TW202216675A - 一種精製乙交酯的方法及其所得乙交酯 - Google Patents
一種精製乙交酯的方法及其所得乙交酯 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202216675A TW202216675A TW110139721A TW110139721A TW202216675A TW 202216675 A TW202216675 A TW 202216675A TW 110139721 A TW110139721 A TW 110139721A TW 110139721 A TW110139721 A TW 110139721A TW 202216675 A TW202216675 A TW 202216675A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- solvent
- glycolide
- equal
- less
- ppm
- Prior art date
Links
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 251
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 238000007670 refining Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 197
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 50
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 29
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 27
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 18
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 claims description 10
- -1 polyol ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Chemical compound CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- FDXQLPHYJKXLSO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethane Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC FDXQLPHYJKXLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- NFCBHIFOKVDBCJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethoxypentane Chemical compound COCCCCCOC NFCBHIFOKVDBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RQIOWVGTLVTEFX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethane Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC RQIOWVGTLVTEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMCIKMLQXFLKAX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethane Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOC VMCIKMLQXFLKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKKZPBCWTDFVFB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethane Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC HKKZPBCWTDFVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012691 depolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfite Chemical compound COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
- B01D11/0288—Applications, solvents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
- B01D9/0013—Crystallisation cooling by heat exchange by indirect heat exchange
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
- Y02W30/00—Technologies for solid waste management
- Y02W30/50—Reuse, recycling or recovery technologies
- Y02W30/62—Plastics recycling; Rubber recycling
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明提供一種精製乙交酯的方法及其所得乙交酯。所述方法包括採用溶劑A對粗乙交酯進行雜質萃取，然後採用溶劑B進行重結晶的步驟，其中溶劑A包括至少兩種溶劑且各溶劑互溶。本發明的方法中使用兩類極性溶劑用於粗乙交酯精製，對乙醇酸低聚體等酸性雜質有很好的萃取效果且溶劑在固液分離及乾燥過程中易被充分脫去，解決了精製產品中溶劑殘餘問題，並取得了產品游離酸含量低的技術效果。本發明的技術方案具有溶劑回收容易、產品游離酸含量低的技術優勢。
Description
本發明涉及乙交酯領域，具體地說，是涉及一種精製乙交酯的方法及其所得乙交酯。
聚乙醇酸(PGA)是一種具有良好生物降解性和生物相容性的合成高分子材料，與傳統的性能穩定的高分子材料，例如塑膠、橡膠等不同，聚乙醇酸作為材料在使用到一定時間後逐漸降解，並最終變成對人體、動植物和自然環境無害的水和二氧化碳。聚乙醇酸的應用主要表現在生物醫學和生態學兩個方面。
乙交酯是乙醇酸的環二聚體，即兩分子乙醇酸脫水縮合形成的環狀物質。乙交酯的開環聚合是一種製備聚乙醇酸較為成熟的方法，此法可獲得較高相對分子質量的聚乙醇酸產品。目前，國內外最成熟和應用最多的乙交酯的合成法主要是以乙醇酸為原料的縮聚-解聚法。
CN105272958A公開了一種乙交酯的製備方法，該方法是一個使用縮聚-解聚法製備粗乙交酯的例子。首先在常壓下將乙醇酸逐漸加熱至最高200℃進行縮聚反應並脫除反應生成的水，在出水量達到一定程度後再在減壓條件下進一步地脫除水分得到分子量更高的縮聚產物，接著在真空度為0.1-1 kPa的超高真空下，將乙醇酸預聚物和預聚前加入的酯交換催化劑辛酸亞錫，一同加熱至230℃至290℃，收集反應生成乙交酯蒸氣，冷卻後獲得黃色的固體粗產物。
上述解聚反應所得的粗乙交酯中通常包含了水、乙醇酸、乙醇酸寡聚物(分子量低於500 g/mol)、聚乙醇酸(分子量高於500 g/mol)等各種雜質，交酯的開環聚合過程中極少量的活潑氫存在都會對所得聚合物的分子量產生很大影響，而需要滿足手術縫合線等用途需求的聚乙醇酸都需要滿足特性黏數大於或等於1，重量平均分子量大於十萬的要求。因此，需要對粗乙交酯進行精製，盡可能地除去雜質以得到高純度的乙交酯產品。
此外，值得注意的是，由於粗乙交酯製備精製乙交酯的過程中使用了溶劑，乙交酯產品中不可避免地引入了微量的溶劑分子，並且，溶劑分子很可能也含有活潑氫而對乙交酯的聚合反應產生不利影響。在乙交酯的聚合過程中，微量的溶劑分子部分會殘留在PGA中，影響了PGA在人體內的生物醫藥應用，因此，使用合適的工藝解決精製產品中溶劑殘餘問題是十分重要的。
現有的乙交酯精製技術主要包括重結晶法(降溫重結晶和蒸發重結晶)、醇洗法等。其中使用最多的為重結晶的方法，較為常見的是使用乙酸乙酯為代表的有機溶劑對粗乙交酯進行反復重結晶的方法。由於這些有機溶劑是乙交酯的良溶劑，乙交酯與良溶劑在分子層次具有極高的親和力，使得乾燥後精製乙交酯中的溶劑難以充分除去，例如，充分乾燥後殘留的乙酸乙酯含量可高達500 ppm以上，造成了聚合反應後聚合物PGA中仍殘留有乙酸乙酯。
除了乙酸乙酯多次重結晶精製乙交酯的方案，現有技術中也存在重結晶-醇洗耦聯精製乙交酯的方案，如專利CN107868075A公開了乙交酯的精製方法，通過採用降溫重結晶和不良溶劑混合洗滌後過濾、乾燥的方案純化粗乙交酯，由於最終乾燥時乙交酯中的殘留溶劑變成了被視為乙交酯不良溶劑的醇，這一方案同樣可以充分降低溶劑殘餘，但是不良溶劑混合洗滌過程中主要除去乙交酯晶體顆粒表面吸附的雜質而幾乎無法除去晶體內包埋的雜質晶核，造成了混合洗滌對雜質純化效果不如重結晶，使得最終得到的精製乙交酯產品中的端羧基含量難以降到1.0×10
-5mol/g以下，並且，當粗乙交酯品質不佳時，如粗乙交酯純度低於85%或端羧基含量大於5.2×10
-4mol/g時，僅使用醇化合物純化粗乙交酯效果不佳。
本發明所要解決的技術問題是現有粗乙交酯純化方法得到的精製乙交酯中溶劑殘留量較高的問題，並且提供一種與重結晶-洗滌耦聯方案不同的精製方案，具有溶劑回收容易、產品游離酸含量低的技術優勢。
本發明目的之一為提供一種精製乙交酯的方法，包括採用溶劑A對粗乙交酯進行雜質萃取，然後採用溶劑B進行重結晶的步驟，其中溶劑A包括至少兩種溶劑且各溶劑互溶。通過調整現有技術中重結晶-洗滌耦聯順序，使得重結晶包裹雜質顯著降低，整體精製效果更好。
優選地，所述精製乙交酯的方法，包括以下步驟：
(1)將粗乙交酯與溶劑A進行混合、攪拌，然後將固液混合物過濾收集濾餅；
(2)將步驟(1)得到的濾餅與溶劑B混合，加熱，然後將所得溶液降溫析出乙交酯晶體，過濾收集濾餅；
優選地，重複所述步驟(2)至少1次後將得到的濾餅真空乾燥，得到精製的乙交酯。
步驟(1)中，混合的溫度0-40℃，優選為0-20℃。
步驟(2)中，加熱至溫度為70-80℃，優選為75-80℃；降溫至溫度為0-25℃，優選為15-25℃。
根據本發明一個優選的實施方案，所述對粗乙交酯進行精製的方法包括：(1)將粗乙交酯用溶劑A進行混合、攪拌，然後將固液混合物過濾收集濾餅；(2)在70-80℃下的某一恒定溫度，將(1)中的濾餅溶於溶劑B，將所得溶液降溫至0-25℃，析出乙交酯晶體，過濾收集濾餅；(3)重複步驟(2)至少1次後將濾餅真空乾燥，得到精製的乙交酯產物。
上述技術方案中，所述溶劑A為溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ的混合溶劑，溶劑Ⅰ選自在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚，溶劑II選自在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類；溶劑Ⅰ優選自聚烷伸二醇醚中的至少一種，溶劑Ⅱ優選自飽和一元醇中的至少一種。
所述溶劑B選自在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類，優選自選自飽和一元醇中的至少一種，所述溶劑B與溶劑II可相同或不相同。
上述技術方案中，所述溶劑Ⅰ、溶劑Ⅱ和溶劑B均為極性溶劑，在與粗乙交酯接觸前通過共沸脫水或分子篩吸附脫水等技術使得含水量低於40 ppm。
上述技術方案中，所述溶劑A在常溫下為均相液體，其中的各組份互溶，並且溶劑A中溶劑Ⅱ的質量分數大於或等於50%，且不等於100%；優選為50-80%，即溶劑A中高沸點的溶劑Ⅰ的比例被限制。這既是為了確保溶劑Ⅰ經多次固液分離過程全部進入液相而不殘留在乙交酯中，也是為了防止乙交酯隨著溶劑Ⅰ的使用量加大而溶解其中造成不可接受的精製產率損失。
上述技術方案中，所述溶劑Ⅰ選自聚烷伸二醇單醚或聚烷伸二醇二醚中的至少一種；從容易獲得原料和容易合成的角度考慮，優選聚乙二醇醚；從溶劑Ⅰ在飽和一元醇中的溶解性和自身的流動性考慮，聚乙二醇醚優選聚乙二醇二醚，聚乙二醇二醚中乙二醇的聚合度優選小於或等於20，更優選小於或等於10；聚乙二醇二醚中兩個末端的醚基優選均為甲基或碳原子數2-7的烷基，更優選的是均為甲基。
上述技術方案中，所述聚乙二醇二醚優選例如為戊乙二醇二甲醚、六乙二醇二甲醚、七乙二醇二甲醚、八乙二醇二甲醚、九乙二醇二甲醚等中的至少一種。
上述技術方案中，所述溶劑Ⅱ選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇中的至少一種。
上述技術方案中，溶劑II對於部分小分子雜質如水、乙醇酸的溶解能力較高，但對於另一部分雜質乙醇酸寡聚物(分子量低於500 g/mol)、聚乙醇酸(分子量高於500g/mol)的溶解能力有限，為了更好地除去後面兩種酸性雜質，溶劑A中增加了溶劑I，因為溶劑I對後面兩種雜質有很好的溶解能力。精製步驟(2)中絕大部分乙交酯一直以固體形式存在於固液混合物中，少部分溶解在溶劑中，過濾時隨溶解在溶劑中的各類雜質進入濾液，濾餅是經過步驟(1)精製的乙交酯，各類雜質已明顯減少，減輕了步驟(2)中降溫結晶的壓力。
上述技術方案中，所述溶劑B選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇中的至少一種。
上述技術方案中，所述粗乙交酯通過聚乙醇酸和/或聚乙醇酯的解聚反應得到，例如所述粗乙交酯可以是乙醇酸(酯)通過縮聚-解聚反應得到，或者通過聚乙醇酸(PGA)的廢棄製品經解聚反應得到，優選其中的乙交酯純度為大於或等於75 wt%且小於95 wt%。
上述技術方案中，所述粗乙交酯的純度由氣相層析(GC)測得，所述粗乙交酯中的雜質主要為水、乙醇酸、乙醇酸寡聚物(分子量低於500 g/mol)、聚乙醇酸(分子量高於500 g/mol)，這些雜質中乙醇酸寡聚物與聚乙醇酸易溶於溶劑Ⅰ，這些雜質在步驟(1)中的固液混合物過濾過程中與乙交酯分離；小分子水與乙醇酸與溶劑Ⅱ極性相近而溶解在溶劑A中，且在降溫結晶過程中不析出為固體，可由步驟(1)和(2)中過濾操作與乙交酯分離。
上述技術方案中，步驟(1)中所述粗乙交酯與溶劑A在0到40℃的某一恒定溫度下進行混合、攪拌，優選的恒定溫度範圍是0至20℃。若洗滌溫度高於40℃，溶解在混合溶劑A中的乙交酯將造成明顯的精製產率損失；若洗滌溫度過低，溶劑A對雜質的萃取效果不理想。
上述技術方案中，步驟(1)中所述粗乙交酯與溶劑A的質量比為(0.5-5)：1，優選為(0.5-2)：1，若質量比更大，洗滌效果下降，若質量比更小，溶解在溶劑A中的乙交酯可造成不可接受的精製產率損失。
上述技術方案中，步驟(1)中固液混合物過濾得到的濾餅應具有盡可能低的含濕率以使得殘留在濾餅中的高沸點溶劑Ⅰ盡可能少，優選的含濕率小於或等於百分之十，更優選的是小於或等於百分之五。
步驟(1)中過濾操作可在氮氣壓濾裝置、板框壓濾裝置和離心壓濾裝置中進行，優選在板框壓濾裝置和離心壓濾裝置中進行，更優選在板框壓濾裝置中進行。
上述技術方案中，步驟(1)中固液混合物過濾得到的濾液中的溶劑易於回收，考慮到溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ在沸點上的較大差異，可通過分餾將溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ高效分離；溶劑Ⅱ為分餾中的輕組份，被首先蒸出收集，經過可選擇的精餾和必要的脫水後可回用於精製的任何步驟中，優選步驟(1)中，分餾中輕組份蒸出後餘下的重組份均一透明、流動性好，置於4℃下無固體析出，表明溶劑Ⅰ對酸性雜質有很高的溶解能力；上述重組份可使用環己烷等有機溶劑將溶劑Ⅰ萃取至液相，再經過固液分離和分餾後可回用於步驟(1)中。
上述技術方案中，步驟(2)中所述某一恒定溫度不超過溶劑B的沸點，優選至少低於沸點3℃，應確保步驟(1)濾餅中的乙交酯成分完全溶解。所述加熱溫度至優選為70-80℃，更優選為75-80℃。
上述技術方案中，步驟(2)中，濾餅與溶劑B的質量比為(0.05-5)：1，優選為(0.1-1):1。
上述技術方案中，步驟(2)中降溫結晶的溫度終點為0-25℃，優選的是15-25℃，在優選溫度範圍內，乙交酯在溶劑B中的溶解度已較低，絕大部分乙交酯在這一溫度範圍內已結晶析出。在優選溫度範圍之下進一步降低降溫結晶溫度終點會增大低溫水的使用負荷，增加工藝的能源消耗，但並不能明顯提高乙交酯的結晶產率。
上述技術方案中，步驟(2)中降溫結晶後乙交酯晶體進行過濾收集時，濾網的孔徑應小於或等於200微米以減少晶體在過濾中的損失，濾網的孔徑應大於或等於50微米以利於其它顆粒狀雜質通過濾網與乙交酯分離。
步驟(2)中過濾得到的濾餅應具有盡可能低的含濕率，優選的含濕率小於或等於百分之十，更優選的是小於或等於百分之五；過濾操作可在氮氣壓濾裝置、板框壓濾裝置和離心壓濾裝置中進行，優選在板框壓濾裝置和離心壓濾裝置中進行，更優選在板框壓濾裝置中進行。
上述技術方案中，步驟(2)中降溫結晶過程中乙交酯晶核形成後降溫速率為5-10℃/小時，晶核形成後攪拌方式為間歇攪拌，且轉速不超過20 rpm，較低的降溫速率是為了晶體充分且均勻地生長，採用小轉速和間歇攪拌是為了保證物料降溫過程中熱傳均勻。
上述技術方案中，真空下乾燥溫度不超過40℃，優選的乾燥溫度是20-30℃，在優選乾燥溫度範圍內，乙交酯晶體優選在真空乾燥中處在流動狀態，因此，真空乾燥優選在雙錐回轉真空乾燥機中進行。
本發明目的之二為提供所述方法得到的精製的乙交酯。
本發明得到的精製的乙交酯的端羧基含量範圍1-10 μmol/g，優選範圍2-5 μmol/g。
本發明的技術方案將聚烷伸二醇醚引入到粗乙交酯的飽和一元醇洗滌中，使得粗乙交酯中的酸性雜質(分子量500 g/mol左右)被洗滌溶劑充分萃取，減輕了後續重結晶步驟的精製壓力，得到的精製乙交酯與現有技術相比具有端羧基含量低的特點。本發明的技術方案使用的聚烷伸二醇醚可以在一定比例下與飽和一元醇互溶，在溶劑與乙交酯的固液分離過程中可與乙交酯輕易分離，不殘留在最終的精製產品中。本發明的技術方案通過乾燥將飽和一元醇與乙交酯分離得到精製乙交酯產品，飽和一元醇易被充分脫去，解決了精製產品中溶劑殘餘問題。
現有的精製乙交酯通常為粗乙交酯在一種良溶劑如乙酸乙酯中經多次重結晶後過濾、乾燥製得，由於乙交酯與良溶劑在分子層次具有極高的親和力，使得乾燥後精製乙交酯中的溶劑難以充分除去，造成了開環聚合反應後聚合物PGA中仍殘留有純化溶劑，影響了PGA在人體內的生物醫藥應用。本發明的技術方案中使用兩類極性溶劑用於粗乙交酯精製，對乙醇酸低聚體等酸性雜質有很好的萃取效果且溶劑在固液分離及乾燥過程中易被充分脫去，解決了精製產品中溶劑殘餘問題，並取得了產品游離酸含量低的技術效果。本發明的技術方案具有溶劑回收容易、產品游離酸含量低的技術優勢。
下面結合具體實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明的進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，本領域技術人員根據本發明內容對本發明做出的一些非本質的改進和調整仍屬本發明的保護範圍。
本發明具體實施方式中所用原料為市售所得。
本發明中粗乙交酯和乙交酯的游離酸濃度測定方法如下：
利用酸鹼滴定方法測定粗乙交酯中的游離酸濃度。具體操作如下：將粗乙交酯樣品溶解於30 ml左右的乾燥二甲基亞碸中，待其溶解後向其中滴入數滴溴酚藍指示劑溶液，溶液呈黃色。利用濃度已知的氫氧化鈉的苯甲醇稀溶液對其進行滴定，溶液顏色由黃色變為綠色時為終點。通過計算到達滴定終點時所用的氫氧化鈉溶液的體積計算乙交酯中的端羧基數量(單位 μmol)，除以粗乙交酯樣品的質量即得到粗乙交酯的游離酸濃度(單位 μmol/g)。
本發明中粗乙交酯的純度測定方法如下：
粗乙交酯純度通過氣體層析法(GC)進行測定。將200 mg乙交酯待測樣品和作為內部標準物質的40 mg對氯二苯甲酮溶解於10 ml的丙酮中，將2μl溶解液注入氣相層析儀，進行乙交酯量的測定；使用預先用乙交酯標樣(160-200 mg之間至少5個點)和內部標準物質(40 mg)即對氯二苯甲酮而製成的標準檢量線求得乙交酯純度。測定裝置為安捷倫7890B，層析柱為毛細柱HP-5(30 m×0.32 mm，0.25 μm)，層析柱溫度280℃，進樣口溫度150℃，檢測器為FID。
本發明中精製乙交酯的純度測定方法如下：
利用差示掃描量熱法(DSC)分析對純化後的乙交酯晶體的純度，所使用的儀器型號為TA Discovery，控制升溫速率為0.5℃/min的條件下將乙交酯從65℃升溫到95℃，利用儀器自帶軟體分析乙交酯的純度。
本發明中精製乙交酯中殘留溶劑含量由高效液相層析法測定。
下面通過實施例對本發明作進一步闡述。
實施例1
粗乙交酯的縮聚-解聚製備：向反應器中加入600 g乙醇酸晶體和6 g辛酸亞錫催化劑後，溫度從室溫升至90℃，待固體完全溶解後，升溫至120℃開始常壓預聚，預聚2 h後升溫至210℃，待無水蒸出後，系統保持溫度並開始抽真空，此過程真空度控制在3 kPa，待無水蒸出後，得到乙醇酸寡聚物482 g。
將寡聚物提供給解聚反應器，解聚系統在反應溫度290℃，真空度3 kPa，攪速100轉/分下，進行反應製備粗乙交酯，反應2小時後停止反應，得批次1粗乙交酯397 g，酸含量452 μmol/g，乙交酯純度89.60%。
實施例2
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與40 g的正丁醇(含水量不高於30 ppm)以及10克戊乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1 h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅46 g。濾餅與92 g正丁醇混合加熱至80℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8 h，得到白色晶體37.4 g，合計產率74.8%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.73%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為3.2 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中正丁醇及戊乙二醇二甲醚殘餘量為0.025%，其中正丁醇殘餘量為225 ppm。
實施例3
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與40 g的正丁醇(含水量不高於30 ppm)以及10克九乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅45 g。濾餅與90 g正丁醇混合加熱至80℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8 h，得到白色晶體36.9 g，合計產率73.8%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.82%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為1.8 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中正丁醇及九乙二醇二甲醚殘餘量為0.015%，其中正丁醇殘餘量為134 ppm。
實施例4
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與40 g的異丙醇(含水量不高於30 ppm)以及10克戊乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅44 g。濾餅與88 g異丙醇混合加熱78℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8h，得到白色晶體35.8g，合計產率71.6%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.83%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為2.6 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中異丙醇及戊乙二醇二甲醚殘餘量為0.030%，其中異丙醇殘餘量為290 ppm。
實施例5
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與40 g的異丙醇(含水量不高於30 ppm)以及10克九乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅44 g。濾餅與88 g異丙醇混合加熱至78℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8h，得到白色晶體35.2 g，合計產率70.4%。DCS測得精製後乙交酯純度為99.74%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為2.8 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中異丙醇及九乙二醇二甲醚殘餘量為0.035%，其中異丙醇殘餘量為336 ppm。
實施例6
將實施例1相同製備方法所得的酸含量661 μmol/g、乙交酯純度83.70%的粗乙交酯50 g與30 g的異丙醇(含水量不高於30 ppm)以及20克七乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌30 min後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅42 g。濾餅與210g異丙醇混合加熱至78℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8h，得到白色晶體34.2 g，合計產率68.4%。DCS測得精製後乙交酯純度為99.78%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為3.1 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中異丙醇及七乙二醇二甲醚殘餘量為0.033%，其中異丙醇殘餘量為318 ppm。
實施例7
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與10 g的異丙醇(含水量不高於30 ppm)以及2.5克九乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1 h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅46 g。濾餅與92 g異丙醇混合加熱至78℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8 h，得到白色晶體35.4 g，合計產率70.8%。DCS測得精製後乙交酯純度為99.58%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為5.8 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中異丙醇及九乙二醇二甲醚殘餘量為0.015%，其中異丙醇殘餘量為142 ppm。
對照例1
將實施例1所得的粗乙交酯50 g用50 ml乙酸乙酯(含水量不高於30 ppm)進行重結晶，加熱至70℃得到溶液後熱過濾，將得到的濾液靜置冷卻至室溫。將析出晶體的固液混合物過濾、乾燥後重複重結晶過程一遍。將得到的固體在30℃下真空乾燥8 h，得到白色晶體30.4 g，合計產率60.8%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.20%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為10.1 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中乙酸乙酯殘餘量為0.090%。
對照例2
將對照例1所得的精製乙交酯30.4 g用50 ml乙酸乙酯重複重結晶過程一遍，將得到的固體在30℃下真空乾燥8h，得到白色晶體26.5 g。DSC測得精製後乙交酯純度為99.7%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為2.3 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中乙酸乙酯殘餘量為0.080%。
對照例3
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與50克戊乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅38 g。濾餅與76 g戊乙二醇二甲醚混合加熱至80℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8 h，得到白色晶體27.2 g，合計產率54.4%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.21%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為8.5 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中戊乙二醇二甲醚殘餘量為0.86%。
對照例4
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與50 g的正丁醇(含水量不高於30 ppm)混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅40 g。濾餅與80g正丁醇混合加熱至80℃至形成均一溶液。轉速為100 rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8 h，得到白色晶體28.3 g，合計產率56.6%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.33%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為9.6 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中正丁醇殘餘量為200 ppm。
對照例5
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與10 g的正丁醇(含水量不高於30 ppm)以及40克九乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅37 g。濾餅與74 g正丁醇混合加熱至80℃至形成均一溶液。轉速為100rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8h，得到白色晶體27.0 g，合計產率54.0%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.25%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為9.1 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中正丁醇和九乙二醇二甲醚殘餘量為0.098%，其中正丁醇殘餘量為603 ppm。
實施例8
將實施例1所得的粗乙交酯50 g與25 g的正丁醇(含水量不高於30 ppm)以及25克九乙二醇二甲醚混合後，將固液混合物在室溫下攪拌1h後，停止攪拌進行抽濾，抽濾後得到濾餅41 g。濾餅與82 g正丁醇混合加熱至80℃至形成均一溶液。轉速為100rpm的條件下，以10℃/h的速率冷卻至室溫，乙交酯從系統中析出，進行抽濾，將濾餅重複上述的降溫重結晶-過濾操作1次，過濾得到的固體在30℃下真空乾燥8h，得到白色晶體32.1 g，合計產率64.2%。DSC測得精製後乙交酯純度為99.50%，利用酸鹼滴定測得精製後乙交酯中的端羧基含量為6.2 μmol/g，使用液相層析測得乙交酯中正丁醇及九乙二醇二甲醚殘餘量為0.079%，其中正丁醇殘餘量為596 ppm。
另外，本發明還提供了下述一組技術方案，具體包括技術方案A1-A8：
A1. 一種精製乙交酯的方法，包括採用溶劑A對粗乙交酯進行雜質萃取，然後採用溶劑B進行重結晶的步驟，其中溶劑A包括至少兩種溶劑且各溶劑互溶；
優選：所述溶劑A為溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ的混合溶劑，溶劑Ⅰ選自在常壓下的沸點大於等於180℃的聚醇醚，溶劑Ⅰ優選自聚烷伸二醇醚中的至少一種，溶劑II選自在常壓下的沸點小於等於120℃的飽和醇類，溶劑Ⅱ優選自飽和一元醇中的至少一種；
所述溶劑B選自在常壓下的沸點小於等於120℃的飽和醇類，優選自飽和一元醇中的至少一種；所述溶劑B與溶劑II，相同或不同。
A2. 根據技術方案A1所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於包括以下步驟：
(1)將粗乙交酯與溶劑A進行混合、攪拌，然後將固液混合物過濾收集濾餅；
(2)將步驟(1)得到的濾餅與溶劑B混合，加熱，然後將所得溶液降溫析出乙交酯晶體，過濾收集濾餅；
優選地，重複所述步驟(2)至少1次後將得到的濾餅真空乾燥。
A3. 根據技術方案A1所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
步驟(1)中，粗乙交酯與溶劑A的質量比為(0.5-5)：1，優選為(0.5-2)：1；和/或，
步驟(2)中，濾餅與溶劑B的質量比為(0.05-5)：1，優選為(0.1-1):1。
A4. 根據技術方案A1所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述溶劑A中溶劑Ⅱ的質量分數大於等於50%，且不等於100%，溶劑Ⅱ的質量分數優選為50-80%。
A5. 根據技術方案A1所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述溶劑Ⅰ選自聚烷伸二醇單醚或聚烷伸二醇二醚中的至少一種，優選自聚乙二醇醚，更優選聚乙二醇二醚；和/或，
所述溶劑Ⅱ選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇中的至少一種；和/或，
所述溶劑B選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇中的至少一種。
A6. 根據技術方案A5所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述聚乙二醇二醚中乙二醇的聚合度小於等於20，優選小於等於10。
A7. 根據技術方案A2所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
步驟(1)中，混合的溫度0-40℃，優選為0-20℃；和/或，
步驟(2)中，加熱至溫度為70-80℃，優選為75-80℃；降溫至溫度為0-25℃，優選為15-25℃。
A8. 根據技術方案A1或2所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述粗乙交酯通過聚乙醇酸和/或聚乙醇酯的解聚反應得到，優選乙交酯純度為大於等於75 wt%且小於95 wt%。
A9 根據技術方案A1-A8之任一項所述的方法得到的精製乙交酯。
另外，本發明還提供了下述一組技術方案，具體包括技術方案B1-B19：
B1. 一種精製乙交酯的方法，包括以下的步驟：
(1)採用溶劑A對粗乙交酯進行雜質萃取，得到含乙交酯的相和含雜質的相（含乙交酯的相是指其中乙交酯的含量高於粗乙交酯中的乙交酯的含量的相；含雜質的相是指其中雜質的含量高於粗乙交酯中的雜質的含量的相；雜質是指粗乙交酯中除乙交酯以外的物質的總稱）；
(2)採用溶劑B對含乙交酯的相進行重結晶的步驟，
其中溶劑A包括至少兩種溶劑且各溶劑互溶。
B2. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於所述溶劑A包括溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ，溶劑Ⅰ選自在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚，溶劑II選自在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類。
B3. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於，在步驟(1)中，溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ同時加入，或先後加入。
B4. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於在步驟(1)之後直接進行步驟(2)或者在步驟(1)之後，在不改變含乙交酯的相的組成的情況下，對含乙交酯的相進行處理後，進行步驟(2)。
在本發明中，對於方案B4中所述的處理沒有特別地限制，只要不改變含乙交酯的相的組成。舉例來說，所述處理包括加熱、冷卻、加壓、減壓、靜置存放。
B5. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於所述溶劑A為溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ的混合溶劑，溶劑Ⅰ選自在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚，溶劑II選自在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類。
B6. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於所述溶劑B包括在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類；所述溶劑B與溶劑II相同或不同。
B7. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於所述溶劑B為在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類；所述溶劑B與溶劑II相同或不同。
B8. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於所述溶劑A為溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ的混合溶劑，溶劑Ⅰ是在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚烷伸二醇醚中的至少一種，溶劑Ⅱ是在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇中的至少一種，所述溶劑B為在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇中的至少一種；所述溶劑B與溶劑II相同或不同。
B9. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於包括以下步驟：
(1)將粗乙交酯與溶劑A進行混合、攪拌，然後將固液混合物過濾收集濾餅；
(2)將步驟(1)得到的濾餅與溶劑B混合，加熱，然後將所得溶液降溫析出乙交酯晶體，過濾收集濾餅；
優選地，重複所述步驟(2)至少1次後將得到的濾餅真空乾燥。
B10. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
步驟(1)中，粗乙交酯與溶劑A的質量比為(0.5-5)：1，例如(0.5-2)：1；和/或，
步驟(2)中，濾餅與溶劑B的質量比為(0.05-5)：1，例如(0.1-1):1。
B11. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述溶劑A中溶劑Ⅱ的質量分數大於或等於50%，且不等於100%，例如，溶劑Ⅱ的質量分數為50-99%，或50-80%，如50%，60%，70%，80%，或90%。
B12. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述溶劑Ⅰ選自聚烷伸二醇單醚或聚烷伸二醇二醚中的至少一種，例如聚乙二醇醚，如聚乙二醇二醚；和/或，
所述溶劑Ⅱ選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇、二級丁醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇中的至少一種；和/或，
所述溶劑B選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇、二級丁醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇中的至少一種。
B13. 根據技術方案11所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述聚乙二醇二醚中乙二醇的聚合度小於或等於20，例如，小於或等於10。
B14. 根據技術方案8所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
步驟(1)中，混合的溫度0-40℃，例如0-20℃；和/或，
步驟(2)中，加熱至溫度為70-80℃，例如75-80℃；降溫至溫度為0-25℃，例如15-25℃。
B15. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其特徵在於：
所述粗乙交酯通過聚乙醇酸和/或聚乙醇酯的解聚反應得到，例如，乙交酯純度為大於或等於75wt%且小於95wt%。
B16. 根據前述技術方案中任一項所述的精製乙交酯的方法，其中所述粗乙交酯是固態或熔融態，優選地，粗乙交酯的端羧基含量大於10 μmol/g，優選大於100 μmol/g，更優選大於500 μmol/g。
B17. 根據技術方案1-14中任一項所述的方法得到的精製乙交酯，優選地，所述精製乙交酯含有(a)在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚如在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚烷伸二醇醚，和(b)在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇如在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇，
其中，基於精製乙交酯的總重量，
組份(a)和組份(b)的含量大於或等於零，優選均大於零，並且
組份(a)和組份(b)的總含量不大於800 ppm，優選不大於500 ppm，
優選地，組份(a)的含量大於零且小於300 ppm，組份(b)的含量大於零且小於600 ppm，
更優選地，組份(a)的含量大於5 ppm且小於200 ppm，組份(b)的含量大於100 ppm且小於600 ppm，
更特別優選地，組份(a)的含量大於5 ppm且小於30 ppm，組份(b)的含量大於125 ppm且小於350 ppm；
和/或
其中，所述的精製乙交酯的端羧基含量範圍1-10 μmol/g，優選範圍2-5 μmol/g。
B18. 一種含有乙交酯的組合物，其中所述組合物包含乙交酯、和
(a)在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚如在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚烷伸二醇醚，和(b)在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇如在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇，
其中，基於含有乙交酯的組合物的總重量，
組份(a)和組份(b)的含量大於或等於零，優選均大於零，並且
組份(a)和組份(b)的總含量不大於800 ppm，優選不大於500 ppm，
優選地，組份(a)的含量大於零且小於300 ppm，組份(b)的含量大於零且小於600 ppm，
更優選地，組份(a)的含量大於5 ppm且小於200 ppm，組份(b)的含量大於100 ppm且小於600 ppm，
更特別優選地，組份(a)的含量大於5 ppm且小於30 ppm，組份(b)的含量大於125 ppm且小於350 ppm；
和/或
其中，在含有乙交酯的組合物中，端羧基含量範圍1-10 μmol/g，優選範圍2-5 μmol/g。
B19. 一種複合溶劑，其特徵在於所述複合溶劑由以下組成：
(a)在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚如在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚烷伸二醇醚，和(b)在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇如在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇，
其中組份(a)和組份(b)的重量比為50:50至1:99。
在本公開內容中，室溫是指15-20ºC，除非另外指出。
在本公開內容中，百分數是基於重量的，除非另外指出。
無
無
Claims (17)
- 一種精製乙交酯的方法，包括以下的步驟： (1)採用溶劑A對粗乙交酯進行雜質萃取，得到含乙交酯的相和含雜質的相； (2)採用溶劑B對含乙交酯的相進行重結晶的步驟， 其中溶劑A包括至少兩種溶劑且各溶劑互溶。
- 如請求項1所述的精製乙交酯的方法，其中所述溶劑A包括溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ，溶劑Ⅰ選自在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚，溶劑II選自在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類。
- 如請求項2所述的精製乙交酯的方法，其中，在步驟(1)中，溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ同時加入，或先後加入。
- 如請求項3所述的精製乙交酯的方法，其中在步驟(1)之後直接進行步驟(2)或者在步驟(1)之後，在不改變含乙交酯的相的組成的情況下，對含乙交酯的相進行處理後，進行步驟(2)。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中所述溶劑A為溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ的混合溶劑，溶劑Ⅰ選自在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚，溶劑II選自在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中所述溶劑B包括在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類；所述溶劑B與溶劑II相同或不同。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中所述溶劑B為在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇類；所述溶劑B與溶劑II相同或不同。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中所述溶劑A為溶劑Ⅰ和溶劑Ⅱ的混合溶劑，溶劑Ⅰ是在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚烷伸二醇醚中的至少一種，溶劑Ⅱ是在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇中的至少一種，所述溶劑B為在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇中的至少一種；所述溶劑B與溶劑II相同或不同。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中包括以下步驟： (1)將粗乙交酯與溶劑A進行混合、攪拌，然後將固液混合物過濾收集濾餅； (2)將步驟(1)得到的濾餅與溶劑B混合，加熱，然後將所得溶液降溫析出乙交酯晶體，過濾收集濾餅； 優選地，重複所述步驟(2)至少1次後將得到的濾餅真空乾燥。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中： 步驟(1)中，粗乙交酯與溶劑A的質量比為(0.5-5)：1，例如(0.5-2)：1；和/或， 步驟(2)中，濾餅與溶劑B的質量比為(0.05-5)：1，例如(0.1-1):1。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中： 所述溶劑A中溶劑Ⅱ的質量分數大於或等於50%，且不等於100%，例如，溶劑Ⅱ的質量分數為50-99%，或50-80%。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中： 所述溶劑Ⅰ選自聚烷伸二醇單醚或聚烷伸二醇二醚中的至少一種，例如聚乙二醇醚，如聚乙二醇二醚；和/或， 所述溶劑Ⅱ選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇、二級丁醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇中的至少一種；和/或， 所述溶劑B選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、異丁醇、二級丁醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇中的至少一種。
- 如請求項12所述的精製乙交酯的方法，其中： 所述聚乙二醇二醚中乙二醇的聚合度小於或等於20，例如，小於或等於10。
- 如請求項9所述的精製乙交酯的方法，其中： 步驟(1)中，混合的溫度0-40℃，例如0-20℃；和/或， 步驟(2)中，加熱至溫度為70-80℃，例如75-80℃；降溫至溫度為0-25℃，例如15-25℃。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中： 所述粗乙交酯通過聚乙醇酸和/或聚乙醇酯的解聚反應得到，例如，乙交酯純度為大於或等於75 wt%且小於95 wt%。
- 如請求項4所述的精製乙交酯的方法，其中所述粗乙交酯是固態或熔融態，優選地，粗乙交酯的端羧基含量大於10 μmol/g，優選大於100 μmol/g，更優選大於500 μmol/g。
- 一種含有乙交酯的組合物，其中所述組合物包含乙交酯、和 (a)在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚醇醚如在常壓下的沸點大於或等於180℃的聚烷伸二醇醚，和(b)在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和醇如在常壓下的沸點小於或等於120℃的飽和一元醇， 其中，基於含有乙交酯的組合物的總重量， 組份(a)和組份(b)的含量大於或等於零，優選均大於零，並且組份(a)和組份(b)的總含量不大於800 ppm，優選不大於500 ppm， 優選地，組份(a)的含量大於零且小於300 ppm，組份(b)的含量大於零且小於600 ppm， 更優選地，組份(a)的含量大於5 ppm且小於200 ppm，組份(b)的含量大於100 ppm且小於600 ppm， 更特別優選地，組份(a)的含量大於5 ppm且小於30 ppm，組份(b)的含量大於125 ppm且小於350 ppm； 和/或 其中，在含有乙交酯的組合物中，端羧基含量範圍1-10 μmol/g，優選範圍2-5 μmol/g。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011155982.3A CN114478468B (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 一种精制乙交酯的方法及其所得乙交酯 |
| CN202011155982.3 | 2020-10-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202216675A true TW202216675A (zh) | 2022-05-01 |
Family
ID=81381532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110139721A TW202216675A (zh) | 2020-10-26 | 2021-10-26 | 一種精製乙交酯的方法及其所得乙交酯 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230416220A1 (zh) |
| EP (1) | EP4234543A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023547625A (zh) |
| KR (1) | KR20230096061A (zh) |
| CN (1) | CN114478468B (zh) |
| AU (1) | AU2021368925A1 (zh) |
| CA (1) | CA3199800A1 (zh) |
| TW (1) | TW202216675A (zh) |
| WO (1) | WO2022089413A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116410177A (zh) * | 2022-08-30 | 2023-07-11 | 深圳市迈启生物材料有限公司 | 医用乙交酯的制备方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117903105A (zh) * | 2022-10-12 | 2024-04-19 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种乙交酯的提纯方法、乙交酯及应用 |
| CN116041314A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-05-02 | 新沂市永诚化工有限公司 | 一种粗品环酯纯化制备高纯度环酯的工艺 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1046159A (zh) * | 1989-04-04 | 1990-10-17 | 纳幕尔杜邦公司 | 常压下制备纯环酯的方法 |
| US5223630A (en) * | 1989-10-10 | 1993-06-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Glycolide purification process |
| JP4750256B2 (ja) * | 2000-10-20 | 2011-08-17 | 株式会社クレハ | グリコリドの精製方法 |
| CN100999516B (zh) * | 2006-01-12 | 2010-11-10 | 中南大学 | 乙交酯的提纯方法 |
| CN101054371A (zh) * | 2007-05-24 | 2007-10-17 | 复旦大学 | 一种乙交酯制备方法 |
| JP5813516B2 (ja) * | 2010-01-19 | 2015-11-17 | 株式会社クレハ | グリコリドの製造方法 |
| EP2924030B1 (en) * | 2012-11-22 | 2020-01-01 | Kureha Corporation | Method for producing glycolide, which is provided with rectification step by means of gas-liquid countercurrent contact, and method for purifying crude glycolide |
| CN105272958A (zh) | 2014-07-24 | 2016-01-27 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙交酯的制备方法 |
| CN107868075B (zh) * | 2016-09-26 | 2023-04-07 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙交酯的精制方法 |
| CN107868074B (zh) * | 2016-09-26 | 2021-02-09 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙交酯的提纯方法 |
| CN107868076A (zh) * | 2016-09-26 | 2018-04-03 | 中国石油化工股份有限公司 | 低杂质含量乙交酯的制备 |
| CN111087381B (zh) * | 2018-10-23 | 2021-03-26 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙交酯的精制处理方法 |
-
2020
- 2020-10-26 CN CN202011155982.3A patent/CN114478468B/zh active Active
-
2021
- 2021-10-26 CA CA3199800A patent/CA3199800A1/en active Pending
- 2021-10-26 AU AU2021368925A patent/AU2021368925A1/en active Pending
- 2021-10-26 TW TW110139721A patent/TW202216675A/zh unknown
- 2021-10-26 WO PCT/CN2021/126351 patent/WO2022089413A1/zh active Application Filing
- 2021-10-26 JP JP2023525052A patent/JP2023547625A/ja active Pending
- 2021-10-26 EP EP21885140.0A patent/EP4234543A4/en active Pending
- 2021-10-26 US US18/250,516 patent/US20230416220A1/en active Pending
- 2021-10-26 KR KR1020237017875A patent/KR20230096061A/ko unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116410177A (zh) * | 2022-08-30 | 2023-07-11 | 深圳市迈启生物材料有限公司 | 医用乙交酯的制备方法 |
| CN116410177B (zh) * | 2022-08-30 | 2024-01-30 | 深圳市迈启生物材料有限公司 | 医用乙交酯的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022089413A1 (zh) | 2022-05-05 |
| AU2021368925A1 (en) | 2023-06-08 |
| JP2023547625A (ja) | 2023-11-13 |
| CA3199800A1 (en) | 2022-05-05 |
| KR20230096061A (ko) | 2023-06-29 |
| EP4234543A4 (en) | 2024-04-10 |
| CN114478468B (zh) | 2023-08-08 |
| US20230416220A1 (en) | 2023-12-28 |
| EP4234543A1 (en) | 2023-08-30 |
| CN114478468A (zh) | 2022-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202216675A (zh) | 一種精製乙交酯的方法及其所得乙交酯 | |
| CN107868075B (zh) | 乙交酯的精制方法 | |
| CN105777553B (zh) | 一种尼龙盐的制备方法 | |
| US20160083345A1 (en) | Polymorphic forms of lomitapide and its salts and processes for their preparation | |
| JP6321735B2 (ja) | エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法 | |
| CN111087381A (zh) | 乙交酯的精制处理方法 | |
| JPH07504892A (ja) | グリセロホスホコリンの製造のための結晶化方法 | |
| CN101972248B (zh) | 一种供注射用的法莫替丁组合物及其制备方法 | |
| Han et al. | Self-gelation involved in the transformation of resveratrol and piperine from a co-amorphous system into a co-crystal system | |
| JP4977989B2 (ja) | ２，３，３’，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法 | |
| KR101008470B1 (ko) | 폴리벤즈이미다졸의 제조를 위한 ２단계 용융 중합 방법 | |
| CN114409509A (zh) | 月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液 | |
| CN105440011A (zh) | 一种快速提纯久置环酯的方法 | |
| JP2009500509A5 (zh) | ||
| CN110294739A (zh) | 一种氯虫苯甲酰胺的纯化方法 | |
| CN112028838B (zh) | 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法 | |
| CN1321155A (zh) | 制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的方法 | |
| CN105193746A (zh) | 一种降压药乌拉地尔组合物冻干粉针剂 | |
| CN109134256B (zh) | 一种双醋瑞因晶体i及其制备方法与应用 | |
| CN113773514B (zh) | 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法与应用 | |
| CN106432201A (zh) | 一种坎地沙坦酯结晶的制备方法 | |
| CN117903105A (zh) | 一种乙交酯的提纯方法、乙交酯及应用 | |
| JP2003335768A (ja) | 高純度ビフェニルテトラカルボン酸二無水物およびその製造方法 | |
| CN116621821A (zh) | 一种无定形的苯并咪唑基化合物及固体分散体 | |
| CN117624091A (zh) | 一种提高3-邻-乙基抗坏血酸稳定性的结晶纯化方法 |