikiteet pysyivät liukenemattomina. Astiat suljettiin lasihiostulpilla, niitä sekoitettiin varo-35 vasti muutaman sekunnin ajan ja sitten siirrettiin sivuun 28 111544 jäähtymään. Astiassa 2 havaittiin tapahtuneen nopeasti kiteytymistä, kun taas astioissa 3 ja 4 kiteytymistä tapahtui paljon hitaammin. Tässä vaiheessa astia 1 pysyi täysin kirkkaana, ja kaikki 4 astiaa jätettiin huoneenlämpötilaan 5 yön ajaksi. Seuraavana aamuna astia 1 sisälsi vain muutamia kiteitä, kun taas astioissa 2, 3 ja 4 oli tapahtunut runsasta kiteytymistä.
Astiaa 1 sekoitettiin varovati muutaman tunnin ajan, jona aikana paroksetiinihydrokloridiliuos kiteytyi.
10 Jokaisen astian tuote kerättiin suodattamalla ja kuivattiin 50 °C:ssa vakuumissa.
Astia 1 (ei lisätty ymppikiteitä):
Tuotteen paino: 4,25 g.
Ulkonäkö: lyhyitä neulasia/sauvoja.
15 Infrapunaspektri: vastasi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin C-muodon spektriä.
Sulamispiste: 161 - 162 °C.
Astia 2 (lisätty tolueenisolvaatin ymppikiteitä): Tuotteen paino: 3,80 g.
20 Ulkonäkö: pitkiä hienoja neulasia.
Infrapunaspektri: vastasi paroksetiinihydrokloridin tolueenisolvaatin spektriä.
Liuottimen pitoisuus: NMR:n mukaan 11 paino-% to- lueenia • · 25 Sulamispiste: aluksi sulaa n. 70 °C:ssa, sitten tulee uudelleen kiinteäksi ja jälleen sulaa 161 162 °C:ssa.
Astia 3 (lisätty anhydraatin B-muodon ymppikiteitä): Tuotteen paino: 4,20 g.
30 Ulkonäkö: neulasia.
• Infrapunaspektri: vastasi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin B-muodon spektriä.
Liuottimen pitoisuus: NMR:n mukaan 0,8 paino-% to- lueenia 35 Sulamispiste: 138 - 140 °C.
29 111544
Astia 4 (lisätty anhydraatin C-muodon ymppikiteitä):
Tuotteen paino: 4,93 g.
Ulkonäkö: neulasia.
Infrapunaspektri: vastasi paroksetiinihydrokloridin 5 anhydraatin C-muodon spektriä.
Liuottimen pitoisuus: NMR:n mukaan 0,8 paino-% to- lueenia.
Sulamispiste: 161 - 162 °C.
Esimerkki 19 10 Kiteinen paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on sitoutunutta propan-2-olia oleellisesti sisältämätön, (A-muoto)
Vakuumiuunissa kuivattua paroksetiinihydrokloridin propan-2-olisolvaattia, joka sisälsi 2,6 % propan-2-olia 15 (1 g) , asetettiin lasiputkeen. Putki upotettiin 50-°C:iseen vesihauteeseen ja näytteen läpi johdettiin typpikaasua, joka oli kyllästetty vesihöyryllä, 40 °C:een lämpötilassa. Kun oli kulunut 10 tuntia, otettiin pieni näytemäärä, joka analysoitiin NMR:llä, jolloin nähtiin, 20 että propan-2-oli oli pudonnut 2,0 %:iin. Putkea ympäröivän hauteen lämpötila nostettiin 80 °C:seen ja näytteen läpi johdetun, kyllästetyn kaasun lämpötila nostettiin 70 °C:seen. Kun oli kulunut 10 tuntia, putken sisällöstä otettiin taas näyte, joka analysoitiin NMR:llä, jolloin * 25 nähtiin, että propan-2-olitaso oli edelleen pudonnut 1,0 %:iin.
Esimerkki 20
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatti, joka on sitoutunutta asetonia oleellisesti sisältämätön, (A-muoto) 30 (i) Paroksetiinihydrokloridin asetonisolvaatin valmistus
Suspensio, joka sisälsi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin C-muotoa (prismoja) (5,0 g) asetonissa (75 ml), kuumennettiin kiehuvaksi hienojakoisen neulasmas-35 san saamiseksi. Astia suljettiin ja sen annettiin seistä 30 111544 yön yli huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin alhaisessa lämpötilassa käyttäen pyöröhaihdutinta ja korvattiin heksaanilla (100 ml) . Liuotin poistettiin jälleen alhaisessa lämpötilassa, jolloin saatiin asetonisolvaattia ki-5 teisenä jäännöksenä. NMR-analyysin perusteella läsnä oli asetonia (12,2 paino-%) ja IR-spektrissä (Nujol mull) näkyi tunnusomaiset piikit 667 ja 1 714 cm’1 .-n kohdalla.
(ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin (A-xnuoto) valmistus asetonisolvaatista 10 Paroksetiinihydrokloridin C-muoto (5,3 g) konver toitiin asetonisolvaatiksi vastaavalla menetelmällä kuin edellä on kuvattu. Joukkoon lisättiin vettä (50 ml) ja saatua suspensiota ravisteltiin varovasti 10 minuutin ajan. Valkoinen kiintoaine kerättiin suodattamalla, valu-15 tettiin perusteellisesti ja kuivattiin vakuumiuunissa 50 °C:ssa. Saanto oli 4,60 g. Asetonipitoisuus (NMR) oli 0,1 paino-%. IR-spektri (Nujol mull) vastasi paroksetiinihydrokloridin anhydraatin A-muodon standardinäytteen spektriä.
20 Esimerkki 21
Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin D-muoto (i) Paroksetiinihydrokloridin tolueenisolvaatin valmistus
Valmistettiin paroksetiinihydrokloridin vedetön • t 25 tolueeniliuos refluksoimalla seosta, jossa oli parokse tiinihydrokloridin hemihydraattia tolueenissa, Dean-Stark-laitteessa, kunnes vettä ei enää kerääntynyt. Liuoksen annettiin jäähtyä ja siihen saatettiin paroksetiinihydrokloridin tolueenisolvaatin ymppikiteitä. Tuote kerättiin 30 suodattamalla, sitä pestiin tolueenilla ja kuivattiin vakuumiuunissa, 50 °C:ssa. NMR-analyysin perusteella läsnä oli 18 paino-% tolueenia. Infrapunaspektri, joka otettiin 22 °C:ssa käyttäen Perkin-Elmer 1 720X FT-IR-spektromet riä, joka oli kytketty Spectra-Tech IR-Plan-mikroskoop-35 piin, esitetään kuvissa 10A ja 10B.
31 111544 (ii) Paroksetiinihydrokloridin anhydraatin D-muodon valmistus
Pientä määrää paroksetiinihydrokloridin tolueeni-solvaattinäytettä (tolueenipitoisuus 18 paino-%) kuumen-5 nettiin 80 °C:ssa ja muodostunutta paroksetiinihydrokloridin anhydraatin D-muotoa tarkasteltiin infrapunamikro-spektrometrisesti käyttäen Perkin-Elmer 1 72OX FT-IR- spektrometriä, joka oli kytketty Spectra-Tech IR-Plan-mikroskooppiin. Saatu infrapunaspektri esitetään kuvissa 10 11A ja 11B.
• · 1 « (
Claims (2)
1. Menetelmä sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin an- 5 hydraatin A-muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että paroksetiinihydrokloridi kiteytetään orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa, joka/ jotka muodostaa solvaatin paroksetiinihydrokloridin kanssa ja joka/jotka ei ole poistettavissa konventionaali-10 silla kuivausmenetelmillä ja joka/jotka ovat oleellisesti vettä sisältämättömiä siinä määrin, että kiteytyksen aikana läsnä olevan veden määrä on riittämätön aiheuttamaan konversion paroksetiinihydrokloridihemihydraatiksi, minkä jälkeen solvatoitunut liuotin tai solvatoituneet liuotti-15 met korvataan käyttäen korvaavaa ainetta, joka käsittää kaasumaista tai nestemäistä vettä tai vesihöyryä sisältävää typpeä tai ylikriittistä hiilidioksidia, jolloin pa-roksetiinihydrokloridisolvaatti saatetaan kosketuksiin veden kanssa siten, että vesimäärä ja kosketuksissa oloaika 20 ovat riittäviä liuottimen korvaamiseksi mutta riittämättömiä aiheuttamaan konversion paroksetiinihydrokloridihemi-hydraatiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä propan-2-olia oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydroklo- ** 25 ridin anhydraatin A-muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että paroksetiinihydrokloridiin solvatoitunut propan-2-oli korvataan käyttäen korvaavaa ainetta, joka käsittää kaasumaista tai nestemäistä vettä tai vesihöyryä sisältävää typpeä tai ylikriittistä hiili-30 dioksidia. • « 111544
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9502297.6A GB9502297D0 (en) | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Novel compound |
GB9502297 | 1995-02-06 | ||
GB9503112 | 1995-02-17 | ||
GBGB9503112.6A GB9503112D0 (en) | 1995-02-17 | 1995-02-17 | Novel compound |
GB9509807 | 1995-05-15 | ||
GBGB9509807.5A GB9509807D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-05-15 | Novel compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI960519A0 FI960519A0 (fi) | 1996-02-05 |
FI960519A FI960519A (fi) | 1996-08-07 |
FI111544B true FI111544B (fi) | 2003-08-15 |
Family
ID=27267578
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI960519A FI111544B (fi) | 1995-02-06 | 1996-02-05 | Menetelmä sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi |
FI20030162A FI20030162A (fi) | 1995-02-06 | 2003-02-03 | Uusia yhdisteitä |
FI20030370A FI20030370A (fi) | 1995-02-06 | 2003-03-12 | Uusia yhdisteitä |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI20030162A FI20030162A (fi) | 1995-02-06 | 2003-02-03 | Uusia yhdisteitä |
FI20030370A FI20030370A (fi) | 1995-02-06 | 2003-03-12 | Uusia yhdisteitä |
Country Status (47)
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
EP1384711A1 (en) * | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Optical resolution of a piperidine derivative |
EP0937152A2 (en) * | 1996-07-15 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution |
US5672612A (en) * | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
US6638948B1 (en) | 1996-09-09 | 2003-10-28 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
CA2193939C (en) * | 1996-12-24 | 2002-02-12 | K.S. Keshava Murthy | Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride |
AU3108097A (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-30 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
DE59801792D1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-11-22 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
GB9726907D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
EA200000946A1 (ru) * | 1998-03-16 | 2001-02-26 | Смитклайн Бичам Плс | Кристаллическая форма пароксетина |
AU2003200534B2 (en) * | 1998-03-24 | 2004-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine compositions |
US6699882B2 (en) | 1998-03-24 | 2004-03-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Paroxetine compositions |
GB9806312D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
JP3796351B2 (ja) * | 1998-04-13 | 2006-07-12 | 住友化学株式会社 | パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法 |
GB9812941D0 (en) * | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
ES2138937B1 (es) | 1998-07-07 | 2000-10-01 | Medichem Sa | Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen. |
CN1321155A (zh) * | 1998-08-07 | 2001-11-07 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的方法 |
GB9824298D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826175D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826176D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826171D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9826242D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826180D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
AU1397900A (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates |
GB9826178D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9828767D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
EP1161241B1 (de) * | 1999-03-12 | 2005-12-07 | Aesica Pharmaceuticals Ltd. | Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat |
GB9914583D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9914585D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9919001D0 (en) * | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9923439D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9923446D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9923445D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
HU226912B1 (en) * | 2000-04-07 | 2010-03-01 | Richter Gedeon Nyrt | New paroxetin salt and medicament containing it |
WO2002022609A1 (fr) * | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Asahi Glass Company, Limited | Procede de production de sel de paroxetine sensiblement exempt de solvant organique |
CA2476723A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Gideon Pilarski | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
JP2009516655A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-23 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | シナカルセット塩酸塩の結晶形フォーム(Form)、およびそれらの調製方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
GB8626936D0 (en) * | 1986-11-11 | 1986-12-10 | Ferrosan As | Treatment |
DK715988D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater |
DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
JPH06502854A (ja) * | 1990-11-24 | 1994-03-31 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | 老年痴呆、過食症、片頭痛または食欲不振の治療用のパロキセチンの使用 |
GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
-
1996
- 1996-02-01 SK SK143-96A patent/SK283608B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 AR ARP960101230A patent/AR001982A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-02-02 EP EP96903970A patent/EP0808314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 CZ CZ0032096A patent/CZ297171B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 DE DE19603797A patent/DE19603797C2/de not_active Revoked
- 1996-02-02 BR BR9600534A patent/BR9600534A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 RO RO96-00183A patent/RO112426B1/ro unknown
- 1996-02-02 MC MC2329A patent/MC2411A1/xx unknown
- 1996-02-02 FR FR9601297A patent/FR2730232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-02 WO PCT/EP1996/000447 patent/WO1996024595A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-02 EP EP01115079A patent/EP1136490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 AU AU43328/96A patent/AU701518C/en not_active Ceased
- 1996-02-02 DE DE1996631298 patent/DE69631298T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 AU AU47864/96A patent/AU4786496A/en not_active Abandoned
- 1996-02-02 DE DE69621777T patent/DE69621777T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 EP EP03078024A patent/EP1378508A1/en not_active Withdrawn
- 1996-02-02 LV LVP-96-31A patent/LV11618B/en unknown
- 1996-02-02 MX MX9600484A patent/MX9600484A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 IE IE960104A patent/IE80500B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 MY MYPI96000383A patent/MY132529A/en unknown
- 1996-02-03 KR KR1019960002620A patent/KR100289885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-03 SG SG1996000861A patent/SG43787A1/en unknown
- 1996-02-04 DZ DZ960030A patent/DZ1989A1/fr active
- 1996-02-05 CN CN96103526A patent/CN1090187C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 MA MA24157A patent/MA23802A1/fr unknown
- 1996-02-05 CA CA002210023A patent/CA2210023C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 PL PL96312646A patent/PL189247B1/pl unknown
- 1996-02-05 SE SE9600406A patent/SE521084C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 IT IT96MI000203A patent/IT1289532B1/it active IP Right Grant
- 1996-02-05 NZ NZ280943A patent/NZ280943A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 ES ES09600262A patent/ES2114471B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 JP JP8018679A patent/JP2915338B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 NO NO960472A patent/NO301009B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 GR GR960100038A patent/GR1002466B/el not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 HU HU9600255A patent/HUP9600255A1/hu unknown
- 1996-02-05 RU RU96102180A patent/RU2125052C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 NL NL1002248A patent/NL1002248C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 CN CNB2004100855519A patent/CN1289496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 TW TW085101374A patent/TW503238B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 IL IL11703596A patent/IL117035A/xx unknown
- 1996-02-05 UA UA96020442A patent/UA49796C2/uk unknown
- 1996-02-05 CA CA002210022A patent/CA2210022C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 BE BE9600101A patent/BE1009112A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 LU LU88711A patent/LU88711A1/fr unknown
- 1996-02-05 BG BG100333A patent/BG62967B1/bg unknown
- 1996-02-05 FI FI960519A patent/FI111544B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 SI SI9600378A patent/SI21923B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 CA CA002168829A patent/CA2168829C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 CA CA002211522A patent/CA2211522C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 AT AT0021096A patent/AT407528B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 SI SI9600036A patent/SI9600036B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 DK DK011996A patent/DK11996A/da not_active Application Discontinuation
- 1996-02-06 CH CH02051/98A patent/CH689804A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 CH CH00304/96A patent/CH688353A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 TR TR96/00096A patent/TR199600096A2/xx unknown
- 1996-02-06 PT PT101827A patent/PT101827B/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 CH CH01510/97A patent/CH689229A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 OA OA60773A patent/OA10261A/en unknown
-
1997
- 1997-02-28 NO NO19970939A patent/NO311519B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 HK HK59397A patent/HK59397A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-02 JP JP10342812A patent/JPH11228571A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-31 CN CN001268872A patent/CN1216055C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-12 DK DKPA200100223 patent/DK200100223A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 NO NO20015070A patent/NO20015070D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-18 AR ARP020103931A patent/AR036856A2/es unknown
-
2003
- 2003-02-03 FI FI20030162A patent/FI20030162A/fi unknown
- 2003-03-12 FI FI20030370A patent/FI20030370A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI111544B (fi) | Menetelmä sitoutunutta orgaanista liuotinta oleellisesti sisältämättömän paroksetiinihydrokloridin anhydraatin valmistamiseksi | |
US6133289A (en) | Paroxetine hydrochloride form A or C | |
GB2297550A (en) | Forms of paroxetine hydrochloride | |
AU740561B2 (en) | Paroxetine hydrochloride anhydrate | |
CA2211521A1 (en) | Novel paroxetine hydrochlorine anhydrate forms | |
LT4100B (en) | Paroxetine hydrochloride anhydrate and process for preparing thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MFDR | Revocation of patent |