CN1321155A - 制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

用以下方法使帕罗西汀盐酸盐的异丙醇溶剂合物去溶剂化以除去异丙醇并制备脱水帕罗西汀盐酸盐:加热该溶剂化物,并且随着溶剂化物中残留的异丙醇量的减少升高加热温度。

Description

制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的方法
本发明涉及药物活性化合物的制备方法以及按此方法制备的化合物在治疗上的应用。具体地讲，该发明涉及制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的新方法。
具有抗抑郁症和抗帕金森症性能的药品在US-A-391273和US-A-4007196中已有叙述。在那些已经公开的化合物中特别重要的一个是帕罗西汀，即4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式异构体。该化合物以帕罗西汀盐酸盐的半水合物形式用于治疗，特别是治疗和预防抑郁症、强迫症(OCD)和恐慌症。
结晶性半水合帕罗西汀盐酸盐的制备已在EP-A-0223403(Beecham Group)中公开，还有多种结晶性脱水型已在WO 96/24595(Smithkline Beecham)中公开。WO96/24595描述了脱水A型的制备，它是由与有机溶剂如异丙醇或丙酮形成的中间体溶剂合物制备的。
由于难以在制造规模上使中间体溶剂合物的去溶剂化达到足够低的残留溶剂水平，因此该方法的价值受到限制。在常规设备如盘式干燥器、搅拌盘式干燥器和过滤干燥器中的真空干燥既需要高的干燥温度又需要长的干燥时间(常常超过24小时)。即使如此，常常有相当多的如超过2％(重量)的溶剂残留。基于经济考虑，长的干燥时间是不希望的，并且使用高温会带来多晶型转化的危险，特别是转化为帕罗西汀盐酸盐的脱水C型。
特别地，当帕罗西汀盐酸盐通过从无水异丙醇中结晶来分离提纯时，其产物是帕罗西汀盐酸盐的异丙醇溶剂合物。这种原料中帕罗西汀与异丙醇的摩尔比理论上为1∶1，因此含有14.1％(重量)的异丙醇。虽然相当困难，这些异丙醇可通过高温真空处理部分除去，并已有多个制备少量实验室样品的该类型去溶剂化实例发表。
充分除去异丙醇后的帕罗西汀盐酸盐的异丙醇溶剂合物是一种治疗抑郁症、恐慌症和焦虑症等有效的颇有价值的药用化合物。然而，目前已知的从异丙醇溶剂合物中根本上彻底除去异丙醇的唯一方法涉及使用顶替剂而不用高温真空(参见WO96/24595)。
在我们开发用高温处理有效制备去溶剂化帕罗西汀盐酸盐溶剂合物方法的研究中，我们发现一个主要的问题是结晶转化，即转化为帕罗西汀盐酸盐的更稳定的多晶型之一。特别是，我们发现在常规的大规模的分离和高温去溶剂化过程中，帕罗西汀盐酸盐的异丙醇溶剂合物易转化为帕罗西汀盐酸盐的脱水C型。其转化程度是不定的和不可预知的，结果得到物理性质已改变的产品，包括溶解性、流动性能和制剂特性。
本发明提供了一种方法，使用该方法，帕罗西汀盐酸盐溶剂合物可在制造规模上进行分离和去溶剂化，并且不会转化成帕罗西汀盐酸盐的脱水C型或帕罗西汀盐酸盐的其它晶型。
本发明提供了制备脱水帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括：在减压条件下，加热帕罗西汀盐酸盐溶剂合物以除去溶剂化溶剂，并且随着所述溶剂合物中残留溶剂量的减少升高加热温度。
特别适合于用本发明的方法进行处理的帕罗西汀盐酸盐溶剂合物包括异丙醇和丙酮溶剂合物。本发明的方法中所用的帕罗西汀盐酸盐溶剂合物可按专利WO96/24595的描述制备。
本发明中的分段加热方法所得的产品，要求其溶剂化溶剂的含量低于2％，优选低于1％，更优选低于0.5％，最优选低于0.1％。
所得产品为帕罗西汀盐酸盐的脱水A型是有利的。
溶剂化原料一般含20-50％(重量)溶剂。加热适宜从低于50℃的温度开始，并且在去溶剂化完成时升至约100℃。在溶剂合物中的溶剂含量下降到低于约15％(重量)之前，优选加热温度保持在约50℃或以下，并且直至溶剂含量低于约2％(重量)也不到100℃。
帕罗西汀盐酸盐溶剂合物的悬浮液(由帕罗西汀盐酸盐在无水异丙醇或丙酮或两者的混合物中结晶而成，参见WO96/24595)经常规过滤或离心后，得到溶剂含量在20％到50％(重量)范围内的块状产品。所得产品块可在本发明的方法中直接使用。这种原料特别容易转化为更稳定的晶型，同时，重要的是必须使之远离任何湿气源(通常包括潮湿的空气)，这可通过设备的设计如最大程度减少自由空间或依靠干燥的空气、氮气或氩气保护的方法来实现。
本发明最占优势的方面在于，其去溶剂化温度的升高是根据整块样品中溶剂的含量以小心控制的分段方式进行的，并且整块样品中的溶剂含量在整个去溶剂化过程中尽可能地保持均匀。按照惯例，整块物料是按以下方式通过溶剂的蒸发来干燥的：即溶剂首先从表面被除去，然后再逐渐贯穿整块产品。例如，在一个盘式干燥器设备中，蒸发所需的热量是通过盘子或盘子的支架施加到样品块的下侧，而溶剂蒸气则从上表面被除去。这种方式会导致产生温度和溶剂浓度梯度，从而提供促进晶型转化的条件。在本发明中，优选进行去溶剂化，以使整块样品中的溶剂含量在处理时保持均匀。
溶剂含量的均匀性最好是通过使用可持续并有效地搅拌产品块的设备来获得，如搅拌盘式干燥器、过滤干燥器或流化床干燥器。优选该设备是用哈斯特洛伊耐蚀镍合金或其它在高温下耐酸腐蚀的合金制造，而不要用常规的不锈钢。用其它设备也可达到相同的目的。实际上，当溶剂含量高时很难通过充分搅拌产品块来使之均匀，因此，在溶剂含量达到均匀地低于15％之前，保持低温是很重要的，优选是在50℃或以下。此后，随着均匀的溶剂含量的降低，温度分段逐步升高。下面是可用于本发明方法中的代表性的温度走势。
均匀的溶剂含量(％)    最高干燥温度(℃)
    ＞15                    50
    15-12                   60
    12-10                   70
    10-8                    80
    8-6                     85
    6-4                         90
    4-2                         95
    2-0                         100
本发明的方法最好是在电脑控制下实施，用传感器测定溶剂含量和温度的均匀性。直接传感器可以用红外和喇曼探测器，或者用各种常规方法(如火焰电离)分析流出的气流，前提是已经通过校正为特别的操作配置测定了流出气体中溶剂与固体中溶剂之间的关系。或者，溶剂含量也可简单地通过下述方法测定：定期取样分析进行多次校正以设立一个合适的操作配置，然后再定期监控。
本方法所得产品具有均匀、易流动的特性。虽然经红外或喇曼显微镜和固态核磁共振光谱等分析手段证明其根本性的决定因素是转化成不期望的晶型，但脆性结块的存在也表明其加工条件不令人满意。
在常规的成批干燥过程中，在一批完成后，允许保留一些物料残渣是常见的惯例。但在本发明的去溶剂化过程中这是不希望发生的，因为这样可使在设备中形成稳定的多晶型种子，并进而促进晶型转化。在本发明的优选实施方案中，在批与批之间要清理其设备以防止帕罗西汀盐酸盐稳定晶型的积累。
另一种从溶剂合物中分阶段除去溶剂的好方法是使用微波辐射。
已知微波干燥通过诱发可自由转动的分子中的快速极化和松弛，在从食品和化学品中除去表面溶剂方面很有用。具有有限旋转自由度的分子(如被束缚在刚性晶格中的分子)相对不受影响。事实上，微波干燥技术有名的优点之一是能迅速除去溶剂化产物表面的溶剂，但不影响溶剂化产物的溶剂化状态。
令人吃惊地，我们发现帕罗西汀盐酸盐溶剂合物中的溶剂分子虽然通过氢键牢固地键合在晶格中，但仍然保持着足以使它们被有效除去的旋转自由度。
通常将溶剂合物放置在炉腔中暴露于微波辐射，该炉腔通过气流或真空泵将释放的溶剂排出，优选将排出的溶剂收集在冷凝器中。
工业规模的微波处理可在一过滤干燥器中在溶剂合物结晶所得的湿的滤饼上进行，一般每50千克的去溶剂化产品需消耗约10千瓦的能量。
在本发明的微波干燥过程中，可在一减压炉腔内将微波能量施加于溶剂合物，并控制微波功率大小和/或压强(如依靠电脑)以保持合乎要求的操作温度走势。优选保持所述温度在低于40℃至少直至溶剂含量已降低到低于15％、优选10％、更优选5％，其后，可任选升高温度，例如高至80℃以快速除去残留的溶剂。
由本发明所得的去溶剂化溶剂化产物可配制成如EP-A-0223403或WO96/24595所述的剂型用于治疗，既能以固体剂型也能以溶液剂型用于口服或肠胃外给药。
用本发明所得的帕罗西汀的游离碱或盐在治疗上的应用包括治疗：酒精中毒、焦虑症、抑郁症、强迫症、恐慌症、慢性疼痛、肥胖病、老年痴呆、偏头痛、食欲过盛、厌食、社交恐惧症、经前期综合征(PMS)、青春期抑郁症、拔毛癖、精神抑郁症及滥用药物，以下统称为“特指病症”。
根据本发明制备的组合物常适用于口服给药，但是肠胃外给药用溶液剂型也在本发明的范围内。
所述组合物常表现为每单位剂量的组合物含1到200毫克的活性成份(以游离碱为基础计算)，更常见的是5到100毫克，例如一个病人10到50毫克如10、12.5、15、20、25、30或40毫克。最优选每单位剂量含20毫克活性成份(以游离碱为基础计算)。这种组合物通常每天用药1到6次，例如每天2、3或4次，这样所用药的活性剂总量在5到400毫克活性成份范围内(以游离碱为基础计算)。最优选每天用药一个单位剂量。
优选的单位剂型为片剂或胶囊，包括适合于控速释药或者延缓释药的剂型。
本发明的组合物可通过常规的混合方法(如混和、填充及压缩)来配制。适合用于本发明的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂和/或防腐剂。这些试剂可按常规的方法使用，例如以相似于已经用于市场化抗抑郁剂的方法使用。
因此，本发明也提供：
治疗或预防前述“特指病症”的药用组合物，其中含有用本发明的方法获得的帕罗西汀产品和药学可接受的载体；
用本发明方法获得的帕罗西汀产品在制造用于治疗或预防前述“特指病症”的药物中的用途；以及
包含使用有效或预防剂量的用本发明方法获得的帕罗西汀产品对患者一种或多种前述“特指病症”患者给药的治疗方法。
通过下列实施例对本发明加以说明。
实施例1
在一50加仑的搪瓷反应器中加入帕罗西汀盐酸盐(17.0千克)的异丙醇(137升)溶液和冰醋酸(0.275千克)，加热回流，保持回流15分钟后冷却至70℃。加入正己烷(52升)和磨成细粉的帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂合物的种子晶体(约17克)，该混合物在良好搅拌下于60-65℃结晶40分钟。然后，将反应器中的内容物冷却至约25℃，再继续搅拌2小时。
将所得的白色晶体在氮气保护下转移到Guedu过滤干燥器中，用己烷洗涤(2×33.5升)。用丙酮(126升)在4小时内缓慢渗透整个滤饼。所得产品再在过滤干燥器内于35-40℃真空(约30毫巴)干燥11小时，在此期间每小时搅拌5分钟。
此时取样用核磁共振分析溶剂含量，发现含8.8％的异丙醇和4.9％的丙酮。
上述溶剂化帕罗西汀盐酸盐再按以下方法去溶剂化：升高干燥温度至60℃干燥11小时，继续在持续搅拌下于60-70℃真空干燥13小时。
所得的脱水帕罗西汀盐酸盐经测定发现含0.8％异丙醇，其中的丙酮含量低于0.1％。
实施例2
将一湿的大约含有130克帕罗西汀盐酸盐和150克异丙醇的帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂合物的滤饼放置在配有冷凝器的普罗-西-埃普特(Pro-C-ept)微型微波处理器中，设定炉腔温度为30℃，间歇搅拌滤饼(初始搅拌速度为50转/分钟；最终搅拌速度为30转/分钟)。微波辐射的初始输出功率为100瓦，依靠电脑控制的真空泵(初始压强125毫巴)维持样品温度在30℃。微波能量在4小时内间歇施加，依靠炉压维持产品温度大约在30℃直至最后一小时，在最后一小时里温度可逐渐升至75℃(最后压强为60毫巴)。产品每隔一段时间取样测定残留的异丙醇含量：
1小时：     5.5％异丙醇
2小时：     3.1％异丙醇
3小时：     1.8％异丙醇
4小时：     1.0％异丙醇
实施例3
将一湿的大约含有106克帕罗西汀盐酸盐和90克丙酮的帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂合物滤饼放置在配有冷凝器的普罗-西-埃普特微型微波处理器中。微波处理器的炉腔温度设定为22℃，间歇搅拌滤饼(初始搅拌速度为50转/分钟；最后搅拌速度为30转/分钟)。微波辐射的初始输出功率为100瓦，开始时依靠电脑控制的真空泵(初始压强300毫巴)维持样品温度在22℃。微波能量在3小时内间歇施加，依靠炉压维持产品温度大约在25℃直至最后一小时，在最后一小时里温度可逐渐升至68℃(最后压强为100毫巴)。产品每隔一段时间取样测定残留的丙酮含量：
1小时：     4.5％丙酮
2小时：     2.9％丙酮
3小时：     1.6％丙酮
实施例4
将由帕罗西汀盐酸盐在丙酮中结晶制备的帕罗西汀盐酸盐丙酮溶剂合物(120.8克，丙酮含量12.0％)放在普罗-西-埃普特微型微波处理器中用微波干燥共156分钟。
使用以下干燥步骤：
分段干燥时间(分钟) 真空度(毫巴)  段末炉温(℃)   微波功率(瓦) 段末样品温度(℃)
    2     200     25     100     25
    5     100     26     50     40
    9     100     27     100     47
    45     100     30     100     54
    60     100     50     100  66(样品1)
    35     100     57.5     100  70(样品2)
核磁共振分析表明样品1含1.2％丙酮核磁共振分析表明样品2含1.1％丙酮
实施例5
将由帕罗西汀盐酸盐在异丙醇中结晶制备的帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂合物(116.1克，异丙醇含量13.0％)放在普罗-西-埃普特微型微波处理器中用微波干燥共296分钟。
使用以下干燥步骤：
分段干燥时间(分钟) 真空度(毫巴)  段末炉温(℃) 微波功率(瓦特) 段末样品温度(℃)
    4     100     32     100     42
    24     100     40     100     60.5
    140     100     40     90     65
    10     100     55     150     69
    25     100     58     120     73
    13     100     58     110     73
    80     100     60     115  76(样品1)
核磁共振分析表明样品1含1.2％(重量)异丙醇。

Claims (20)

1.制备脱水帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括加热帕罗西汀盐酸盐溶剂合物以除去溶剂化溶剂，并随着溶剂合物中残留溶剂量的减少升高温度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂化原料含20-50％(重量)的溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述加热从约50℃或以下的温度开始，到去溶剂化完成时升至约100℃。
4.根据权利要求3的方法，其中在所述溶剂合物中溶剂含量下降到低于约15％(重量)之前，其加热温度保持在约50℃或以下，并且直至溶剂含量少于约2％(重量)也不到100℃。
5.根据权利要求1至4中任意一项的方法，其中所述加热是在无水条件下进行的。
6.根据权利要求1至5中任意一项的方法，其中所述加热是在干燥空气、氮气或氩气保护下进行。
7.根据权利要求1至6中任意一项的方法，其中所述加热是在保持整个溶剂合物块中溶剂含量基本均匀的条件下进行。
8.根据权利要求7的方法，其中所述加热是在持续并有效搅拌所述溶剂合物块的设备中进行。
9.根据权利要求8的方法，其中所述加热是在搅拌盘式干燥器、过滤干燥器或流化床干燥器中进行。
10.根据权利要求1至8中任意一项的方法，其中所述加热是以微波方式进行。
11.根据权利要求1至10中任意一项的方法，其中所述溶剂化溶剂是异丙醇或丙酮或它们的混合物。
11.干燥和去溶剂化帕罗西汀盐酸盐溶剂合物的方法，该方法包括对该溶剂合物进行微波干燥。
12.根据权利要求11的方法，其中将所述溶剂合物在炉腔中暴露于微波辐射，该炉腔通过气流或真空泵将释放的溶剂排出。
13.根据权利要求11至12所述的方法，其中所述微波处理是在一过滤干燥器中、在所述溶剂合物结晶所得的湿的滤饼上进行。
14.根据权利要求11至13中任意一项的方法，其中所述排出的溶剂在冷凝器中回收。
15.根据权利要求11至14中任意一项的方法，其中所述溶剂合物是异丙醇或丙酮溶剂合物。
16.去溶剂化帕罗西汀盐酸盐溶剂合物，该溶剂合物可由权利要求1至15中任意一项的方法获得。
17.通过对有需要的患者使用有效和/或预防剂量的如权利要求16所要求保护的化合物来治疗和/或预防任何一种或多种所述“特指病症”的方法。
18.用于治疗和/或预防任何一种或多种所述“特指病症”的药用组合物，该组合物包含如权利要求16所要求保护的化合物和药学可接受的载体所组成的混合物。
19.根据权利要求16所要求保护的化合物在制造用于治疗和/或预防任何一种或多种所述“特指病症”的药物上的应用。
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