KR102427365B1 - 4-하이드록시아세토페논의 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 조(crude) 4-하이드록시아세토페논을 정제하는 방법 및 결정화된 4-하이드록시아세토페논 및 하나, 둘 이상의 용매(들)을 포함하거나 또는 이들로 이루어지는 생성물에 관한 것으로, 상기 생성물은 전술한 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있다.
Description
본 발명은 주로 조(crude) 4-하이드록시아세토페논(4-Hydroxyacetophenone)을 정제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 정의된 바와 같이 결정화된 4-하이드록시아세토페논 및 하나, 둘 이상의 용매(들)을 포함하거나 또는 이루어진 생성물에 관한 것으로, 상기 생성물은 본 발명에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 첨부된 특허 청구범위뿐만 아니라, 하기의 설명(description), 특히 실시예로부터 발생될 것이다.
4-하이드록시아세토페논은 파라세타몰(Paracetamol), 락토파민(Ractopamine) 및 아테노올(Atenolol)과 같은 약물의 합성에서 제약 중간체(pharmaceutical intermediate)로 사용될 수 있다. 화장품의 원료(raw material)로도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 중국 식품의약품관리총국(China Food and Drug Administration)에서 사용되는 화장품 원료 카탈로그(Cosmetics Raw Material Catalogue)에 수록되어 있다.
화장품에 사용될 때, 4-하이드록시아세토페논은 다음과 같은 유리한 특징들을 가진다.
(a) 확실한(certain) 내식성(anticorrosion ability)을 가짐,
(b) 아스페르길루스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)를 사멸하기 위한 뛰어난 능력을 가짐,
(c) 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 억제하는 확실한(certain) 능력을 가짐
(Daily Chemical Industry: 2015, 45:269).
CN104490716에는 4-하이드록시아세토페논을 1,2-헥산디올 및 그 안에 특정된 한약(Chinese herbal medicine)으로 제제화할 때, 4-하이드록시아세토페논은 우수한 내식성(anticorrosion ability)을 보여주며, 동시에 사람의 피부에 해를 끼치지 않음을 개시한다. 따라서, 4-하이드록시아세토페논은 사람의 피부에 해로운 영향을 미치는 약제학적 또는 화장료 조성물들로 사용되는 보존제(preservatives)의 우수한 대체물이다.
4-하이드록시아세토페논의 표준 합성(standard synthesis)은 페놀로부터 사작하여, 에스테르화 반응(esterification reaction)에 의해 페닐 아세테이트로 전환된다. 페닐 아세테이트는 자리옮김 반응(rearrangement reaction)에서 4-하이드록시아세토페논으로 전환된다.
상용 등급(commercial grade) 물질은 강한 냄새와 색 및 100 ppm 내지 1000 ppm의 높은 페놀 함량을 가지므로, 추가 정제 없이 화장료 용도로 적합하지 않다.
조 4-하이드록시아세토페논의 정제는 일반적으로 다음 방법들 중 하나의 수단에 의해 수행된다:
(a) 물로 재결정(CN102093189A에 개시)
(b) 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)에 의한 정제(J. Org. Chem., 2011, 76(7):2296-2300에 개시).
정제 방법 (a), 즉, 재결정(recrystallization) 단계에서 용매로서 물을 사용하는 방법의 단점들은 물의 사용량이 매우 많고(일반적으로 원료(raw material) ?량(quantity)의 약 15 내지 20 배) 물에서 조 4-하이드록시아세토페논의 용해도가 낮아, 결과 이 방법의 작업 효율이 낮다는 것이다. 더욱이, 물로부터 4-하이드록시아세토페논의 재결정은 일반적으로 결정화된 생성물이 아닌 분말을 생성하며, 이는 나쁜 유동성(flowability)을 가지고, 케이크(cake) 되기 쉬우며, 사용하기 불편하다. 물을 반복적으로 사용한다면, 그 안에 포함된 염과 페놀들의 함량이 지속적으로 증가한다. 이는 제품 품질에 부정적인 영향을 미치고, 이의 후처리 방법(post-treatment method)에 대한 높은 비용을 초래한다. 마지막으로, 최종 생성물의 색이 더 어두우므로, 최종 생성물 내부에 소량의 잔여 물(residual water)이 남아 있는 경우 고객(customer)이나 소비자(consumer)에게 덜 매력적이다.
정제 방법 (b), 즉, 컬럼 크로마토그래피 사용의 단점들은, 정제할 수 있는 샘플 부피가 컬럼 길이로 인해 제한된다는 것이다. 따라서, 이 방법은 샘플의 함량이 적을 때에만 적합하다. 또한, 이 크로마토그래피 방법은 상당히 복잡하고 사용되는 용매의 부피가 크다. 따라서, 관련 비용이 매우 높으며 이 방법은 산업화(industrialization)에 적합하지 않다.
결과적으로, 전술한 두 정제 방법들은 이들과 관련된 높은 비용과 이들의 낮은 생산 효율(production efficiency) 때문에 산업적 규모(industrial scale)로의 적용에 적합하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 (물) 용해도 및 유동성(flowability properties), 전구체 페놀의 매우 낮은 잔여 함량을 가지는 고순도(highly pure), 결정성(crystalline), 무색(colorless) 및 무취(odourless)의 고체인 조 4-하이드록시아세토페논의 정제 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 수행하기 쉬고, 안전하며 신뢰성이 높고 용매 소비 및 생산 비용의 측면에서 매우 효율적이어서 고순도의 4-하이드록시아세토페논을 산업적 규모에서 제조할 수 있는 4-하이드록시아세토페논의 정제 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 우수한 (물) 용해도 및 유동성을 가지는 고순도, 결정성, 무색 및 무취의 4-하이드록시아세토페논을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이하의 설명(description) 및 본 발명의 특허 청구범위에 따른다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 언급된 목적들은 다음의 단계들을 포함하거나 또는 다음의 단계들로 이루어진 조 4-하이드록시아세토페논의 정제 방법에 의해 달성된다:
(a) 조(crude) 4-하이드록시아세토페논 제공 단계,
(b) 단계 (a)의 조 4-하이드록시아세토페논을 하나 또는 둘 이상의 용매(들)의 혼합물과 혼합하는 단계,
(c) 선택적으로, 단계 (b)에서 수득된 상기 혼합물을 가열하여 상기 4-하이드록시아세토페논을 용해시키는 단계,
(d) 선택적으로, 흡착제, 바람직하게 활성탄을 단계 (b) 또는 (존재한다면) 단계 (C)에서 수득된 상기 혼합물에 첨가하는 단계,
(e) 선택적으로, 단계 (b), (존재한다면) 단계 (c) 또는 단계 (d)에서 수득된 상기 혼합물을 4-하이드록시아세토페논의 결정화 온도(crystallization temperature) 이상의 온도로 냉각시키는 단계,
(f) 단계 (d)가 존재하는 경우, 단계 (d) 또는 (존재한다면) 단계 (e)의 상기 혼합물로부터 바람직하게는 여과(filtration)에 의해 상기 흡착제를 제거하는 단계,
(g) 4-하이드록시아세토페논의 결정화 온도 이하의 온도로 단계 (b) 또는 (존재한다면) 단계 (c)의 상기 혼합물을 냉각하거나, 또는 (단계 (d)가 존재하지 않는다면) 단계 (e)의 혼합물 또는 (존재한다면) 단계 (f)의 혼합물을 냉각하여 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도하는 단계,
(h) 단계 (g)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 수집하는 단계,
선택적으로, 추가의 단계들 (i) 내지 (k)를 1 회 또는 수 회 수행하고:
(i) 단계 (h) 또는 이전 단계 (k)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논 각각을 하나 또는 둘 이상의 용매(들)의 혼합물에, 선택적으로 가열하면서 용해시키는 단계,
(j) 단계 (i)의 상기 용액을 4-하이드록시아세토페논의 결정화 온도 미만의 온도로 냉각시켜 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도하는 단계,
(k) 단계 (j)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 수집하는 단계,
(l) 선택적으로, 단계 (h) 또는 단계 (k)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 바람직하게 상기 4-하이드록시아세토페논 중 잔류 용매(들)의 총 함량이 10000 ppm 미만, 바람직하게 5000 ppm 미만, 바람직하게 2500 ppm 미만, 더욱 바람직하게 1000 ppm 미만이 될때까지 건조시키는 단계,
여기서, 단계 (b) 및 (존재한다면) (i)에서 사용된 상기 하나의 용매는 에탄올, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 단계 (b) 및 (존재한다면) 단계 (i)에서 사용된 둘 이상의 용매들의 혼합물에서 상기 둘 이상의 용매는 에탄올, 물, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 기초가 되는 자체 연구들에서, 놀랍게도, 상기 정의된 방법이 조 4-하이드록시아세토페논을 정제하는데 사용되는 경우, 적어도 90% (중량), 바람직하게 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.90%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.94%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98% 또는 99.99%의 순도를 가지고, (화이트) 색, 덜 또는 더 쾌적한 냄새, 나은 유동성 및/또는 나은 용해도, 바람직하게 물에서 나은 용해도를 가지며, 및/또는 100 ppm (즉, 상기 잔류 페놀의 함량이 100 ppm 미만) 미만의 페놀 함량을 가지는 고순도 및 결정성 4-하이드록시아세토페논이 수득되는 것을 발견했다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 생성물(결정화된 4-하이드록시아세토페논)이 화장료 용도에 적합하고 사용하기에 용이하기 때문에 상기 정의된 바와 같은 방법이 특히 유리하다.
상기 정의된 바와 같은 방법의 단계 (d)에서, 바람직하게 예를 들어 활성탄 또는 모리큐라시브(molecular sieves)와 같은 탈색(decolorization) 및/또는 탈취(deodorization)를 위해 첨가될 수 있는 적합한 흡착제들은 선택된 용매(들)의 성질(nature)에 의존하며, 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (h)에서, 단계 (g)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논의 수집은 원심분리 및/또는 경사분리 및/또는 여과의 방법에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (i)에서, 단계 (h) 또는 이전의 단계 (k)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논 각각을, 임의로 가열하에 상기 정의된 바와 같은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매(들)의 혼합물에 용해시킨 후, 바람직하게 여과에 의해 임의의 잔류하는 불용성 불순물들이 제거된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (k)에서 단계 (j)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논의 수집은 원심분리 및/또는 경사분리 및/또는 여과에 의해 수행된다. 바람직하게 단계 (k)에서 수행되는 원심분리 및/또는 여과 후 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 소량의 용매(들)로 세척하고, 원심분리 및/또는 경사분리 및/또는 여과의 추가 단계의 방법에 의해 수집된다. 보다 바람직하게, 4-하이드록시아세토페논을 수집한 후 단계 (k)에서 수득된 상기 여액(filtrates)을 조합하고, 또 다른 냉각 및 재결정화 단계를 거쳐 최대 생성물 수율을 달성할 수 있다.
4-하이드록시아세토페논의 재결정화 동안, 상기 정의된 바와 같은 용매(들)의 사용과 바람직하게 탈색 및 탈취를 위하여 활성탄과 같은 흡착제의 사용의 조합은 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하고, 적어도 90% (중량)의 순도, 바람직하게 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.90%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.94%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98% 또는 99.99%의 순도를 가지는 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 생산한다.
화학적 화합물들의 순도를 결정하는 방법들은 당업자에게 공지되어 있고, 각각의 요구 조건들에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 상기 정의된 바와 같은 방법은 단계 (a), (b), (g) 및 (h)를 반드시 포함하거나 또는 이루어지고, 선택적으로 단계 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (e) 및/또는 (f) 및/또는 (i) 및/또는 (j) 및/또는 (k) 및/또는 (l)을 추가로 포함한다. 단계 (d), 즉 흡착제의 첨가가 상기 정의된 바와 같은 방법에 포함되면, 단계 (f)인 상기 흡착제의 제거가 반드시 존재해야 한다. 바람직하게, 상기 정의된 바와 같은 방법은 상기 모든 단계들 (a) 내지 (l)을 포함하거나 또는 이들 단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계들 (i) 내지 (k)가 1회 또는 바람직하게 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 수행되는, 단계들 (a) 내지 (l) 모두를 포함하거나 또는 모두로 이루어진다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서, 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 하나의 용매와 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 하나의 용매(단계 (b)에서 사용된 것과 같은 용매 또는 상이한 용매일 수 있음)에 용해시킨다. 본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (i)에서 단계 (b)에서와 다른 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서, 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 2가지 용매들의 혼합물과 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 2가지 용매들의 혼합물(단계 (b)에서 사용된 것과 동일한 혼합물 또는 상이한 용매들의 혼합물일 수 있음)에 용해시킨다. 본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (i)에서 단계 (b)에서와 다른 혼합물이 사용된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서, 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 하나의 용매에 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 두 가지 용매들의 혼합물에 용해시킨다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서, 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 두 가지 용매들의 혼합물에 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 바와 같은 하나의 용매에 용해시킨다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 에탄올/물, 바람직하게 물 중 에탄올 20 내지 40 wt.% 가장 바람직하게 물 중 에탄올 25 내지 30 wt.%, 예컨대, 28 wt.%에 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 에탄올/물의 혼합물, 바람직하게 물 중 에탄올 20 내지 40 wt.%, 가장 바람직하게 물 중 에탄올 25 내지 30 wt.%, 예컨대, 28 wt.%에 용해시킨다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 디메틸 카보네이트/사이클로헥산, 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 10 내지 100 wt.%, 보다 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 50 내지 75 wt.%, 더욱 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 65 내지 68 wt.%, 가장 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 67 wt.%에 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 디메틸 카보네이트/사이클로헥산의 혼합물, 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 10 내지 100 wt.%, 보다 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 50 내지 75 wt.%, 더욱 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 65 내지 68 wt.%, 가장 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 67 wt.%에 용해시킨다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 에탄올과 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 디메틸 카보네이트/사이클로헥산의 혼합물, 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 10 내지 100 wt.%, 보다 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 50 내지 75 wt.%, 더욱 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 65 내지 68 wt.%, 가장 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 67 wt.%에 용해시킨다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 디메틸 카보네이트/사이클로헥산, 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 10 내지 100 wt.%, 보다 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 50 내지 75 wt.%, 더욱 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 65 내지 68 wt.%, 가장 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 67 wt.%에 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 에탄올에 용해시킨다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b)에서 단계 (a)의 상기 조 4-하이드록시아세토페논을 에탄올과 혼합하고, 단계 (i) 내지 (k)가 존재하며, 단계 (i)에서 단계 (h)에서 수득된 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 디메틸 카보네이트/사이클로헥산의 혼합물, 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 10 내지 100 wt.%, 보다 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 50 내지 75 wt.%, 더욱 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 65 내지 68 wt.%, 가장 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 67 wt.%에 용해시킨다.
상기 정의된 바와 같은 방법에서 상기 정의된 바와 같은 적합한 (유기) 용매들의 사용은 정제 방법을 온화한 온도(gentle temperatures)에서 수행할 수 있고, 결정회된 4-하이드록시아세토페논의 유동성뿐만 아니라 4-하이드록시아세토페논의 유동성(flowability )을 개선할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라, 상기에서 정의된 바와 같은 하나 또는 둘 이상의 용매(들)의 혼합물을 회수하여 반복적으로 사용할 수 있어, 생산 효율을 증가시키고 정제 절차 및 일반적으로 고순도의 4-하이드록시아세토페논의 생산 절차의 비용을 감소시킨다. 상기 정의된 바와 같은 방법은 안전하고, 신뢰성이 있으며, 비용 및 재료가 효율적이기 때문에, 산업 규모에서의 작동에 적합하다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (b) 및 (존재한다면) (i)에서 사용된 둘 이상의 용매(들)의 혼합물은 독립적으로 다음의 조합들 중 하나를 포함하거나 또는 이루어진다:
- 에탄올/물, 바람직하게 물 중 에탄올 90 wt.% 이하 (즉,. 에탄올 90 wt.% 및 물 10 wt.%의 혼합물),
- 에틸 아세테이트/사이클로헥산, 바람직하게 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 99.99 wt.%,
- 디메틸 카보네이트/사이클로헥산, 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 10 내지 99.99 wt.%, 보다 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 50 내지75 wt.%, 가장 바람직하게 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 65 내지 68 wt.%,
- 부틸 아세테이트/사이클로헥산, 바람직하게 사이클로헥산 중 부틸 아세테이트 10 내지 99.99 wt.%,
- 디에틸 카보네이트/사이클로헥산, 바람직하게 사이클로헥산 중 디에틸 카보네이트 10 내지 99.99 wt.%
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계(들) (b) 및/또는 (존재한다면) (i) 각각의 경우에, 단계 (b) 또는 단계 (i)에서 수득된 혼합물의 총 중량을 기준으로 독립적으로 0.5 내지 70 wt.%, 바람직하게 1 내지 60 wt.%, 더욱 바람직하게 5 내지 50 wt.%의 4-하이드록시아세토페논 각각이 용매 또는 둘 이상의 용매들의 혼합물과 조합된다.
유리하게, 4-하이드록시아세토페논은 하나 또는 둘 이상의 용매(들)의 혼합물 중 4-하이드록시아세토페논의 우수한 용해도가 달성되는 함량으로 상기 정의된 바와 같은 하나 또는 둘 이상의 용매(들)과 바람직하게 실온에서 혼합되며, 및/또는 상기 혼합물은 가열된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, (존재한다면) 단계 (c)에서 단계 (b)에서 수득된 상기 혼합물을 가열 환류시키고, 바람직하게 1 분 내지 2 시간 동안 가열 환류시키며, 더욱 바람직하게 30 분 내지 1 시간 동안 가열 환류시킨다.
단계 (b)에서 수득된 상기 혼합물을 환류하기 위한 가열은 상기 혼합물에 함유된 4-하이드록시아세토페논 모두가 완전히 용해되어, 재료의 효율적인 정제를 지원하므로 특히 유리하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, (존재한다면) 단계 (d)에서 단계 (d)에서 수득된 상기 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 25 wt.%, 바람직하게 0.1 내지 10 wt.%, 더욱 바람직하게 0.5 내지 5 wt.%의 흡착제가 단계 (b) 또는 (존재한다면) 단계 (c)에서 수득된 혼합물에 첨가된다.
유리하게, 충분히 많은 함량의 흡착제, 바람직하게 활성탄이 첨가되어 정제될 4-하이드록시아세토페논의 완전한 탈색 및/또는 탈취를 달성한다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (c)가 존재하는 경우, (존재한다면) 단계 (e)에서, 단계 (c) 또는 (존재한다면) 단계 (d)에서 수득된 상기 혼합물을 30 내지 125℃의 온도, 바람직하게 50 내지 100℃의 온도, 더욱 바람직하게 60 내지 70℃의 온도로 냉각시킨다.
혼합물이 단계 (c)에서 가열될 경우, 특히 환류로 가열된 경우, (존재한다면) 단계 (f)에서 예를 들어 상기 흡착제의 제거와 같은 추가의 처리를 위하여 (존재한다면) 단계 (e)에서 상기 4-하이드록시아세토페논의 결정화점(crystallization point) 이상의 온도로 상기 혼합물을 냉각시키는 것이 유리하다. 생성물 수율의 손실을 피하기 위하여 이 시점(상기 언급한 바와 같은 방법의 단계 (e) 및 (존재한다면) (f)에서 온도가 4-하이드록시아세토페논의 결정화점 이상으로 유지되도록 하는 것이 중요하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, 단계 (g)에서 단계 (b) 또는 단계 (존재한다면) (c)에서 수득된 상기 혼합물 또는 (단계 (d)가 존재하지 않는다면) 단계 (e)에서 수득된 혼합물 또는 (존재한다면) 단계 (f)에서 수득된 상기 혼합물, 또는 (존재한다면) 단계 (i)에서 수득된 상기 용액을 -10℃ 내지 실온 미만의 온도, 바람직하게 0 내지 20℃의 온도, 더욱 바람직하게 5 내지 10℃의 온도로 냉각시켜 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도한다.
상기 4-하이드록시아세토페논의 결정화 온도는 혼합물에서 4-하이드록시아세토페논의 농도뿐만 아니라 용매(들) 및 해당되는 경우 혼합물에서 다른 오염물들의 종류 및 농도에 의존한다. 당업자는 4-하이드록시아세토페논의 결정화가 관찰될때까지 혼합물의 온도를 낮출 것이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 방법이며, (존재한다면) 단계 (l)에서 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논의 건조는 감압, 바람직하게 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하여, 바람직하게 0.05 내지 0.1 MPa의 감압에서, 보다 바람직하게 0.07 내지 0.08 MPa의 감압에서 수행되고, 및/또는
(존재한다면) 단계 (l)에서 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논의 건조는 50 내지 100℃, 바람직하게 60 내지 90℃, 더욱 바람직하게 75 내지 85℃의 온도에서 수행되며, 및/또는 상기 건조 시간은 1 내지 48 시간, 바람직하게 2 내지 24 시간, 더욱 바람직하게 4 내지 20 시간 사이이다.
상기 정의된 바와 같은 방법의 단계 (l)에서 상기 정의된 바와 같은 건조 방법은 우수한 유동성을 보장하고, 최종 생성물의 케이킹(caking)를 피하기 때문에 특히 유리하다.
본 발명은 또한 결정화된 4-하이드록시아세토페논 및 에탄올, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매를 포함하거나 또는 이루어진, 또는 4-하이드록시아세토페논 및 에탄올, 물, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 용매들을 포함하거나 또는 이루어진 생성물에 관한 것이며, 상기 생성물은 상기 정의된 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있는 상기 생성물은 특히 결정질, 무색, 무취 및/또는 순수하고, 바람직하게 적어도 90%(중량), 보다 바람직하게 적에도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.90%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.94%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98% 또는 99.99%의 순도를 가지고, 및/또는 우수한 유동성을 가진다. 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있는 상기 생성물은 또한, 물 및 물의 혼합물들(cf. 상세한 내용은 실시예 섹션 "3) 용해도 테스트" 참조) 에 특히 잘 용해된다.
상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있는 상기 생성물은 (또한) 상기 생성물 총 중량을 기준으로 100 ppm 미만의 페놀 함량을 가진다. 따라서, 상기 정의된 바와 같이 수득되거나 또는 수득될 수 있는 상기 생성물은 화장품 용도에서의 사용에 적합하고 사용하기 쉽기 때문에 특히 유리하다.
본 발명과 관련하여, 사기 정의된 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있는 상기 생성물에 함유된 잔류 용매는 에탄올, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 용매이거나, 또는 에탄올, 물, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 아세테이트 및 디메틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 2성분, 3성분, 4성분 또는 그 이상의 용매들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 생성물이며, 상기 생성물에 함유된 용매(들)의 총 함량은 상기 생성물의 총 함량을 기준으로 10000 ppm 미만, 바람직하게 5000 ppm 미만, 바람직하게 2500 ppm 미만, 가장 바람직하게1000 ppm 미만이다.
4-하이드록시아세토페논을 상기 정의된 방법에 따라 정제하고 건조시키는 경우, 특히 상기 정의된 바와 같은 방법의 단계 (l)에 따라 건조될 때, 정제된 4-하이드록시아세토페논에 함유된 상기 전술한 바와 같은 용매(들)의 잔류량은 생성물의 총 함량을 기준으로 10000 ppm 미만, 바람직하게 5000 ppm 미만, 바람직하게 2500 ppm 미만, 가장 바람직하게1000 ppm 미만으로 최소화될 수 있고, 따라서 적어도 90%(중량), 보다 바람직하게 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.90%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.94%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98% 또는 99.99%의 순도를 가지는 생성물을 유도한다.
상기 생성물의 화학적 및/또는 기술적 냄새를 최소화하고 특히 무색의 생성물을 생산하기 위해, 정제된 4-하이드록시아세토페논의 잔류 용매(들)의 함량을 줄이는 것이 특히 유리하며, 이에 따라 고객이 더 매력적이고 특히 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 생성물이며, 상기 생성물에 함유되는 상기 용매들은 (a) 디메틸 카보네이트, 사이클로헥산, 물 및 에탄올 또는 (b) 디메틸 카보네이트, 사이클로헥산 및 에탄올이거나 또는 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 생성물이며, 상기 생성물에 함유되는 용매는 (a) 에탄올 및 물, (b) 디메틸 카보네이트 및 사이클로헥산, (c) 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산, (d) 부틸 아세테이트 및 사이클로헥산 또는 (e) 디에틸 카보네이트 및 사이클로헥산이거나 또는 포함한다.
본 발명에 따른 상기 생성물의 바람직한 구현예는 상기 설명된 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시 양태에 상응하거나 또는 이로부터 유도될 수 있다.
도 1a)는 본 발명에 따른 예시적인 바람직한 방법에 의해 수득된 정제된 4-하이드록시아세토페논의 사진을 나타낸다(본 발명에서 설명된 바와 같다).
도 1b)는 본 발명에 따른 예시적인 방법에 의해 수득된 정제된 4-하이드록시아세토페논의 사진을 나타낸다(본 발명에서 설명된 바와 같다).
도 1b)는 본 발명에 따른 예시적인 방법에 의해 수득된 정제된 4-하이드록시아세토페논의 사진을 나타낸다(본 발명에서 설명된 바와 같다).
이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 다른 양태는 첨부 된(accompanying) 청구범위에 개시되어있다.
실시예
1) 정제 과정(Purification procedures)
실시예
1
조 4-하이드록시아세토페논 100 kg 을 물 중 에탄올 28 wt.% 300 kg에 용해시키고, 78℃로 가열하며, 30 분 동안 환류시켰다. 그 다음 온도를 65℃로 낮추고, 활성탄 2 kg을 첨가하였다. 30 분 동안 혼합하였다. 상기 활성탄을 여과하여 제거하였다. 그 다음 여액의 온도를 5℃로 서서히 낮추어 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도한 다음, 여액을 원심 분리하여 결정화된 습윤 생성물(wet product)을 수집하였다.
상기 습윤 생성물에 물 중 에탄올 28 wt.% 315 kg을 첨가하고 70℃로 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 적용되는 경우 미용해된 불순물을 여과에 의해 제거하였다. 여액의 온도를 5℃로 서서히 낮추어 상기 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도한 다음, 여액을 원심분리하여 침전된 4-하이드록시아세토페논을 분리하였다. 상층액을 제거한 후, 물 중 에탄올 28 wt.% 소량을 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 세척하기 위하여 사용하였다. 상기 수집된 세척 용액 및 경사 제거된 상층액을 조합하고, 또 다른 결정화 단계를 사용하여 최대 생성물 수율을 수득하였다.
상기에서 수득된 습윤, 미세(fine) 생성물을 회전식 증발기로 옮기고, 0.07 - 0.08 MPa의 진공을 가하며, 75℃로 천천히 가열하고, 상기 생성물을 20 시간 동안 건조시켰다. 백색, 결정질 형태의 최종 생성물인 4-하이드록시아세토페논 80 kg을 수득하였다.
순도: 99.92%, 융점(melting point): 109.3-109.7℃.
실시예
2
조 4-하이드록시아세토페논 100 kg 을 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 67 wt.% 200 kg에 용해시키고, 75℃로 가열하며, 30 분 동안 환류시켰다. 그 다음 온도를 70℃로 낮추고, 활성탄 2 kg을 첨가하였다. 30 분 동안 혼합하였다. 상기 활성탄을 여과하여 제거하였다. 그 다음 여액의 온도를 10℃로 서서히 낮추어 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도한 다음, 여액을 원심 분리하여 결정화된 습윤 생성물 80 kg을 수집하였다.
상기에서 수득된 결정화된 습윤 생성물 80 kg에 디메틸 카보네이트 / 사이클로헥산 (디메틸 카보네이트 100 kg 및 사이클로헥산 50 kg)을 첨가하고 60℃로 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 적용되는 경우 미용해된 불순물을 여과에 의해 제거하였다. 여액의 온도를 10℃로 서서히 낮추어 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도한 다음, 여액을 원심분리하여 침전된 4-하이드록시아세토페논을 분리하였다. 상층액을 제거한 후, 사이클로헥산 중 디메틸 카보네이트 67 wt.% 소량을 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 세척하기 위하여 사용하였다. 수집된 세척 용액 및 경사 제거된 상층액을 조합하고, 또 다른 결정화 단계를 사용하여 최대 생성물 수율을 수득하였다.
상기에서 수득된 습윤, 미세(fine) 생성물을 회전식 증발기로 옮기고, 0.07 - 0.08 MPa의 진공을 가하며, 75℃로 천천히 가열하고, 상기 생성물을 4 시간 동안 건조시켰다. 최종 생성물 60 kg을 백색, 결정질 형태의 4-하이드록시아세토페논으로 수득하였다.
순도: 99.98%, 융점: 109.5-109.9℃.
2) 일반 특성(General properties)
도 1a)(다음: 실시예 3) 및 도 1b)(다음: 실시예 4)에 도시된 4-하이드록시아세토페논의 두 배치(batches)의 특성에 대한 설명:
·실시예 3: 작고, 반짝이는 백색 결정체들; 쉽게 덩어리됨; 매우 퓨어(pure)하게 보임; 물에 담그면, 표면에 분포하고 비커 바닥으로 천천히 떨어짐
·실시예 4: 덜 반짝이는 회색의 결정체들; 더 가루 같은 텍스쳐(powdery texture); 더 많은 덩어리를 형성함; 실시예 3 만큼 퓨어하지 않게 보임; 물에 담그면, 응집되어 바닥에 가라앉음
3) 용해도 테스트(Solubility tests)
테스트는 실온 (23℃, "냉수(cold water)") 또는 가열 (50℃, "온수(warm water)")하에서 마그네틱 교반기(magnetic stirrer) 및 교반 플레이트의 도움으로 도 1a)(실시예 3) 및 도 1b)(실시예 4)에 도시한 4-하이드록시아세토페논(4 HAP)의 두 개의 배치를 사용하여 수행하였다.
a) 냉수에서 0.5 또는 1.0 wt.% 4-HAP의 테스트
- 0.5 wt.% 4-HAP:
실시예 3은 ca. 40 분 후에 완전하게 용해된 다음 저장되었다(저장 48 시간 후 결정화/침전 없음).
실시예 4: 50 분 후에 용해되지 않은 작은 고체 덩어리들이 몇 개 남아 있었다(저장되지 않음).
- 1 wt.% 4-HAP:
실시예 3 및 실시예 4 모두 1 시간 교반 후에 완전히 용해되지 않았다(저장되지 않음).
b) 온수에서 0.5 또는 1.0 wt.% 4-HAP의 테스트:
- 0.5 wt.% 및 1 wt.% 4-HAP:
실시예 3 및 실시예 4 모두 50℃로 가열하고 완전히 용해시킨 후, 교반하면서 냉각시켰다(모든 테스트 샘플들은 5℃ 및 실온에서 보관됨).
- 1 wt.% 4-HAP:
실시예 4는 5°C에서 24 시간 후에 결정화되었으며, 실시예 3은 5℃에서 48 시간 후에 결정화되었다.
c) 냉수에서 0.5 또는 1.0 wt.% 4-HAP + 3 wt. % 1 ,2- 펜탄디올 ( 하이드로라이트 (Hydrolite) ® 5) + 5 wt. % 글리세린의 테스트 :
- 0.5 wt.% 4-HAP:
실시예 3 및 실시예 4는 ca. 50 분 후에 완전히 용해되었고, 저장되었다(저장 48 시간 후 결정화/침전).
- 1 wt.% 4-HAP:
실시예 4: 60 분 동안 교반한 후에 용해되지 않은 작은 고체 덩어리들이 몇 개 남아 있었다 (저장되지 않음).
실시예 3은 ca. 50 분 후에 완전히 용해되고, 저장되었다 (저장 24 시간 후 결정화/침전 없음).
d) 온수에서 0.5 또는 1.0 wt.% 4-HAP + 3 wt. % 1 ,2- 펜탄디올 ( 하이드로라이트 ® 5) + 5 wt.% 글리세린의 테스트 :
- 0.5 및 1 wt.% 의 4-HAP:
실시예 3 및 실시예 4 모두 50℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후, 교반하면서 냉각시켰다(모든 테스트 샘플들은 5℃ 및 실온에서 저장되었음: 24 시간 후 결정 없음).
e) 냉수에서 0.5 또는 1.0 wt.% 4-HAP + 5 wt. % 1 ,2- 펜탄디올 ( 하이드로라이트 ® 5)의 테스트 :
- 0.5 wt.% 4-HAP:
실시예 3은 ca. 50 분 후에 완전히 용해되고, 저장되었다(저장 24 시간 후 결정화/침전 없음).
실시예 4: ca. 50 분 후 용해되지 않은 고체 작은 덩어리들이 몇 개 남아 있었다 (저장되지 않음).
- 1 wt.% 4-HAP:
실시예 3은 ca. 50 분 후에 완전히 용해되고 저장되었다(저장 24 시간 후 5℃에서 결정화).
실시예 4: ca. 50 분 후 용해되지 않은 고체 덩어리가 남아있었다(저장되지 않음).
f) 온수에서 0.5 또는 1.0 wt.% 4-HAP + 5 wt. % 1 ,2- 펜탄디올(하이드로라이드 ® 5)의 테스트 :
- 0.5 및 1 wt.% 4-HAP:
실시예 3 및 실시예 4 모두 50℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후, 교반하면서 냉각시켰다(모든 테스트 샘플은 5℃ 및 실온에서 저장됨).
- 1 wt.% 4-HAP:
실시예 3 및 실시예 4 모두 저장 5℃에서 24 시간 후에 결정화되었다.
Claims (14)
- 다음의 단계들을 포함하거나 또는 다음의 단계들로 이루어진 조(crude) 4-하이드록시아세토페논의 정제 방법:
(a) 조(crude) 4-하이드록시아세토페논 제공 단계,
(b) 단계 (a)의 조 4-하이드록시아세토페논을 하나 또는 둘 이상의 용매(들)의 혼합물과 혼합하는 단계,
(c) 선택적으로, 단계 (b)에서 수득된 상기 혼합물을 가열하여 상기 4-하이드록시아세토페논을 용해시키는 단계,
(d) 선택적으로, 흡착제를 단계 (b) 또는 (존재한다면) 단계 (C)에서 수득된 상기 혼합물에 첨가하는 단계,
(e) 선택적으로, 단계 (b), (존재한다면) 단계 (c) 또는 단계 (d)에서 수득된 상기 혼합물을 4-하이드록시아세토페논의 결정화 온도(crystallization temperature) 이상의 온도로 냉각시키는 단계,
(f) 단계 (d)가 존재하는 경우, 단계 (d) 또는 (존재한다면) 단계 (e)의 상기 혼합물로부터 상기 흡착제를 제거하는 단계,
(g) 4-하이드록시아세토페논의 결정화 온도 이하의 온도로 단계 (b) 또는 (존재한다면) 단계 (c)의 상기 혼합물을 냉각하거나, 또는 (단계 (d)가 존재하지 않는다면) 단계 (e)의 혼합물 또는 (존재한다면) 단계 (f)의 혼합물을 냉각하여 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도하는 단계,
(h) 단계 (g)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 수집하는 단계,
선택적으로, 추가의 단계들 (i) 내지 (k)를 1 회 또는 수 회 수행하고:
(i) 단계 (h) 또는 이전 단계 (k)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논 각각을 하나 또는 둘 이상의 용매(들)의 혼합물에, 선택적으로 가열하면서 용해시키는 단계,
(j) 단계 (i)의 상기 용액을 4-하이드록시아세토페논의 결정화 온도 미만의 온도로 냉각시켜 4-하이드록시아세토페논의 결정화를 유도하는 단계,
(k) 단계 (j)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 수집하는 단계,
(l) 선택적으로, 단계 (h) 또는 단계 (k)에서 수득된 결정화된 4-하이드록시아세토페논을 건조시키는 단계,
여기서, 단계 (b) 및 (존재한다면) (i)에서 사용된 상기 하나의 용매는 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 단계 (b) 및 (존재한다면) 단계 (i)에서 사용된 둘 이상의 용매들의 혼합물에서 상기 둘 이상의 용매는 에탄올, 물, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제 1 항에 있어서,
단계 (b)에서 수득된 혼합물의 총 중량에 대하여, 독립적으로 0.5 내지 70 wt.%의 4-하이드록시아세토페논 각각이 용매 또는 둘 이상의 용매들의 혼합물과 조합되는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서,
(존재한다면) 단계 (i)에서 수득된 혼합물의 총 중량에 대하여, 독립적으로 0.5 내지 70 wt.%의 4-하이드록시아세토페논 각각이 용매 또는 둘 이상의 용매들의 혼합물과 조합되는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서,
(존재한다면) 단계 (c)에서 단계 (b)에서 수득된 상기 혼합물을 가열 환류시키는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서,
(존재한다면) 단계 (d)에서, 단계 (d)에서 수득된 혼합물 총 중량에 대하여 0.1 내지 25 wt.%의 흡착제가 단계 (b) 또는 (존재한다면) 단계 (c)에서 수득된 상기 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서,
단계 (c)가 존재하는 경우, (존재한다면) 단계 (e)에서 단계 (c) 또는 (존재한다면) 단계 (d)에서 수득된 상기 혼합물을 30 내지 125℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서,
단계 (g)에서 단계 (b) 또는 (존재한다면) 단계 (c)에서 수득된 상기 혼합물 또는 (단계 (d)가 존재하지 않는다면) 단계 (e)에서 수득된 혼합물 또는 (존재한다면) 단계 (f)에서 수득된 상기 혼합물, 또는 (존재한다면) 단계 (i)에서 수득된 용액을 -10℃ 내지 실온 미만의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서,
(존재한다면) 단계 (i)에서 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논의 상기 건조는 감압(reduced pressure)에서 수행되는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서,
(존재한다면) 단계 (l)에서 상기 결정화된 4-하이드록시아세토페논의 상기 건조는 50 내지 100℃에서 수행되고, 상기 건조 시간은 1 내지 48 시간 사이인 것인 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있는 생성물로, 결정화된 4-하이드록시아세토페논 및 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매로 이루어진, 또는
4-하이드록시아세토페논 및 에탄올, 물, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 디에틸 카보네이트 및 디메틸 카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 용매들로 이루어진 생성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 생성물에 함유된 용매(들)의 총 함량은 상기 생성물의 총 함량에 대하여 10000 ppm 미만인 것인 생성물. - 삭제
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