JP2003502400A - ２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基の分割方法 - Google Patents

２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基の分割方法

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JP2003502400A
JP2003502400A JP2001504875A JP2001504875A JP2003502400A JP 2003502400 A JP2003502400 A JP 2003502400A JP 2001504875 A JP2001504875 A JP 2001504875A JP 2001504875 A JP2001504875 A JP 2001504875A JP 2003502400 A JP2003502400 A JP 2003502400A
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JP2001504875A
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フィンカム・ミヒャエル
アクテリーズ・ベルンハルト
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グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、ジアステレオマー塩基の分割を塩基水和物の形成によって行なう、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基を分割する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル
）−シクロヘキサノールのジアステレオマー異性体を精製および分割する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】
これらの化合物およびその塩は医薬的に興味が持たれている。トラマドール−
塩酸塩（ＣＡ−Ｎｏ ３６２８３−４７−０ （±）−トランス−２−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール塩
酸塩）は非常に有効な鎮痛薬として久しい以前から市販されている。
【０００３】 本発明の明細書に記載のシス／トランス−異性体の名称はＩＵＰＡＣ命名法に
従う名称ではない。
【０００４】 上記のトラマドール塩酸塩の公知の精製法および分割法（米国特許第３，８３
０，９３４号明細書およびドイツ特許出願公開（Ａ）第４３３０２４０号明細書
）は、ジアステレオマー塩基混合物を鉱酸と反応させ、次いで有機溶剤での結晶
化分別に基づいている。これらの方法の欠点は、更に後処理すべき沢山の分別物
がもたらされることである。これは経済性を著しく低下させる。更に、濃厚な鉱
酸がよく使用されるので、この方法の場合には第三アルコール基の酸不安定性の
ために分解生成物の発生を避けることができない。更に上記の方法によるシス／
トランス異性体の分割は、分割すべき塩基混合物の異性体比がトランス対シス７
５：２５より大きい場合しか達成できない。
【０００５】 国際特許第９９／０３８２０号明細書には純粋のシス−トラマドール塩酸塩を
製造する方法が開示されている（この場合のシスはＩＵＰＡＣ命名法に従う名称
である）。この方法ではグリニヤード塩基から水の添加によって相応するシス−
トラマドール塩基の一水和物が得られそして分割される。
【０００６】 従来公知のいずれの方法でも、分割すべきジアステレオマー塩基混合物のトラ
ンス／シス−異性体比は通常８０：２０以上である。ドイツ特許出願公開（Ａ）
第４３３０２４０号明細書あるいは米国特許第５，４１４，１２９号明細書によ
ればこの比は例えば８６：１４である。
【０００７】 しかしながら、ジアステレオマー塩基を不所望の異性体比で含有している混合
物から所望のトランス異性体を、例えば異常な反応条件で得られるグリニヤード
反応混合物または母液を後処理できるように分割することも興味が持たれている
。所望の異性体の最初の沈殿処理の後に生じる母液はジアステレオマー塩基を未
だ約５０：５０のトランス／シス−異性体比で含有している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
それ故に本発明の課題は、一次塩形成を行なわずに、２−［（ジメチルアミノ
）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレ
オマー塩基混合物からのジアステレオマーの分割を広範囲の異性体比にわたって
可能とする方法を開発することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに本発明者は、トランス対シスの異性体比８０：２０以下の２−
［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサ
ノールのジアステレオマー塩基混合物に水、または有利には有機溶剤または有機
溶剤混合物と水を添加することによって、塩基性水和物を生じることで２−［（
ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノー
ルのジアステレオマー分割が有利に進行することを見出した。
【００１０】 従って本発明の対象は、ジアステレオマー塩基を完全に転化させるために少な
くとも化学量論量の水で処理し、次いでトランス−ジアステレオマーの沈殿した
水和物を分離することによって２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−
メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基を分割する方
法において、トランス対シスの異性体比８０：２０以下、好ましくは６０：４０
〜７５：２５の塩基混合物を使用することを特徴とする、上記方法である。
【００１１】 汚染されたジアステレオマー塩基混合物を分割する際に、好ましくは水と反応
させる前にこの混合物を水混和性の有機溶剤または有機溶剤混合物に溶解し、そ
の際にアルコール、ケトン、エステル、エーテル、低分子量ポリアルコールまた
は芳香族炭化水素よりなる群からの溶剤を使用する。この場合、有機溶剤または
有機溶剤混合物は水と１０：２〜１０：５の容量比で使用するのが特に有利であ
る。
【００１２】 水混和性の有機溶剤としては好ましくは炭素原子数１〜８のアルコール、炭素
原子数３〜８のケトン、炭素原子数２〜８のエステル、炭素原子数２〜６の脂肪
族、芳香族、開鎖および環状エーテル、炭素原子数４〜８のポリアルコールまた
は炭素原子数６〜９の芳香族炭化水素を使用する。
【００１３】 トランス−ジアステレオマーの、分離された水和物結晶は、最後に有機溶剤と
水との１０：２〜１０：５の容量比の混合物で洗浄しそしてその後に乾燥する。
【００１４】 水は塩基を完全に転化させるために少なくとも化学量論量で使用する。更に水
およびまた溶剤または溶剤混合物はジアステレオマー塩基混合物と広い混合比で
使用することができる。
【００１５】 ジアステレオマーの分割は、低い温度で反応混合物が凍結しないことが保証さ
れる限り、広い温度範囲で行なうことができる。高温では反応混合物の温度を塩
基水和物の融点より下に維持するのが特に有利である。
【００１６】 本発明の方法は、ジアステレオマー塩基混合物が上記の条件で水和物を生じそ
してこの水和物、即ちトランス−ジアステレオマーが好ましくは沈殿しそしてそ
れ故にジアステレオマーの容易な分割が可能となることに特徴がある。
【００１７】 本発明の方法は従来に報告された方法に比較して、ジアステレオマーの分割を
塩形成なしに（例えば塩酸塩を経ずに）行なうことができること、塩基水和物の
形成によって不所望の分解生成物が簡単にかつ経済的に減ることおよび種々の酸
との後からの塩形成が直接的に塩基段階を介して可能であることという長所を提
供する。しかしながら中でも、そのトランス／シス−異性体比がグリニヤード反
応の後に通常存在する比から著しくずれているジアステレオマー塩基混合物を分
割することを可能とすることが有利である。本発明の方法は母液の後処理に特に
適している。
【００１８】
【実施例】
実施例１： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス−異性体比＝７５：２５）５０ｇを１００ｍＬのアセトンに溶解した。
次いで２０ｍＬの水を添加しそして反応混合物を２０℃で攪拌した。約３０分後
に結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を母液から濾過器
によって分離し、アセトン／水−混合物（容量比１０：２）で二度洗浄しそして
吸引濾過乾燥した。６７％の収率および９５％以上の純度のトランス−ジアステ
レオマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９８％のトランス異
性体：２％のシス異性体であった。
【００１９】 実施例２： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス−異性体比＝７５：２５）５０ｇを１００ｍＬのイソプロパノールに溶
解した。次いで５０ｍＬの水を添加しそして反応混合物を４５℃で攪拌した。約
２０分後に結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を母液か
ら濾過器によって分離し、イソプロパノール／水−混合物（容量比１０：５）で
二度洗浄しそして吸引濾過乾燥した。６４％の収率および９５％以上の純度のト
ランス−ジアステレオマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９
７％（トランス異性体）：３％（シス異性体）であった。
【００２０】 実施例３： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス−異性体比＝７５：２５）５０ｇを５０ｍＬのテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）に溶解した。次いで２５ｍＬの水を添加しそして反応混合物を０℃で攪拌
した。夜を通して結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を
母液から濾過器によって分離し、ＴＨＦ／水−混合物（容量比１０：５）で二度
洗浄しそして吸引濾過乾燥した。６６％の収率および９５％以上の純度のトラン
ス−ジアステレオマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９８％
（トランス異性体）：３％（シス異性体）であった。
【００２１】 実施例４： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス異性体比＝７５：２５）１００ｇを湿気に曝露した。３日後に結晶質物
質を得、冷たいエタノール／水で３度洗浄し、４５％の収率および９５％の純度
のトランス−ジアステレオマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比
は９８．１％（トランス異性体）：１．９％（シス異性体）であった。
【００２２】 実施例５： 本発明に従って得られた塩基性水和物の塩への転化： 実施例１で得た湿った結晶２０ｇを４０ｍＬのイソプロパノールに溶解しそし
て攪拌下に、３より小さい溶液ｐＨ値が測定されるまでの間、３６％濃度塩酸と
混合した。次いで溶剤を留去しそしてイソプロパンールで再結晶化させた。トラ
マドール塩酸塩が得られた。
【００２３】 実施例６： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス異性体比＝６３：３７）５０ｇを１００ｍＬのアセトンに溶解した。次
いで２０ｍＬの水を添加しそして反応混合物を２０℃で攪拌した。約３０分後に
結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を母液から濾過器に
よって分離し、アセトン／水−混合物（容量比１０：２）で二度洗浄しそして吸
引濾過乾燥した。３６％の収率および９５％以上の純度のトランス−ジアステレ
オマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９７％（トランス異性
体）：３％（シス異性体）であった。
【００２４】 実施例７： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして２０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に３４％の収率および９５％以上の純度のトランス−ジアステレオ
マーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９８．８％（トランス異
性体）：１．２％（シス異性体）であった。
【００２５】 実施例８： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして３３容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水で二度洗浄した。乾
燥後に４３％の収率および９５％以上の純度のトランス−ジアステレオマーの水
和物が得られた。分別結晶における異性体比は９９．４％（トランス異性体）：
０．６％（シス異性体）であった。
【００２６】 実施例９： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして４０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に４６％の収率および９５％以上の純度のトランス−ジアステレオ
マーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９９．８％（トランス異
性体）：０．２％（シス異性体）であった。
【００２７】 実施例１０： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして５０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に５０％の収率および９５％以上の純度のトランス−ジアステレオ
マーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９９．５％（トランス異
性体）：０．５％（シス異性体）であった。
【００２８】 実施例１１： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（トラン
ス：シス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして６０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に５３％の収率および９５％以上の純度のトランス−ジアステレオ
マーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９９．６％（トランス異
性体）：０．４％（シス異性体）であった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月２２日（２００１．６．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】 シス／トランス−異性体の上記の名称はＩＵＰＡＣ命名法に従う名称ではない
。それ故に以下では、化合物ＣＡ−Ｎｏ ３６２８３−４７−０をＩＵＰＡＣ命
名法に従ってシス異性体あるいはシス−トラマドールと称し、これは（１Ｒ，２
Ｒ）−および（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−
メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのラセミ体混合物を意味しているが、
トランス−異性体あるいはトランス−トラマドールは（１Ｒ，２Ｓ）−および（
１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）−シクロヘキサノールのラセミ体混合物を称する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】 上記のトラマドール塩酸塩の公知の精製法および分割法（米国特許第３，８３
０，９３４号明細書およびドイツ特許出願公開（Ａ）第４３３０２４０号明細書
）は、ジアステレオマー塩基混合物を鉱酸と反応させ、次いで有機溶剤での分別
結晶に基づいている。これらの方法の欠点は、更に後処理すべき沢山の分別物が
もたらされることである。これは経済性を著しく低下させる。更に、濃厚な鉱酸
がよく使用されるので、この方法の場合には第三アルコール基の酸不安定性のた
めに分解生成物の発生を避けることができない。更に上記の方法によるシス／ト
ランス異性体の分割は、分割すべき塩基混合物の異性体比がシス対トランス７５
：２５より大きい場合しか達成できない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】 国際特許第９９／０３８２０号明細書には純粋のシス−トラマドール塩酸塩を
製造する方法が開示されている。この方法ではグリニヤード塩基から水の添加に
よって相応するシス−トラマドール塩基の一水和物が得られそして分割される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】 従来公知のいずれの方法でも、分割すべきジアステレオマー塩基混合物のシス
／トランス−異性体比は通常８０：２０以上である。ドイツ特許出願公開（Ａ）
第４３３０２４０号明細書あるいは米国特許第５，４１４，１２９号明細書によ
ればこの比は例えば８６：１４である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】 しかしながら、ジアステレオマー塩基を不所望の異性体比で含有している混合
物から所望のシス異性体を、例えば異常な反応条件で得られるグリニヤード反応
混合物または母液を後処理できるように分割することも興味が持たれている。所
望の異性体の最初の沈殿処理の後に生じる母液はジアステレオマー塩基を未だ約
５０：５０のシス／トランス−異性体比で含有している。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【課題を解決するための手段】 驚くべきことに本発明者は、シス対トランスの異性体比８０：２０以下の２−
［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサ
ノールのジアステレオマー塩基混合物に水、または有利には有機溶剤または有機
溶剤混合物と水を添加することによって、塩基性水和物を生じることで２−［（
ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノー
ルのジアステレオマー分割が有利に進行することを見出した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】 従って本発明の対象は、ジアステレオマー塩基を完全に転化させるために少な
くとも化学量論量の水で処理し、次いでシス−ジアステレオマーの沈殿した水和
物を分離することによって２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メト
キシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基を分割する方法に
おいて、シス対トランスの異性体比８０：２０以下、好ましくは６０：４０〜７
５：２５の塩基混合物を使用することを特徴とする、上記方法である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】 シス−ジアステレオマーの、分離された水和物結晶は、最後に有機溶剤と水と
の１０：２〜１０：５の容量比の混合物で洗浄しそしてその後に乾燥する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】 本発明の方法は、ジアステレオマー塩基混合物が上記の条件で水和物を生じそ
してこの水和物、即ちシス−ジアステレオマーが好ましくは沈殿しそしてそれ故
にジアステレオマーの容易な分割が可能となることに特徴がある。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】 本発明の方法は従来に報告された方法に比較して、ジアステレオマーの分割を
塩形成なしに（例えば塩酸塩を経ずに）行なうことができること、塩基水和物の
形成によって不所望の分解生成物が簡単にかつ経済的に減ることおよび種々の酸
との後からの塩形成が直接的に塩基段階を介して可能であることという長所を提
供する。しかしながら中でも、そのシス／トランス−異性体比がグリニヤード反
応の後に通常存在する比から著しくずれているジアステレオマー塩基混合物を分
割することを可能とすることが有利である。本発明の方法は母液の後処理に特に
適している。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【実施例】 実施例１： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス−異性体比＝７５：２５）５０ｇを１００ｍＬのアセトンに溶解した。
次いで２０ｍＬの水を添加しそして反応混合物を２０℃で攪拌した。約３０分後
に結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を母液から濾過器
によって分離し、アセトン／水−混合物（容量比１０：２）で二度洗浄しそして
吸引濾過乾燥した。６７％の収率および９５％以上の純度のシス−ジアステレオ
マーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９８％のシス異性体：２
％のトランス異性体であった。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【実施例】 実施例２： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス−異性体比＝７５：２５）５０ｇを１００ｍＬのイソプロパノールに溶
解した。次いで５０ｍＬの水を添加しそして反応混合物を４５℃で攪拌した。約
２０分後に結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を母液か
ら濾過器によって分離し、イソプロパノール／水−混合物（容量比１０：５）で
二度洗浄しそして吸引濾過乾燥した。６４％の収率および９５％以上の純度のシ
ス−ジアステレオマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９７％
（シス異性体）：３％（トランス異性体）であった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【実施例】 実施例３： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス−異性体比＝７５：２５）５０ｇを５０ｍＬのテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）に溶解した。次いで２５ｍＬの水を添加しそして反応混合物を０℃で攪拌
した。夜を通して結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を
母液から濾過器によって分離し、ＴＨＦ／水−混合物（容量比１０：５）で二度
洗浄しそして吸引濾過乾燥した。６６％の収率および９５％以上の純度のシス−
ジアステレオマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９８％（シ
ス異性体）：３％（トランス異性体）であった。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【実施例】 実施例４： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス異性体比＝７５：２５）１００ｇを湿気に曝露した。３日後に結晶質物
質を得、冷たいエタノール／水で３度洗浄し、４５％の収率および９５％の純度
のシス−ジアステレオマーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９
８．１％（シス異性体）：１．９％（トランス異性体）であった。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【実施例】 実施例６： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス異性体比＝６３：３７）５０ｇを１００ｍＬのアセトンに溶解した。次
いで２０ｍＬの水を添加しそして反応混合物を２０℃で攪拌した。約３０分後に
結晶化を開始した。懸濁物をなお９０分、後攪拌した。結晶を母液から濾過器に
よって分離し、アセトン／水−混合物（容量比１０：２）で二度洗浄しそして吸
引濾過乾燥した。３６％の収率および９５％以上の純度のシス−ジアステレオマ
ーの水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９７％（シス異性体）：３
％（トランス異性体）であった。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【実施例】 実施例７： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして２０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に３４％の収率および９５％以上の純度のシス−ジアステレオマー
の水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９８．８％（シス異性体）：
１．２％（トランス異性体）であった。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
【実施例】 実施例８： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして３３容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水で二度洗浄した。乾
燥後に４３％の収率および９５％以上の純度のシス−ジアステレオマーの水和物
が得られた。分別結晶における異性体比は９９．４％（シス異性体）：０．６％
（トランス異性体）であった。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
【実施例】 実施例９： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして４０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に４６％の収率および９５％以上の純度のシス−ジアステレオマー
の水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９９．８％（シス異性体）：
０．２％（トランス異性体）であった。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【実施例】 実施例１０： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして５０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に５０％の収率および９５％以上の純度のシス−ジアステレオマー
の水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９９．５％（シス異性体）：
０．５％（トランス異性体）であった。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【実施例】 実施例１１： （±）−シス／トランス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基混合物（シス：
トランス異性体比＝７５：２５）２０ｇを２２℃で２０ｇのエタノールに溶解し
そして６０容量％の水と混合した。この溶液を６℃に冷却し、６時間放置した。
生じた結晶を吸引濾過しそして各１０ｍＬのエタノール／水−混合物で二度洗浄
した。乾燥後に５３％の収率および９５％以上の純度のシス−ジアステレオマー
の水和物が得られた。分別結晶における異性体比は９９．６％（シス異性体）：
０．４％（トランス異性体）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＺＡ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフ
    ェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基を完全に転化させるため
    に少なくとも化学量論量の水で処理し、次いでトランス−ジアステレオマーの沈
    殿した水和物を分離することによって上記ジアステレオマー塩基を分割する方法
    において、トランス対シスの異性体比８０：２０以下のジアステレオマー塩基混
    合物を使用することを特徴とする、上記方法。
  2. 【請求項２】 トランス対シスの異性体比６０：４０〜７５：２５のジアス
    テレオマー塩基混合物を使用する請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ジアステレオマー塩基混合物を水との反応前に水混和性の有
    機溶剤または有機溶剤混合物に溶解し、その際にアルコール、ケトン、エステル
    、エーテル、低分子量ポリアルコールまたは芳香族炭化水素よりなる群からの溶
    剤を使用する請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 有機溶剤または有機溶剤混合物を水と１０：２〜１０：５の
    容量比で使用する請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 有機溶剤として炭素原子数１〜８のアルコール、炭素原子数
    ３〜８のケトン、炭素原子数２〜８のエステル、炭素原子数４〜８の脂肪族、芳
    香族、開鎖および環状エーテル、炭素原子数２〜６のポリアルコールまたは炭素
    原子数６〜９の芳香族炭化水素を使用する請求項３〜４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 トランス−ジアステレオマーの、分離された水和物結晶を最
    後に有機溶剤と水との１０：２〜１０：５の容量比の混合物で洗浄しそしてその
    後に乾燥する請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法。
JP2001504875A 1999-06-22 1999-06-22 ２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのジアステレオマー塩基の分割方法 Withdrawn JP2003502400A (ja)

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