SK19002001A3 - Spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1- (3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu) - Google Patents
Spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1- (3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu) Download PDFInfo
- Publication number
- SK19002001A3 SK19002001A3 SK1900-2001A SK19002001A SK19002001A3 SK 19002001 A3 SK19002001 A3 SK 19002001A3 SK 19002001 A SK19002001 A SK 19002001A SK 19002001 A3 SK19002001 A3 SK 19002001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cis
- mixture
- water
- trans
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-HOCLYGCPSA-N (1r,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GDBMZVCRSA-N (1s,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N (S,S)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
SPÔSOB DELENIA DIASTEREOMÉRNYCH BÁZ 2-[(DIMETYLAMINO)METYL]-1-(3-METOXYFENYL)CYKLOHEXANOLU
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu čistenia a delenia diasteroizomérov 2[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu.
Doterajší stav techniky
2-[(dimetylamino)mety]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol a jeho soli majú farmaceutický význam. Tramadol-hydrochlorid, CA-No 36282-47-0 (±)-trans-2[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol hydrochlorid je ako vysoko účinné analgetikum na trhu už dlhú dobu.
Vyššie uvedené označenie cis/trans-izoméry nie je označenie podľa lUPAC-nomenklatúry. V nasledujúcom je teda zlúčenina CA-No 36282-47-0 v súlade s lUPAC-nomenklatúrou označovaná ako cis-izomér, prípadne cistramadol a podľa toho sa rozumie racemická zmes z (1R,2R)- a (1S,2S)-2[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, zatiaľ čo ako transizomér, prípadne trans-tramadol je označovaná racemická zmes z (1R,2S)- a (1S,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu.
Známe spôsoby čistenia a delenia podľa US 3 830 934 a DE-OS 4 330 240 vyššie uvedeného tramadol-hydrochloridu spočívajú v reakcii diastereoizomérnej zmesi báz s minerálnymi kyselinami a nasledujúcej frakčnej kryštalizácii z organických rozpúšťadiel. Nevýhodné je pri tomto spôsobe to, že vedie k viacerým frakciám, ktoré sa musia ďalej spracovávať, čo veľmi znižuje hospodárnosť. Rovnako sa nedá vylúčiť pri tomto pracovnom postupe na základe lability terciárnych alkoholových funkcií voči kyselinám a vzhľadom na to, že sa používajú sčasti koncentrované minerálne kyseliny, výskyt rozkladných produktov. Ďalej sa dá delenie cis/trans-izomérov vyššie uvedeným
31851DS/H spôsobom dosiahnuť iba vtedy, keď je pomer izomérov delenej zmesi báz vyšší ako 75 : 25 trans k cis.
Vo WO 99/03820 je opísaný spôsob výroby čistého cis-tramadolhydrochloridu, pri ktorom sa z Grignardových báz prídavkom vody získa a oddelí monohydrát zodpovedajúci cis-tramadolovej báze.
Zvyčajne je pomer trans/cis izomérov delených diastereomérnych zmesí báz pri všetkých doposiaľ známych spôsoboch 80 : 20 a vyšší. Podľa DE-OS 4 330 240, prípadne US 5 414 129 je napríklad 86 : 14.
Je teda tiež záujem o to, oddeliť požadované trans-izoméry zo zmesí, ktoré obsahujú diastereomérne bázy v nevhodnom pomere izomérov, aby sa mohli spracovávať podľa odchylných reakčných podmienok získané Grignardove reakčné zmesi alebo tiež matečné lúhy. Matečné lúhy, ktoré vznikajú po prvom vyzrážaní požadovaných izomérov, obsahujú diastereomérne bázy ešte v pomere izomér trans/cis asi 50 : 50.
Úlohou predloženého vynálezu teda je vypracovanie spôsobu, ktorý by umožnil bez primárnej tvorby solí delenie diastereomérov z diasteromérnych zmesí báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu v širokom rozmedzí pomeru izomérov.
Podstata vynálezu
Prekvapivo bolo zistené, že sa delenie diastereomérov v 2[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanole výhodne darí tvorbou hydrátu báz tak, že sa do diastereomérnej zmesi báz tejto zlúčeniny s pomerom izomérov trans/cis pod 80 : 20 pridá voda alebo výhodne organické rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel a vody.
Predmetom predloženého vynálezu je teda spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu spracovaním s vodou, v aspoň stechiometrickom množstve pre úplné prebehnutie reakcie báz a nasledujúcim oddelením precipitovaného hydrátu cis-diastereoizoméru, ktorého podstata spočíva vtom, že sa použije zmes báz
31851ns/H s pomerom izomérov cis/trans pod 80 : 20, výhodne 60 : 40 až 75 : 25.
Pri delení znečistených diastereomérnych zmesí báz sa tieto výhodne pred reakciou s vodou rozpustia v organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou alebo v zmesi rozpúšťadiel, pričom sa použijú rozpúšťadlá zo skupiny zahrňujúcej alkoholy, ketóny, estery, étery, nízkomolekulárne polyalkoholy alebo aromatické uhľovodíky. Pri tom prichádza do úvahy organické rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel výhodne v objemovom pomere k vode v rozmedzí 10 : 2 až 10 : 5.
Použité s vodou miešateľné organické rozpúšťadlá sú výhodne alkoholy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ketóny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, estery s 2 až 8 uhlíkovými atómami, alifatické, aromatické, s otvoreným reťazcom a cyklické étery s 4 až 8 uhlíkovými atómami, polyalkoholy s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo aromáty so 6 až 9 uhlíkovými atómami.
Oddelené kryštály hydrátu cis-diastereoméru sa potom premyjú zmesou organického rozpúšťadla a vody v objemovom pomere 10 : 2 až 10 : 5 a potom sa usušia.
Voda sa používa v aspoň stechiometrickom množstve na uskutočnenie reakcie báz. Okrem toho sa môže voda a tiež rozpúšťadlo, alebo zmes rozpúšťadiel použiť v širokom pomere miešania s diastereomérnou zmesou báz.
Delenie diastereomérov sa môže uskutočňovať v širokej oblasti teplôt, pokiaľ je zaručené, že pri nízkych teplotách reakčná zmes nezamrzne. Výhodne sa pracuje vo vyššej teplotnej oblasti, pri ktorej je teplota reakčnej zmesi udržovaná pod teplotou topenia hydrátu bázy.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje tým, že diastereomérna zmes báz za vyššie uvedených podmienok tvorí hydrát a tento hydrát, totiž cis-diastereomér, sa výhodne precipituje a tým je možné ľahké delenie diastereomérov.
Uvedený spôsob poskytuje v porovnaní s doposiaľ opísanými pracovnými spôsobmi výhody vtom, že delenie diastereomérov môže
31851ns/H prebiehať bez tvorby solí (napríklad cez hydrochlorid), že sa vytvorením hydrátu báz jednoducho a hospodárne vylúčia nežiaduce rozkladné produkty a že je možná neskoršia tvorba solí s veľkým počtom kyselín priamo cez stupeň báz. Poskytuje ale predovšetkým možnosť delenia diastereomérnych zmesí báz, ktorých pomer cis/trans izomérov sa silne odchyľuje od obvyklého pomeru, vyskytujúceho sa po Grignardovej reakcii. Obzvlášť sa hodí na spracovanie matečných lúhov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 g diastereomérriej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov cis/trans = 75 : 25) sa rozpustí v 100 ml acetónu. Potom sa pridá 20 ml vody a reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C. Po asi 30 minútach nastáva kryštalizácia. Suspenzia sa mieša ešte asi počas 90 minút. Kryštály sa od matečného lúhu oddelia filtráciou, dvakrát sa premyjú zmesou acetónu a vody (objemový pomer 10 : 2) a odsajú sa do sucha. Získa sa takto hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 67 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 98 % cisizoméru k 2 % trans-izoméru.
Príklad 2 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa rozpustí v 100 ml izopropylalkoholu. Potom sa pridá 50 ml vody a reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C. Po asi 20 minútach nastáva kryštalizácia. Suspenzia sa mieša ešte asi počas 90 minút. Kryštály sa od matečného lúhu oddelia filtráciou, dvakrát sa premyjú zmesou izopropylalkoholu a vody (objemový pomer 10 : 5) a odsajú sa do sucha. Získa sa takto hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 64 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 97 % cis-izoméru k 2 % trans-izoméru.
31851ns/H
Príklad 3 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá 25 ml vody a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C. Cez noc nastáva kryštalizácia. Suspenzia sa ďalej mieša ešte asi počas 90 minút. Kryštály sa od matečného lúhu oddelia filtráciou, dvakrát sa premyjú zmesou tetrahydrofuránu a vody (objemový pomer 10 : 5) a odsajú sa do sucha. Získa sa takto hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 66 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 98 % cisizoméru k 2 % trans-izoméru. Príklad 4
100 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa vystaví vzdušnej vlhkosti. Po troch dňoch sa získa kryštalická hmota, ktorá sa trikrát premyje studenou zmesou etylalkoholu a vody. Získa sa takto hydrát cisdiastereoméru vo výťažku 45 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 98,1 % cis-izoméru k 1,9 % trans-izoméru.
Príklad 5
Prevedenie hydrátu bázy, získaného podľa predloženého vynálezu, na soľ g vlhkého kryštalizátu, získaného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 40 ml izopropylalkoholu a za miešania sa tak dlho mieša s 36 % kyselinou chlorovodíkovou, až je hodnota pH roztoku nižšia ako 3. Potom sa rozpúšťadlo odtiahne a zvyšok sa rekryštalizuje z izopropylalkoholu. Získa sa takto tramadol-hydrochorid.
31851ns/H
Príklad 6 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 63 : 37) sa rozpustí v 100 ml acetónu. Potom sa pridá 20 ml vody a reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C. Po asi 30 minútach nastáva kryštalizácia. Suspenzia sa mieša ešte asi počas 90 minút. Kryštály sa od matečného lúhu oddelia filtráciou, dvakrát sa premyjú zmesou acetónu a vody (objemový pomer 10 : 2) a odsajú sa do sucha. Získa sa takto hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 36 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 97 % cisizoméru k 3 % trans-izoméru.
Príklad 7 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa pri teplote 22 °C rozpustí v 20 g etylalkoholu a zmieša sa s 20 % objemovými vody. Roztok sa ochladí na teplotu 6 °C a nechá sa stáť počas 6 hodín. Vytvorené kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú 10 ml zmesi etylalkoholu a vody. Po sušení sa získa hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 34 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 98,8 % cis-izoméru k 1,2 % trans-izoméru.
Príklad 8 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa pri teplote 22 °C rozpustí v 20 g etylalkoholu a zmieša sa s 33 % objemovými vody. Roztok sa ochladí na teplotu 6 °C a nechá sa stáť počas 6 hodín. Vytvorené kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú 10 ml zmesi etylalkoholu a vody. Po sušení sa získa hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 43 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 99,4 % cis-izoméru k 0,6 % trans-izoméru.
31851ns/H
Príklad 9 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa pri teplote 22 °C rozpustí v 20 g etylalkoholu a zmieša sa s 40 % objemovými vody. Roztok sa ochladí na teplotu 6 °C a nechá sa stáť počas 6 hodín. Vytvorené kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú 10 ml zmesi etylalkoholu a vody. Po sušení sa získa hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 46 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 99,8 % cis-izoméru k 0,2 % trans-izoméru.
Príklad 10 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa pri teplote 22 °C rozpustí v 20 g etylalkoholu a zmieša sa s 50 % objemovými vody. Roztok sa ochladí na teplotu 6 °C a nechá sa stáť počas 6 hodín. Vytvorené kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú 10 ml zmesi etylalkoholu a vody. Po sušení sa získa hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 50 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 99,5 % cis-izoméru k 0,5 % trans-izoméru
Príklad 11 g diastereomérnej zmesi báz (±)-cis/trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (pomer izomérov trans/cis = 75 : 25) sa pri teplote 22 °C rozpustí v 20 g etylalkoholu a zmieša sa s 60 % objemovými vody. Roztok sa ochladí na teplotu 6 °C a nechá sa stáť počas 6 hodín.
Vytvorené kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú 10 ml zmesi etylalkoholu a vody. Po sušení sa získa hydrát cis-diastereoméru vo výťažku 53 % a s čistotou vyššou ako 95 %. Pomer izomérov v kryštálovej frakcii je 99,6 % cis-izoméru k
31851ns/H
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1-(3metoxyfenyl)cyklohexanolu spracovaním s vodou v aspoň stechiometrickom množstve pre úplné prebehnutie reakcie báz a nasledujúcim oddelením precipitovaného hydrátu trans-diastereoizoméru, vyznačujúci sa tým, že sa použije diastereomérna zmes báz s pomerom izomérov cis/trans nižším ako 80 : 20.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije diastereomérna zmes báz s pomerom izomérov cis/trans v rozmedzí 60 : 40 až 75: 25.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa diastereomérna zmes báz pred reakciou s vodou rozpustí v organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, alebo v zmesi rozpúšťadiel, pričom sa použijú rozpúšťadlá zo skupiny zahrňujúcej alkoholy, ketóny, estery, étery, nízkomolekulárne polyalkoholy alebo aromatické uhľovodíky.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa organické rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel použije v objemovom pomere k vode v rozmedzí 10 : 2 až 10 : 5.
- 5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlá používajú alkoholy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ketóny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, estery s 2 až 8 uhlíkovými atómami, alifatické, aromatické, s otvoreným reťazcom a cyklické étery s 4 až 8 uhlíkovými atómami, polyalkoholy s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo aromáty s 6 až 9 uhlíkovými atómami.
- 6. Spôsob podľa jedného alebo viac z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa oddelené kryštály hydrátu cis-diastereoméru potom premyjú zmesou organického rozpúšťadla a vody v objemovom pomere 10 : 2 až 10 : 5 a potom sa usušia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1999/004325 WO2000078705A1 (de) | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Verfahren zur trennung der diastereomeren basen von 2- [(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19002001A3 true SK19002001A3 (sk) | 2002-05-09 |
Family
ID=8167340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1900-2001A SK19002001A3 (sk) | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1- (3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu) |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521792B2 (sk) |
| EP (1) | EP1187804A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003502400A (sk) |
| AU (1) | AU4775699A (sk) |
| CA (1) | CA2375234A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014669A3 (sk) |
| HK (1) | HK1045301A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0201464A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA01013145A (sk) |
| SK (1) | SK19002001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000078705A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6579805B1 (en) * | 1999-01-05 | 2003-06-17 | Ronal Systems Corp. | In situ chemical generator and method |
| DE10108308A1 (de) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol |
| EP1346978A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Process for preparing tramadol hydrochloride and/or tramadol monohydrate |
| US7375035B2 (en) * | 2003-04-29 | 2008-05-20 | Ronal Systems Corporation | Host and ancillary tool interface methodology for distributed processing |
| US7429714B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-09-30 | Ronal Systems Corporation | Modular ICP torch assembly |
| EP1785412A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830934A (en) * | 1967-07-27 | 1974-08-20 | Gruenenthal Chemie | Analgesic and antitussive compositions and methods |
| IL103096A (en) * | 1992-09-08 | 1996-12-05 | Chemagis Ltd | Process for purification 2 -]) Dimethylamino (methyl-1-) 3-methoxycinyl (cyclohexanol and its salts. |
| IL116281A (en) * | 1995-12-07 | 1999-06-20 | Chemagis Ltd | Process for the purification of (rr,ss)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol and its salts |
| IL119121A (en) * | 1996-08-22 | 2000-11-21 | Chemagis Ltd | Process for the purification of (RR-SS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride |
| CA2295884A1 (en) * | 1997-07-15 | 1999-01-28 | Russinsky Limited | Tramadol, salts thereof and process for their preparation |
| US5877351A (en) * | 1997-12-24 | 1999-03-02 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Preparation and purification process for 2- (dimethylamino) methyl!-1-(3-methoxphenyl)-cyclohexanol and its salts |
| GB9800657D0 (en) * | 1998-01-14 | 1998-03-11 | Macfarlan Smith Ltd | Improved purification process |
-
1999
- 1999-06-22 AU AU47756/99A patent/AU4775699A/en not_active Abandoned
- 1999-06-22 WO PCT/EP1999/004325 patent/WO2000078705A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 CZ CZ20014669A patent/CZ20014669A3/cs unknown
- 1999-06-22 HU HU0201464A patent/HUP0201464A3/hu unknown
- 1999-06-22 EP EP99931139A patent/EP1187804A1/de not_active Ceased
- 1999-06-22 SK SK1900-2001A patent/SK19002001A3/sk unknown
- 1999-06-22 CA CA002375234A patent/CA2375234A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-22 MX MXPA01013145A patent/MXPA01013145A/es unknown
- 1999-06-22 JP JP2001504875A patent/JP2003502400A/ja not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-21 US US10/024,590 patent/US6521792B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-13 HK HK02106754.1A patent/HK1045301A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2375234A1 (en) | 2000-12-28 |
| HUP0201464A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HUP0201464A3 (en) | 2003-02-28 |
| US6521792B2 (en) | 2003-02-18 |
| HK1045301A1 (zh) | 2002-11-22 |
| US20020091287A1 (en) | 2002-07-11 |
| WO2000078705A1 (de) | 2000-12-28 |
| MXPA01013145A (es) | 2002-06-04 |
| JP2003502400A (ja) | 2003-01-21 |
| CZ20014669A3 (cs) | 2002-05-15 |
| EP1187804A1 (de) | 2002-03-20 |
| AU4775699A (en) | 2001-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287696B6 (sk) | Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu a voľnej bázy S- alebo R-citalopramu | |
| CZ281203B6 (cs) | Způsob racemizace opticky aktivních amidů aminokyselin | |
| ES2214047T3 (es) | Procedimiento para la disociacion de racematos de acidos 2-hidroxipropionicos. | |
| US20030092773A1 (en) | Process for the separation of the cis trans diasteroisomers of tramadol | |
| SK19002001A3 (sk) | Spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1- (3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu) | |
| US5457224A (en) | Resolution of racemic verapamil | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| JP2004511476A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| WO2007080470A2 (en) | A method for the purification of levetiracetam | |
| EP0253571B1 (en) | Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US20050070522A1 (en) | Resolution of a narwedine amide derivative | |
| JPH04211079A (ja) | ｃｉｓ−３−アミノ−４−［２−（２−フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オンの分割方法 | |
| EP1484315A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine | |
| KR20010006117A (ko) | 단일 에난티오머 나웨딘을 제조하기 위한 방법 | |
| FI96681C (fi) | Menetelmä 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon rasemaattipilkkomiseksi | |
| HU205594B (en) | Process for producing optical isomeres of cyclopropane-carboxylic acids5 | |
| NZ516627A (en) | Process for the separation of the diastereomeric bases of 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol | |
| US5872296A (en) | Synthesis of optically active aminoindanol | |
| US20060167280A1 (en) | Method for purifying simvastatin | |
| CA1338867C (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues and methods for preparing captopril and its analogues therefrom | |
| JP4067319B2 (ja) | 光学分割法及び光学活性化合物の製造法 | |
| SK43594A3 (en) | Method of production of tramadol hydrogenchloride | |
| IL91444A (en) | Wealthy materials with their own crystallization ability are part of the S-protected threading | |
| EP0434743A4 (en) | Methods for preparing captopril and its analogues |