KR20230096061A - 글리콜리드의 정제 방법 및 이를 이용하여 수득된 글리콜리드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글리콜리드의 정제 방법 및 이를 사용하여 수득된 글리콜리드를 제공한다. 상기 방법은 용매 A를 사용하여 조 글리콜리드로부터 불순물을 추출하는 단계 및 이어서 용매 B를 사용하여 재결정화하는 단계를 포함하며, 여기서 용매 A는 적어도 2종의 용매를 포함하고 상기 용매는 서로 혼화성이다. 본 발명의 방법에서, 조 글리코리드를 정제하는데 두 가지 유형의 극성 용매가 사용된다. 상기 방법은 글리콜산 올리고머와 같은 산성 불순물에 대해 양호한 추출 효과를 가진다. 용매는 고체-액체 분리 및 건조 동안 용이하게 완전히 제거된다. 정제된 제품의 용매 잔류물 문제가 해결된다. 제품의 낮은 유리산 함량의 기술적 효과를 달성한다. 본 발명의 기술적 해결방안은 용이한 용매 회수 및 제품 내 낮은 유리산 함량이라는 기술적 이점을 갖는다.
Description
본 발명은 글리콜리드 분야, 특히 글리콜리드의 정제 방법 및 그로부터 수득된 글리콜리드에 관한 것이다.
폴리글리콜산 (PGA)은 양호한 생분해성 및 생체적합성을 가진 합성 중합체 물질이다. 플라스틱 및 고무와 같이 안정적인 성능을 가진 통상적인 중합체 물질과 달리, PGA는 일정 기간 동안 물질로서 사용된 후, 서서히 분해되어 최종적으로 인체, 동물, 식물 및 자연 환경에 무해한 물과 이산화탄소로 변한다. 폴리글리콜산의 적용은 주로 생물의학 및 생태학의 두 가지 측면에서 나타난다.
글리콜리드는 글리콜산의 시클릭 이량체, 즉 글리콜산의 두 분자의 탈수 및 축합에 의해 형성된 시클릭 물질이다. 글리콜리드의 개환 중합은 폴리글리콜산을 제조하는 비교적 성숙한 공정이며, 이는 상대적으로 분자량이 더 큰 폴리글리콜산 제품을 수득할 수 있다. 현재 국내 및 해외에서 가장 성숙하고 널리 사용되는 글리콜리드 합성 공정은 주로 원료로서의 글리콜산의 중축합-해중합 공정(poly-condensation-depolymerization process)이다.
CN105272958A는 조 글리콜리드(crude glycolide)를 제조하기 위해 중축합-해중합 공정을 사용하는 예인 글리콜리드의 제조 방법을 개시한다. 먼저, 대기압 하에, 글리콜산을 200℃의 최대 온도까지 서서히 가열하여 중축합 반응을 시키고 반응에서 생성된 물을 제거한다. 출수량이 특정 수준에 도달한 후, 감압 하에 물을 추가로 제거하여 고분자량을 가진 중축합 제품을 수득한다. 이어서 0.1-1 kPa의 진공도를 가진 초고진공 하에, 글리콜산 예비중합체와 스태너스 옥토에이트 (예비중합 전에 첨가되는 에스테르교환 촉매)를 230℃ 내지 290℃의 온도로 가열한다. 반응에서 생성된 글리콜리드 증기를 수집하고, 냉각시켜 황색 고체로서의 조 제품을 생성한다.
상기 언급된 해중합 반응으로부터 수득된 조 글리콜리드는 대개 물, 글리콜산, 글리콜산 올리고머 (500 g/mol 미만의 분자량을 가짐), 폴리글리콜산 (500 g/mol 초과의 분자량을 가짐)와 같은 다양한 불순물을 함유한다. 락타이드의 개환 중합에서 매우 적은 양의 활성 수소의 존재는 수득된 중합체의 분자량에 큰 영향을 미칠 것이다. 외과 봉합사 등의 요건을 충족하여야 하는 폴리글리콜산은 1 이상의 고유 점도, 및 100,000 초과의 중량 평균 분자량을 충족하여야 한다. 따라서, 조 글리콜리드를 정제하여 불순물을 되도록 많이 제거하여 고순도의 글리콜리드 제품을 수득하여야 한다.
또한, 조 글리콜리드로부터 정제된 글리콜리드를 제조하는 공정에서 용매의 사용으로 인해, 글리콜리드 제품에 미량의 용매 분자가 불가피하게 도입되며, 용매 분자는 활성 수소를 함유할 가능성이 높으며, 이는 글리콜리드의 중합 반응에 악영향을 미칠 수 있다는 점은 주목할 가치가 있다. 글리콜리드의 중합 공정 동안, 미량의 용매 분자 중 일부가 PGA에 남아, 인체에서 PGA의 생물의학 적용에 영향을 미친다. 따라서, 정제된 제품에서의 용매 잔류물 문제를 해결하기 위해 적합한한 공정을 사용하는 것이 매우 중요하다.
기존 글리콜리드 정제 기술은 주로 재결정화 공정 (냉각 재결정화 및 증발 재결정화), 알코올 세척 공정 등을 포함한다. 그 중에서, 재결정화의 공정이 가장 많이 사용되며, 조 글리콜리드를 반복적으로 재결정화시키기 위해 대표적인 유기 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 더 통상적이다. 이들 유기 용매는 적합한 용매와 분자 수준에서 높은 친화도를 갖는 글리콜리드에 적합한 용매이기 때문에, 건조 후 정제된 글리콜리드 내의 용매를 완전히 제거하기는 어렵다. 예를 들어, 충분한 건조 후 잔류 에틸 아세테이트 함량은 500 ppm 이상에 도달할 수 있으며, 이는 중합 반응 후 중합체 PGA에 에틸 아세테이트가 여전히 남아 있게 한다.
글리콜리드를 정제하기 위해 에틸 아세테이트를 사용한 다중 재결정화의 기술적 해결방안 외에, 선행 기술은 또한 이러한 기술적 해결방안을 포함하며, 여기서 재결정화 및 알코올 세척의 커플링이 글리콜리드를 정제한다. 예를 들어, 특허 CN107868075A는 글리콜리드의 정제 방법을 개시하며, 여기서 조 글리콜리드는 냉각 재결정화, 빈용매와의 혼합, 세척, 여과, 및 건조를 포함하는 기술적 해결방안으로 정제된다. 최종 건조 동안, 글리콜리드에 잔류 용매는 글리콜리드에 대한 빈용매로서 간주되는 알코올이 되기 때문에, 이 기술적 해결방안은 또한 용매 잔류물을 충분히 줄일 수 있으나, 빈용매를 사용한 혼합 및 세척 공정에서, 글리콜리드 결정 입자 표면에 흡착된 불순물은 주로 제거되나, 결정에 매립된 불순물 결정핵은 거의 제거되지 않을 수 있어, 이는 혼합 및 세척이 불순물의 정제에 미치는 영향이 재결정화의 것만큼 양호하지 않게 하여, 최종적으로 수득되는 정제된 글리콜리드 제품의 말단 카르복실 함량을 1.0×10-5 mol/g 이하로 감소시키는 것을 어렵게 만든다. 게다가, 조 글리콜리드의 품질이 양호하지 않은 경우, 예를 들어 조 글리콜리드 순도가 85% 미만이거나 말단 카르복실 함량이 5.2×10-4 mol/g보다 큰 경우, 알코올 화합물만을 사용하여 조 글리콜리드를 정제하는 것이 양호한 효과를 가져오지는 않는다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 기존의 조 글리콜리드 정제 공정에 의해 수득되는 정제된 글리콜리드에 용매의 잔량이 상대적으로 높다는 문제점이며, 본 발명은 재결정화 및 세척을 커플링한 기술적 해결방안과는 상이한 정제 기술적 해결방안을 제공하며, 이는 용이한 용매 회수 및 제품 내 낮은 유리산 함량과 같은 기술적 이점을 가진다.
본 발명의 목적 중 하나는, 용매 A를 사용하여 조 글리콜리드로부터 불순물을 추출하는 단계, 및 이어서 용매 B를 사용하여 재결정화하는 단계를 포함하는, 글리콜리드의 정제 방법을 제공하는 것이며, 여기서 용매 A는 2종 이상의 용매를 포함하며 용매는 서로 혼화성이다. 선행 기술에서 재결정화-세척 커플링 순서를 조정함으로써, 재결정화에 의해 포위된 불순물이 상당히 감소되고, 더 양호한 전체 정제 효과가 달성된다.
바람직하게는, 글리콜리드의 정제 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 조 글리콜리드와 용매 A를 혼합 및 교반한 다음에, 생성된 고체-액체 혼합물을 여과하고, 생성된 여과 케이크를 수집하는 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 여과 케이크를 용매 B와 혼합하고, 생성된 혼합물을 가열한 다음에, 생성된 용액을 냉각시켜 글리콜리드 결정을 분리해 내고, 생성된 여과 케이크를 여과에 의해 수집하는 단계;
바람직하게는, 단계 (2)를 적어도 1회 반복한 후 수득된 여과 케이크를 진공 건조시켜, 정제된 글리콜리드를 생성하는 단계.
단계 (1)에서, 혼합 온도는 0-40℃, 바람직하게는 0-20℃이다.
단계 (2)에서, 생성된 혼합물이 가열되는 온도는 70-80℃, 바람직하게는 75-80℃이고; 생성된 용액이 냉각되는 온도는 0-25℃, 바람직하게는 15-25℃이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 조 글리콜리드의 정제 방법은 (1) 조 글리콜리드와 용매 A를 혼합 및 교반한 다음에, 생성된 고체-액체 혼합물을 여과하고, 생성된 여과 케이크를 수집하는 단계; (2) 단계 (1)에서 수득된 여과 케이크를 용매 B에 70-80℃의 일정한 온도에서 용해시키고, 생성된 용액을 0-25℃로 냉각시켜 글리콜리드 결정을 분리해 내고, 생성된 여과 케이크를 여과에 의해 수집하는 단계; (3) 단계 (2)를 적어도 1회 반복한 후 수득된 여과 케이크를 진공 건조시켜, 정제된 글리콜리드 제품을 생성하는 단계를 포함한다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 상기 용매 A는 용매 I과 용매 II의 혼합 용매이고, 용매 I은 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르로부터 선택되고, 용매 II는 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되고; 용매 I은 바람직하게는 폴리알킬렌 글리콜 에테르 중 적어도 1종으로부터 선택되고, 용매 II는 바람직하게는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종으로부터 선택된다.
상기 용매 B는 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되고, 바람직하게는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종으로부터 선택되며, 상기 용매 B 및 용매 II는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 상기 용매 I, 용매 II 및 용매 B는 모두 극성 용매이며, 조 글리콜리드와 접촉하기 전에 공비 탈수 또는 분자체 흡착 탈수와 같은 기술에 적용되어 40 ppm 미만의 수분 함량을 갖도록 한다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 상기 용매 A는 실온에서 균질 액체이고, 그 안의 성분은 혼화성이고, 용매 A에서 용매 II의 질량 분율은 50% 이상이나 100%는 아니며; 바람직하게는 50-80%이며, 즉, 용매 A에서 더 높은 비점을 가진 용매 I의 비율이 제한된다. 이는 수회의 고체-액체 분리 공정을 통해 용매 I가 모두 액상으로 들어가 글리콜리드에 반드시 남아있지 않도록 하는 것일뿐만 아니라, 용매 I의 사용량이 증가함에 따라 글리콜리드가 용매에 용해되지 못하도록 하여 정제 수율의 허용할 수 없는 손실을 초래하는 것이다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 상기 용매 I가 폴리알킬렌 글리콜 모노에테르 또는 폴리알킬렌 글리콜 디에테르 중 적어도 1종으로부터 선택되고; 원료로의 접근이 용이하고 합성이 용이하다는 점에서, 폴리에틸렌 글리콜 에테르가 바람직하며; 포화 1가 알코올 중 용매 I의 용해도 및 그의 유동성을 고려하면, 폴리에틸렌 글리콜 에테르로서는 폴리에틸렌 글리콜 디에테르가 바람직하며, 폴리에틸렌 글리콜 디에테르 중 에틸렌 글리콜의 중합도는 바람직하게는 20 이하이고, 보다 바람직하게는 10 이하이며; 폴리에틸렌 글리콜 디에테르의 양쪽 말단에 있는 에테르 기는 바람직하게는 둘 다 메틸 기 또는 2-7개 탄소 원자를 가진 알킬 기이고, 보다 바람직하게는 둘 다 메틸 기이다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 디에테르는 바람직하게는, 예를 들어 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 헥사에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 헵타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 옥타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등 중 적어도 1종이다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 상기 용매 II는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 및 이소부틸 알코올 중 적어도 1종으로부터 선택된다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 용매 II는 물 및 글리콜산과 같은 소분자 불순물의 일부에 대해 더 높은 용해 능력을 가지나, 불순물 글리콜산 올리고머 (500 g/mol 미만의 분자량을 가짐), 폴리글리콜산 (500 g/mol 초과의 분자량을 가짐)의 또 다른 부분에 대해서는 제한된 용해 능력을 가진다. 후자의 두 가지 산성 불순물을 더 잘 제거하기 위해, 용매 I을 용매 A에 첨가하는데, 그 이유는 용매 I가 후자의 두 불순물에 대해 양호한 용해 능력을 갖기 때문이다. 정제 단계 (2)에서, 대부분의 글리콜리드는 고체-액체 혼합물에 고체 형태로 존재하고, 소량의 글리콜리드가 용매에 용해되어, 여과 동안 용매에 용해된 다양한 불순물과 함께 여액에 들어간다. 여과 케이크는 단계 (1)에서 정제된 글리콜리드이며, 다양한 불순물이 상당히 감소되어, 단계 (2)에서 냉각 결정화의 부담을 덜어준다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 상기 용매 B는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소부틸 알코올 중 적어도 1종으로부터 선택된다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 조 글리콜리드는 폴리글리콜산 및/또는 폴리글리콜산 에스테르의 해중합에 의해 수득되며, 예를 들어 조 글리콜리드는 글리콜산 (에스테르)의 중축합-해중합에 의해 수득될 수 있거나, 폴리글리콜산 (PGA)의 폐기물의 해중합에 의해 수득될 수 있으며, 바람직하게는 그 안의 글리콜리드의 순도는 75wt% 이상 95wt% 미만이다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 조 글리콜리드의 순도는 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 측정되며, 조 글리콜리드의 불순물은 주로 물, 글리콜산, 글리콜산 올리고머 (500 g/mol 미만의 분자량을 가짐), 폴리글리콜산 (500 g/mol 초과의 분자량을 가짐)이며, 이들 불순물 중의 글리콜산 올리고머 및 폴리글리콜산은 용매 I에 용이하게 용해되며, 이들 불순물은 단계 (1)에서 고체-액체의 여과 공정 동안 글리콜리드로부터 분리되며; 물 및 글리콜산과 같은 소분자는 용매 II와 극성이 유사하여 용매 A에 용해되며, 냉각 및 결정화 동안 고체가 분리되어 나오지 않으며, 단계 (1) 및 (2)에서 여과 조작에 의해 글리콜리드로부터 분리될 수 있다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (1)에서 조 글리콜리드 및 용매 A는 0-40℃의 일정한 온도에서 혼합 및 교반되며, 바람직한 일정한 온도 범위는 0-20℃이다. 세척 온도가 40℃보다 높으면, 혼합 용매 A에 용해된 글리콜리드가 정제 수율의 명백한 손실을 유발할 것이고; 세척 온도가 너무 낮으면, 용매 A로 불순물을 추출하는 효과가 이상적이지 않다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (1)에서 상기 조 글리콜리드 및 용매 A의 질량비는 (0.5-5):1, 바람직하게는 (0.5-2):1이고, 질량비가 더 높으면 세척 효과가 감소할 것이고, 질량비가 더 낮으면 용매 A에 용해된 글리콜리드가 허용할 수 없는 정제 수율 손실을 유발할 수 있다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (1)에서 고체-액체 혼합물을 여과에 의해 수득한 여과 케이크는 여과 케이크에 남아 있는 더 높은 비점을 가진 용매 I을 최소화하기 위해, 가능한 한 낮은 수분 함량을 가져야 한다. 바람직한 수분 함량은 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하이다.
단계 (1)에서 여과 조작은 질소 압력-여과 장치, 플레이트-프레임 압력-여과 장치, 또는 원심 압력-여과 장치에서, 바람직하게는 플레이트-프레임 압력-여과 장치, 또는 원심 압력-여과 장치, 보다 바람직하게는 플레이트-프레임 압력 여과 장치에서 수행될 수 있다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (1)에서 고체-액체 혼합물을 여과에 의해 수득한 여액 중의 용매는 회수하기가 쉽다. 용매 I과 용매 II 사이의 비점의 큰 차이를 고려하면, 용매 I과 용매 II는 분별에 의해 효율적으로 분리될 수 있으며; 용매 II는 분별에서 경질 성분으로, 이는 먼저 증류제거되고 수집되며, 임의적 정류 및 필요적 탈수 후에 정제의 임의의 단계에서 재사용될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (1)에서, 분별에서 경질 성분이 증류제거된 후 남은 중질 성분은 균질하고 투명하며 유동성이 양호하며, 4℃에 두었을 때 어떤 고체도 분리되어 나오지 않는데, 이는 용매 I가 산성 불순물에 대한 높은 용해 능력을 가진다는 것을 나타내며; 상기 중질 성분은 시클로헥산과 같은 유기 용매로 추출될 수 있으므로, 용매 I은 강제로 액상으로 되도록 하고, 고체-액체 분리 및 분별 후 단계 (1)에서 재사용될 수 있다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (2)에서의 일정한 온도는 용매 B의 비점을 초과하지 않으며, 바람직하게는 비점보다 적어도 3℃ 더 낮고, 단계 (1)의 여과 케이크에서 글리콜리드 성분의 완전한 용해가 보장되어야 한다. 물질이 가열되는 온도는 바람직하게는 70-80℃, 보다 바람직하게는 75-80℃이다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (2)에서, 여과 케이크 대 용매 B의 질량비는 (0.05-5):1, 바람직하게는 (0.1-1):1이다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (2)에서 냉각 결정화의 온도 종점은 0-25℃, 바람직하게는 15-25℃이다. 바람직한 온도 범위에서, 용매 B 중 글리콜리드의 용해도는 매우 낮고, 대부분의 글리콜리드가 이미 결정화되어 이 온도 범위에서 분리되어 나왔다. 냉각 결정화 온도의 종점을 바람직한 온도 범위 이상으로 추가로 낮추면 저온수의 사용 로드가 증가하고 공정의 에너지 소비가 증가할 것이나, 글리콜리드의 결정화 수율은 분명히 개선될 수는 없다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (2)에서 냉각 및 결정화 후 여과에 의해 글리콜리드 결정을 수집할 때, 필터 스크린의 기공 크기는 여과 동안 결정의 손실을 줄이기 위해 200 마이크로미터 이하이어야 하며, 필터 스크린의 기공 크기는 필터 스크린을 통해 글리콜리드로부터 다른 입상 불순물의 분리를 용이하게 하기 위해 50 마이크로미터 이상이어야 한다.
단계 (2)에서 여과에 의해 수득한 여과 케이크는 가능한 한 낮은 수분 함량을 가져야 하며, 바람직한 수분 함량은 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하이고; 여과 조작은 질소 압력-여과 장치, 플레이트-프레임 압력-여과 장치, 또는 원심 압력-여과 장치에서, 바람직하게는 플레이트-프레임 압력-여과 장치, 또는 원심 압력-여과 장치, 보다 바람직하게는 플레이트-프레임 압력 여과 장치에서 수행될 수 있다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 단계 (2)에서 냉각 및 결정화 동안 글리콜리드 결정핵 형성 후 냉각 속도는 5-10℃/시간이고, 결정핵 형성 후 교반 모드는 간헐적 교반이며, 회전 속도는 20 rpm을 초과하지 않는다. 더 낮은 냉각 속도는 결정의 완전하고 균일한 성장을 위한 것이고, 낮은 회전 속도와 간헐적 교반의 사용은 물질 냉각 동안 균일한 열 전달을 보장하는 것이다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 진공 하에 건조 온도는 40℃를 초과하지 않으며, 바람직한 건조 온도는 20-30℃이다. 바람직한 건조 온도 범위 내에서, 글리콜리드 결정은 진공 건조 동안 바람직하게는 유동 상태 상태이다. 따라서, 진공 건조는 바람직하게는 더블콘 로터리 진공 건조기에서 수행한다.
본 발명의 두 번째 목적은 상기 방법에 의해 수득한 정제된 글리콜리드를 제공하는 것이다.
본 발명에서 수득한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실기 함량은 1-10 μmol/g, 바람직하게는 2-5 μmol/g이다.
상기 기술적 해결방안은 폴리알킬렌 글리콜 에테르를 포화 1가 알코올 중의 조 글리콜리드 세척에 도입하여, 조 글리콜리드 중 산성 불순물 (약 500 g/mol의 분자량을 가짐)이 세척 용매에 의해 완전히 추출되도록 하여, 후속 재결정화 단계의 정제 부담을 줄인다. 선행 기술과 비교하여, 수득된 정제된 글리콜리드는 말단 카르복실 함량이 낮은 특징을 갖는다. 본 발명의 기술적 해결방안에 사용되는 폴리알킬렌 글리콜 에테르는 포화 1가 알코올과 특정 비율로 혼화될 수 있고, 용매와 글리콜리드의 고체-액체 분리 공정 동안 글리콜리드로부터 용이하게 분리될 수 있으며, 최종 글리콜리드에 남아 있지 않는다. 본 발명의 기술적 해결방안에 따르면, 포화 1가 알코올은 건조에 의해 글리콜리드로부터 분리되어 정제된 글리콜리드 제품을 수득하고, 포화 1가 알코올은 완전히 제거되기 쉬우므로, 정제된 제품의 용매 잔류물 문제를 해결한다.
상기 기술적 해결방안 중 어느 하나에서, 진공 하에 건조 온도는 40℃를 초과하지 않으며, 바람직한 건조 온도는 20-30℃이다. 바람직한 건조 온도 범위 내에서, 글리콜리드 결정은 진공 건조 동안 유동 상태 상태인 것이 바람직하다. 따라서 진공 건조는 더블콘 로터리 진공 건조기에서 수행하는 것이 바람직하다.
진공 건조 온도는 40℃를 초과하지 않으며 바람직한 건조 온도는 20-30℃이다. 바람직한 건조 온도 범위 내에서 글리콜리드 결정체는 진공 건조 시 유동 상태인 것이 바람직하다. 따라서 진공건조는 더블콘 로터리 진공건조기에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 두 번째 목적은 상기 방법으로 수득한 정제된 글리콜리드를 제공하는 것이다.
본 발명에서 수득한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실기 함량은 1-10 μmol/g, 바람직하게는 2-5 μmol/g이다.
본 발명의 기술적 해결방안은 폴리알킬렌 글리콜 에테르를 포화 1가 알코올의 조 글리콜리드 세척에 도입하여, 조 글리콜리드의 산성 불순물 (약 500 g/mol의 분자량을 가짐)이 세척 용매에 의해 완전히 추출되도록 하여, 후속 재결정화 단계의 정제 부담을 감소시킨다. 선행 기술과 비교하여, 수득된 정제 글리콜리드는 말단 카르복실 함량이 낮은 특징을 갖는다. 본 발명의 기술적 해결방안에 사용되는 폴리알킬렌 글리콜 에테르는 포화 1가 알코올과 특정 비율로 혼화될 수 있고, 용매와 글리콜리드의 고체-액체 분리 공정 동안 글리콜리드로부터 용이하게 분리될 수 있으며, 글리콜리드에 잔류하지 않는다. 본 발명의 기술적 해결방안에 따르면, 포화 1가 알코올은 건조에 의해 글리콜리드로부터 분리되어 정제된 글리콜리드 제품을 수득하고, 포화 1가 알코올은 완전히 제거되기 쉬우므로 정제된 제품의 용매 잔류물 문제를 해결한다.
기존의 정제된 글리콜리드는 대개 에틸 아세테이트와 같은 양호한 용매에서 조 글리콜리드를 수회 재결정화한 다음에, 여과 및 건조시켜 수득한다. 글리콜리드는 양호한 용매와 분자 수준에서 친화도가 높기 때문에 건조 후 정제된 글리콜리드에서 용매를 완전히 제거하기 어렵게 만들어, 개환 중합 반응 후 중합체 PGA에 잔류 정제 용매를 초래하여, 이는 인체에서 PGA의 생의학 적용에 영향을 미친다. 본 발명의 기술적 해결방안에서, 조 글리콜리드의 정제를 위해 두 가지 유형의 극성 용매가 사용된다. 이는 글리콜산 올리고머와 같은 산성 불순물에 대한 양호한 추출 효과를 가진다. 고체-액체 분리 및 건조 공정 동안 용매가 용이하게 완전히 제거된다. 정제된 제품의 용매 잔류물 문제가 해결된다. 제품 내의 낮은 유리산 함량의 기술적 효과가 수득된다. 본 발명의 기술적 해결방안은 용이한 용매 회수 및 제품 내 낮은 유리산 함량이라는 기술적 이점을 가진다.
본 발명은 구체적인 실시양태와 관련하여 하기에 구체적으로 설명된다. 하기 실시예/실시양태는 본 발명의 추가 설명을 위해서만 사용되며 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것으로 해석될 수 없음을 여기서 지적할 필요가 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 내용에 따라 이루어진 본 발명에 대한 일부 비필수 개선 및 수정이 여전히 본 발명의 보호 범위에 속한다는 것을 이해할 수 있다.
본 발명의 구체적 실시예/실시양태에서 사용되는 원료는 상업적으로 입수가능하다.
조 글리콜리드 또는 본 발명의 글리콜리드의 유리산 농도 측정 방법은 다음과 같다:
조 글리콜리드의 유리 산 농도는 산-염기 적정에 의해 결정된다. 구체적인 조작은 다음과 같다: 조 글리콜리드 샘플을 건조 디메틸술폭시드 약 30 mL에 첨가하고, 이를 용해시킨 후, 여기에 브로모페놀 블루 지시약 용액 몇 방울을 첨가하면, 용액이 황색으로 변한다. 이를 농도를 알고 있는 수산화나트륨 중 벤질 알코올의 희석 용액으로 적정하고, 용액의 색이 황색에서 녹색으로 변할 때 종점으로 판단한다. 글리콜리드에서 말단 카르복실량 (단위 μmol)은 적정 종점에 도달할 때 사용된 수산화나트륨 용액의 부피를 계산한 다음에, 조 글리콜리드 샘플의 질량으로 나누어 조 글리콜리드의 유리산의 농도를 수득함으로써 계산된다 (단위 μmol/g).
본 발명의 조 글리콜리드의 순도 측정 방법은 다음과 같다.
조 글리콜리드의 순도는 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 결정된다. 시험할 글리콜리드 샘플 200 mg과 내부 표준 물질로서 p-클로로벤조페논 40 mg을 아세톤 10 mL에 용해시키고, 생성된 용액 2 μL를 기체 크로마토그래프에 주입하여 글리콜리드의 양을 측정하고; 글리콜리드 표준 샘플 (160-200 mg 사이의 최소 5개 지점)과 내부 표준 물질 (40 mg) 즉 p-클로로벤조페논으로 미리 만들어진 표준 교정 라인을 사용하여 글리콜리드의 순도를 수득한다. 측정기는 애질런트(Agilent) 7890B이고, 크로마토그래피 컬럼은 모세관 컬럼 HP-5 (30 m×0.32 mm, 0.25 μm)이고, 크로마토그래피 컬럼 온도는 280℃이고, 주입구 온도는 150℃이고, 검출기는 FID이다,
본 발명의 정제된 글리콜리드의 순도 측정 방법은 다음과 같다:
정제된 글리콜리드 결정의 순도는 시차 주사 열량계 (DSC)로 분석된다. 사용 기기 모델은 TA 디스커버리(Discovery)이며, 가열 속도를 0.5℃/분으로 제어하는 조건 하에 글리콜리드의 온도를 65℃에서 95℃로 상승시킨다. 기기와 함께 제공되는 소프트웨어를 사용하여 글리콜리드의 순도를 분석한다.
본 발명의 정제된 글리콜리드의 잔류 용매 함량은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 상세히 설명될 것이다.
실시예 1
조 글리콜리드의 중축합-해중합 제조: 글리콜산 결정 600 g과 스태너스 옥토에이트 촉매 6 g을 반응기에 첨가한 다음에, 온도를 실온으로부터 90℃로 상승시켰다. 고체가 완전히 용해된 후, 온도를 120℃로 상승시켜 대기압 하에 예비중합을 시작하였다. 예비중합 2시간 후, 온도를 210℃로 상승시켰다. 물이 증류제거되지 않을 때까지, 시스템 온도를 유지한 다음에 시스템을 진공 청소하기 시작하였다. 이 공정 동안에 진공도는 물이 증류제거되지 않을 때까지 3 kPa로 제어하여, 최종적으로 글리콜산 올리고머 482 g을 수득하였다.
상기 올리고머를 해중합 반응기에 제공하고, 해중합 시스템을 반응 온도 290℃, 진공도 3 kPa, 및 교반 속도 100 rpm으로 반응시켜 조 글리콜리드를 제조하고, 2시간 동안 반응을 수행한 다음에 정지하여 452 μmol/g의 산 함량 및 89.60%의 글리콜리드 순도를 가진 조 글리콜리드 (397 g)의 제1 뱃치(batch)를 수득하였다.
실시예 2
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 n-부탄올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 40 g 및 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 46 g을 수득하였다. 여과 케이크를 n-부탄올 92 g과 혼합하고 혼합물을 80℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 37.4 g의 백색 결정을 총 수율 74.8%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.73%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 3.2 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 n-부탄올과 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.025%였으며, 여기서 n-부탄올의 잔량은 225 ppm이었다.
실시예 3
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 n-부탄올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 40 g 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 45 g을 수득하였다. 여과 케이크를 n-부탄올 92 g과 혼합하고 혼합물을 80℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 36.9 g의 백색 결정을 총 수율 73.8%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.82%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 1.8 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 n-부탄올 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.015%였으며, 여기서 n-부탄올의 잔량은 134 ppm이었다.
실시예 4
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 이소프로판올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 40 g 및 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 g 과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 44 g을 수득하였다. 여과 케이크를 이소프로판올 88 g과 혼합하고 혼합물을 78℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 35.8 g의 백색 결정을 총 수율 71.6%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.83%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 2.6 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 이소프로판올과 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.030%였으며, 여기서 이소프로판올의 잔량은 290 ppm이었다.
실시예 5
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 이소프로판올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 40 g 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 44 g을 수득하였다. 여과 케이크를 이소프로판올 88 g과 혼합하고 혼합물을 78℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 35.2 g의 백색 결정을 총 수율 70.4%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.74%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 2.8 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 이소프로판올과 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.035%이었고, 여기서 이소프로판올의 잔량은 336 ppm이었다.
실시예 6
실시예 1의 제조 공정과 동일한 제조 공정으로 수득한, 산 함량 661 μmol/g, 글리콜리드 순도 83.70%를 갖는 조 글리콜리드 50 g을, 이소프로판올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 30 g 및 헵타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 20 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 42 g을 수득하였다. 여과 케이크를 이소프로판올 210 g과 혼합하고 혼합물을 78℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 34.2 g의 백색 결정을 총 수율 68.4%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.78%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 3.1 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 이소프로판올과 헵타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.033%였으며, 여기서 이소프로판올의 잔량은 318 ppm이었다.
실시예 7
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 이소프로판올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 10 g 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 2.5 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 46 g을 수득하였다. 여과 케이크를 이소프로판올 92 g과 혼합하고 혼합물을 78℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 35.4 g의 백색 결정을 총 수율 70.8%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.58%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 5.8 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 이소프로판올과 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.015%였으며, 여기서 이소프로판올의 잔량은 142 ppm이었다.
비교실시예 1
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 에틸 아세테이트 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 50 mL로 재결정화하였다. 혼합물을 70℃로 가열하여 용액을 수득한 다음에, 생성된 용액을 뜨거울 때 여과하고, 생성된 여액을 실온으로 냉각하도록 방치하였다. 결정이 분리되어 나온, 고체-액체 혼합물을 여과하고, 건조시키고, 재결정화 공정을 1회 반복하였다. 수득된 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공-건조시켜 30.4 g의 백색 결정을 총 수율 60.8%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.20%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 10.1 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 에틸 아세테이트의 잔량은 0.090%였다.
비교실시예 2
비교실시예 1에서 수득한 정제된 글리콜리드 30.4 g을 1회 반복 재결정화 공정에 적용하고, 수득된 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공-건조시켜 26.5 g의 백색 결정을 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.7%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 2.3 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 에틸아세테이트 잔량은 0.080%였다.
비교실시예 3
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 50 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 38 g을 수득하였다. 여과 케이크를 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 76 g과 혼합하고 혼합물을 80℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 27.2 g의 백색 결정을 총 수율 54.4%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.21%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 8.5 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 펜타에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.86%였다.
비교실시예 4
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 n-부탄올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 50 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 40 g을 수득하였다. 여과 케이크를 n-부탄올 80 g과 혼합하고 혼합물을 80℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 28.3 g의 백색 결정을 총 수율 56.6%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.33%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 9.6 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 n-부탄올 잔량은 200 ppm이었다.
비교실시예 5
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 n-부탄올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 10 g 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 40 g을 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 37 g을 수득하였다. 여과 케이크를 n-부탄올 74 g과 혼합하고 혼합물을 80℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 27.0 g의 백색 결정을 총 수율 54.0%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.25%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 9.1 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 n-부탄올 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.098%였으며, 여기서 n-부탄올의 잔량은 603 ppm이었다.
실시예 8
실시예 1에서 수득한 조 글리콜리드 50 g을 n-부탄올 (30 ppm 이하의 수분 함량을 가짐) 25 g 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 25 g과 혼합하고, 고체-액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 흡인 여과하여 여과 케이크 41 g을 수득하였다. 여과 케이크를 n-부탄올 82 g과 혼합하고 혼합물을 80℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 회전 속도 100 rpm 조건 하에, 용액을 10℃/h의 속도로 실온으로 냉각시키고, 글리콜리드를 시스템으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 상기 언급된 냉각, 재결정화 및 여과 공정에 1회 적용하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 32.1 g의 백색 결정을 총 수율 64.2%로 수득하였다. DSC에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 순도는 99.50%였다. 산-염기 적정에 의해 측정한 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량은 6.2 μmol/g이었다. 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 글리콜리드 중 n-부탄올 및 노나에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 잔량은 0.079%였으며, 여기서 n-부탄올의 잔량은 596 ppm이었다.
또한, 본 발명은 구체적으로 기술적 해결방안 A1-A8을 포함하는, 하기 기술적 해결방안 군을 제공한다:
A1. 용매 A를 사용하여 조 글리콜리드로부터 불순물을 추출하는 단계, 및 이어서 용매 B를 사용하여 재결정화하는 단계를 포함하는, 글리콜리드의 정제 방법으로서, 여기서 용매 A가 2종 이상의 용매를 포함하며 용매들이 서로 혼화성인 글리콜리드의 정제 방법;
바람직하게는: 상기 용매 A가 용매 I과 용매 II의 혼합 용매이고, 용매 I가 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르로부터 선택되고, 용매 I가 바람직하게는 폴리알킬렌 글리콜 에테르 중 적어도 1종으로부터 선택되고, 용매 II가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되고; 용매 II가 바람직하게는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종으로부터 선택되며;
상기 용매 B가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되고, 바람직하게는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종으로부터 선택되며, 상기 용매 B는 용매 II와 동일하거나 상이할 수 있다.
A2. 기술적 해결방안 A1에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 글리콜리드의 정제 방법.
(1) 조 글리콜리드와 용매 A를 혼합 및 교반한 다음에, 생성된 고체-액체 혼합물을 여과하고, 생성된 여과 케이크를 수집하는 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 여과 케이크를 용매 B와 혼합하고, 생성된 혼합물을 가열한 다음에, 생성된 용액을 냉각시켜 글리콜리드 결정을 분리해 내고, 생성된 여과 케이크를 여과에 의해 수집하는 단계;
바람직하게는, 단계 (2)를 적어도 1회 반복한 후 수득된 여과 케이크를 진공 건조시키는 단계.
A3. 기술적 해결방안 A1에 있어서,
단계 (1)에서, 조 글리콜리드 대 용매 A의 질량비가 (0.5-5):1, 바람직하게는 (0.5-2):1이고; 및/또는
단계 (2)에서, 여과 케이크 대 용매 B의 질량비가 (0.05-5):1, 바람직하게는 (0.1-1):1인, 글리콜리드의 정제 방법.
A4. 기술적 해결방안 A1에 있어서,
상기 용매 A에서 용매 II의 질량 분율이 50% 이상이나 100%는 아니며, 바람직하게는 용매 II의 질량 분율이 50-80%인, 글리콜리드의 정제 방법.
A5. 기술적 해결방안 A1에 있어서,
상기 용매 I가 폴리알킬렌 글리콜 모노에테르 또는 폴리알킬렌 글리콜 디에테르 중 적어도 1종으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 디에테르로부터 선택되고; 및/또는
상기 용매 II가 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소부틸 알코올 중 적어도 하나로부터 선택되고; 및/또는
상기 용매 B가 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소부틸 알코올 중 적어도 1종으로부터 선택되는, 글리콜리드의 정제 방법.
A6. 기술적 해결방안 A5에 있어서,
폴리에틸렌 글리콜 디에테르에서 에틸렌 글리콜의 중합도가 20 이하, 바람직하게는 10 이하인, 글리콜리드의 정제 방법
A7. 기술적 해결방안 A2에 있어서,
단계 (1)에서, 혼합 온도가 0-40℃, 바람직하게는 0-20℃이고; 및/또는
단계 (2)에서, 생성된 혼합물이 가열되는 온도가 70-80℃, 바람직하게는 75-80℃이고; 생성된 용액이 냉각되는 온도가 0-25℃, 바람직하게는 15-25℃인, 글리콜리드의 정제 방법.
A8. 기술적 해결방안 A1 또는 A2에 있어서,
조 글리콜리드가 폴리글리콜산 및/또는 폴리글리콜산 에스테르의 해중합에 의해 수득되며, 바람직하게는 75wt% 이상 95wt% 미만의 글리콜리드 순도를 갖는, 글리콜리드의 정제 방법.
A9. 기술적 해결방안 A1-A8 중 어느 하나에 따른 방법으로 수득한 정제된 글리콜리드.
본 발명은 또한 구체적으로 기술적 해결방안 B1-B19를 포함하는, 하기 기술적 해결방안 군을 제공한다:
B1. 하기 단계:
(1) 용매 A를 사용하여 조 글리콜리드로부터 불순물을 추출하여 글리콜리드-함유 상 및 불순물-함유 상을 수득하는 단계 (글리콜리드-함유 상은 글리콜리드의 함량이 조 글리콜리드 중 글리콜리드의 함량보다 높은 상을 지칭하며, 불순물-함유 상은 불순물의 함량이 조 글리콜리드 중 불순물 함량보다 높은 상을 지칭하며, 불순물은 조 글리콜리드 중 글리콜리드 이외의 물질의 총칭을 지칭함);
(2) 용매 B를 사용하여 상기 글리콜리드-함유 상을 재결정화하는 단계
를 포함하는, 글리콜리드의 정제 방법으로서, 여기서 용매 A가 적어도 2종의 용매를 포함하고 용매들이 서로 혼화성인, 글리콜리드의 정제 방법.
B2. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 A가 용매 I 및 용매 II를 포함하고, 용매 I가 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르로부터 선택되며, 용매 II가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되는, 글리콜리드의 정제 방법.
B3. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1)에서, 용매 I 및 용매 II가 동시에 또는 연속적으로 첨가되는, 글리콜리드의 정제 방법.
B4. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2)가 단계 (1) 후에 직접 수행되며; 또는 단계 (1) 후에, 글리콜리드-함유 상의 조성을 변화시키지 않고 글리콜리드-함유 상을 처리한 다음에, 단계 (2)를 수행하는, 글리콜리드의 정제 방법.
본 발명에 있어서, 기술적 해결방안 B4에 기재된 처리는 글리콜리드 함유-상의 조성이 변화되지 않는 한 어떤 특별한 제한도 없다. 예를 들어, 처리는 가열, 냉각, 가압, 감압, 및 방치 보관을 포함한다.
B5. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 A가 용매 I과 용매 II의 혼합 용매이고, 용매 I가 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르로부터 선택되며, 용매 II가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되는, 글리콜리드의 정제 방법.
B6. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 B가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올을 포함하고; 상기 용매 B가 용매 II와 동일하거나 상이한, 글리콜리드의 정제 방법.
B7. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 B가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올이고; 상기 용매 B가 용매 II와 동일하거나 상이한, 글리콜리드의 정제 방법.
B8. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 A가 용매 I과 용매 II의 혼합 용매이고, 용매 I가 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알킬렌 글리콜 에테르 중 적어도 1종이고, 용매 II가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종이고, 상기 용매 B가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종이고; 상기 용매 B가 용매 II와 동일하거나 상이한, 글리콜리드의 정제 방법.
B9. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 글리콜리드의 정제 방법:
(1) 조 글리콜리드와 용매 A를 혼합 및 교반한 다음에, 생성된 고체-액체 혼합물을 여과하고, 생성된 여과 케이크를 수집하는 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 여과 케이크를 용매 B와 혼합하고, 생성된 혼합물을 가열한 다음에, 생성된 용액을 냉각시켜 글리콜리드 결정을 분리해 내고, 생성된 여과 케이크를 여과에 의해 수집하는 단계;
바람직하게는, 단계 (2)를 적어도 1회 반복한 후 수득된 여과 케이크를 진공 건조시키는 단계.
B10. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서,
단계 (1)에서, 조 글리콜리드 대 용매 A의 질량비가 (0.5-5):1, 예를 들어 (0.5-2):1이고; 및/또는
단계 (2)에서, 여과 케이크 대 용매 B의 질량비가 (0.05-5):1, 예를 들어 (0.1-1):1인, 글리콜리드의 정제 방법.
B11. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서,
상기 용매 A에서 용매 II의 질량 분율이 50% 이상이나 100%는 아니며, 예를 들어 용매 II의 질량 분율이 50-99%, 또는 50-80%, 예를 들어 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%인, 글리콜리드의 정제 방법.
B12. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서,
상기 용매 I가 폴리알킬렌 글리콜 모노에테르 또는 폴리알킬렌 글리콜 디에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 디에테르로부터 선택되고; 및/또는
상기 용매 II가 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소-부탄올, sec-부틸 알콜, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올 중 적어도 1종으로부터 선택되고; 및/또는
상기 용매 B가 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소-부탄올, sec-부틸 알콜, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올 중 적어도 1종으로부터 선택되는, 글리콜리드의 정제 방법.
B13. 기술적 해결방안 B12에 있어서,
폴리에틸렌 글리콜 디에테르에서 에틸렌 글리콜의 중합도가 20 이하, 예를 들어 10 이하인, 글리콜리드의 정제 방법.
B14. 기술적 해결방안 B9에 있어서,
단계 (1)에서, 혼합 온도가 0-40℃, 예를 들어 0-20℃이고; 및/또는
단계 (2)에서, 생성된 혼합물이 가열되는 온도가 70-80℃, 예를 들어 75-80℃이고; 생성된 용액이 냉각되는 온도가 0-25℃, 예를 들어 15-25℃인, 글리콜리드의 정제 방법.
B15. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서,
조 글리콜리드가 폴리글리콜산 및/또는 폴리글리콜산 에스테르의 해중합에 의해 수득되며, 예를 들어 75wt% 이상 95wt% 미만의 글리콜리드 순도를 갖는, 글리콜리드의 정제 방법.
B16. 상기 언급한 기술적 해결방안 중 어느 하나에 있어서,
상기 조 글리콜리드가 고체 또는 용융 상태이고, 바람직하게는, 조 글리콜리드가 10 μmol/g 초과, 바람직하게는 100 μmol/g 초과, 보다 바람직하게는 500 μmol/g 초과의 말단 카르복실 함량을 갖는, 글리콜리드의 정제 방법.
B17. 기술적 해결방안 B1-B16 중 어느 하나에 따른 방법으로 수득한 정제된 글리콜리드로서, 바람직하게는 정제된 글리콜리드가 (a) 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르 예컨대 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 (b) 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알콜 예컨대 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알콜을 함유하며,
여기서, 정제된 글리콜리드의 총 중량을 기준으로 하여,
성분 (a) 및 성분 (b)의 함량이 0 이상, 바람직하게는 둘 다 0 초과이고,
성분 (a)와 성분 (b)의 총 함량이 800 ppm 이하, 바람직하게는 500 ppm 이하이고,
바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 0 초과 300 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 0 초과 600 ppm 미만이고,
보다 바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 5 ppm 초과 200 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 100 ppm 초과 600 ppm 미만이고,
더욱 특히 바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 5 ppm 초과 30 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 125 ppm 초과 350 ppm 미만이고;
및/또는
여기서 정제된 글리콜리드의 말단 카르복실 함량이 1-10 μmol/g, 바람직하게는 2-5 μmol/g인, 정제된 글리콜리드.
B18. 글리콜리드-함유 조성물로서, 조성물이 글리콜리드, 및
(a) 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르 예컨대 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 (b) 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알콜 예컨대 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알콜을 함유하고,
여기서, 글리콜리드-함유 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
성분 (a) 및 성분 (b)의 함량이 0 이상, 바람직하게는 둘 다 0 초과이고,
성분 (a)와 성분 (b)의 총 함량이 800 ppm 이하, 바람직하게는 500 ppm 이하이고,
바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 0 초과 300 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 0 초과 600 ppm 미만이고,
보다 바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 5 ppm 초과 200 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 100 ppm 초과 600 ppm 미만이고,
더욱 특히 바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 5 ppm 초과 30 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 125 ppm 초과 350 ppm 미만이고;
및/또는
여기서, 글리콜리드-함유 조성물에서, 말단 카르복실 함량이 1-10 μmol/g, 바람직하게는 2-5 μmol/g인, 글리콜리드-함유 조성물.
B19. 복합 용매로서,
(a) 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르 예컨대 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 (b) 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알콜 예컨대 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알콜로 이루어지며,
여기서 성분 (a) 대 성분 (b)의 중량비가 50:50 내지 1:99이다.
본 개시내용에서 달리 나타내지 않는 한 실온은 15-20℃를 의미한다.
본 개시내용에서, 달리 나타내지 않는 한 백분율은 중량 기준이다.
Claims (17)
- 글리콜리드의 정제 방법으로서,
(1) 용매 A를 사용하여 조 글리콜리드로부터 불순물을 추출하여 글리콜리드-함유 상 및 불순물-함유 상을 수득하는 단계;
(2) 용매 B를 사용하여 상기 글리콜리드-함유 상을 재결정화하는 단계
를 포함하고,
용매 A가 적어도 2종의 용매를 포함하고 용매들이 서로 혼화성인, 글리콜리드의 정제 방법. - 제1항에 있어서,
상기 용매 A가 용매 I 및 용매 II를 포함하고, 용매 I가 대기압에서 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르로부터 선택되며, 용매 II가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되는, 글리콜리드의 정제 방법. - 제2항에 있어서,
단계 (1)에서, 용매 I 및 용매 II가 동시에 또는 연속적으로 첨가되는, 글리콜리드의 정제 방법. - 제3항에 있어서,
단계 (2)가 단계 (1) 후에 직접 수행되고; 또는 단계 (1) 후에, 글리콜리드-함유 상의 조성을 변화시키지 않고 글리콜리드-함유 상을 처리한 다음에, 단계 (2)를 수행하는, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
상기 용매 A가 용매 I과 용매 II의 혼합 용매이고, 용매 I가 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르로부터 선택되며, 용매 II가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올로부터 선택되는, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
상기 용매 B가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올을 포함하고; 상기 용매 B가 용매 II와 동일하거나 상이한, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
상기 용매 B가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알코올이고; 상기 용매 B가 용매 II와 동일하거나 상이한, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
상기 용매 A가 용매 I과 용매 II의 혼합 용매이고, 용매 I가 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알킬렌 글리콜 에테르 중 적어도 1종이고, 용매 II가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종이고, 상기 용매 B가 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알코올 중 적어도 1종이고; 상기 용매 B가 용매 II와 동일하거나 상이한, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
하기 단계를 포함하는, 글리콜리드의 정제 방법:
(1) 조 글리콜리드와 용매 A를 혼합 및 교반한 다음에, 생성된 고체-액체 혼합물을 여과하고, 생성된 여과 케이크를 수집하는 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 여과 케이크를 용매 B와 혼합하고, 생성된 혼합물을 가열한 다음에, 생성된 용액을 냉각시켜 글리콜리드 결정을 분리하고, 생성된 여과 케이크를 여과에 의해 수집하는 단계;
바람직하게는, 단계 (2)를 적어도 1회 반복한 후 수득된 여과 케이크를 진공 건조시킴. - 제4항에 있어서,
단계 (1)에서, 조 글리콜리드(crude glycolide) 대 용매 A의 질량비가 (0.5-5):1, 예를 들어 (0.5-2):1이고; 및/또는
단계 (2)에서, 단계 (1)에서 수득된 여과 케이크 대 용매 B의 질량비가 (0.05-5):1, 예를 들어 (0.1-1):1인, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
상기 용매 A에서 용매 II의 질량 분율이 50% 이상이지만 100%는 아니며, 예를 들어 용매 II의 질량 분율이 50-99%, 또는 50-80%인, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
상기 용매 I가 폴리알킬렌 글리콜 모노에테르 또는 폴리알킬렌 글리콜 디에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 디에테르로부터 선택되고; 및/또는
상기 용매 II가 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소-부탄올, sec-부틸 알콜, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올 중 적어도 1종으로부터 선택되고; 및/또는
상기 용매 B가 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소-부탄올, sec-부틸 알콜, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올 중 적어도 1종으로부터 선택되는, 글리콜리드의 정제 방법. - 제12항에 있어서,
폴리에틸렌 글리콜 디에테르에서 에틸렌 글리콜의 중합도가 20 이하, 예를 들어 10 이하인, 글리콜리드의 정제 방법. - 제9항에 있어서,
단계 (1)에서, 혼합 온도가 0-40℃, 예를 들어 0-20℃이고/이거나;
단계 (2)에서, 생성된 혼합물이 가열되는 온도가 70-80℃, 예를 들어 75-80℃이고; 생성된 용액이 냉각되는 온도가 0-25℃, 예를 들어 15-25℃인, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
조 글리콜리드가 폴리글리콜산 및/또는 폴리글리콜산 에스테르의 해중합에 의해 수득되며, 예를 들어 75wt% 이상 95wt% 미만의 글리콜리드 순도를 갖는, 글리콜리드의 정제 방법. - 제4항에 있어서,
상기 조 글리콜리드가 고체 또는 용융 상태이고, 바람직하게는, 조 글리콜리드가 10 μmol/g 초과, 바람직하게는 100 μmol/g 초과, 보다 바람직하게는 500 μmol/g 초과의 말단 카르복실 함량을 갖는, 글리콜리드의 정제 방법. - 글리콜리드-함유 조성물로서,
조성물이 글리콜리드, 및
(a) 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알코올 에테르, 예를 들어 대기압 하에 180℃ 이상의 비점을 갖는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 (b) 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 알콜, 예를 들어 대기압 하에 120℃ 이하의 비점을 갖는 포화 1가 알콜을 함유하고,
글리콜리드-함유 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
성분 (a) 및 성분 (b)의 함량이 0 이상, 바람직하게는 둘 다 0 초과이고, 성분 (a)와 성분 (b)의 총 함량이 800 ppm 이하, 바람직하게는 500 ppm 이하이고,
바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 0 초과 300 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 0 초과 600 ppm 미만이고,
보다 바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 5 ppm 초과 200 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 100 ppm 초과 600 ppm 미만이고,
더욱 특히 바람직하게는, 성분 (a)의 함량이 5 ppm 초과 30 ppm 미만이고, 성분 (b)의 함량이 125 ppm 초과 350 ppm 미만이고;
및/또는
글리콜리드-함유 조성물에서, 말단 카르복실 함량이 1-10 μmol/g, 바람직하게는 2-5 μmol/g인, 글리콜리드-함유 조성물.
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