JPH04211079A - ｃｉｓ−３−アミノ−４−［２−（２−フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オンの分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明はｃｉｓ−３−アミノ−４
［２−（２−フリル）エタン−１−イル］−１−メトキ
シカルボニルメチル−アゼチジン−２−オンの分割方法
に関する。 ［０００２］

【従来の技術】重要な臨床試験で期待される物質（６Ｒ
２７Ｓ）−７−（Ｒ）−フェニルグリシルインアミド−
３クロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタン−
２−エン−８−オン−２−カルボン酸（ロラカルベフ（
ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ））は、種々の方法により合成す
ることができる。ロラカルベフのより注目すべき全合成
法の一つは、エバンス（Ｅｖａｎｓ）およびショグレン
（Ｓ　ｊ　ｏｇｒｅｎ）　（米国特許箱４，６６５、１
７１号）により可能となった方法である。エバンスおよ
びシミグレン法の原理は、キラル形２＋２（ケテン＋イ
ミン）付加環化を提供するものであり、それ故広く多種
類のキラル形ｃｉｓ−β−ラクタム類を得るための糸口
を提供する。しかしエバンスおよびシミグレン法の原理
は、式：

【１】 ［式中、Ｘ′はクロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキ
シまたは−ＯＰ　（＝）　Ｘ２　（Ｘはハロゲン）を表
わす］で示されるキラル形補助物質（ａｕｘｉｌ　１ａ
ｒｙ）を用い、シッフ塩基で２＋２付加環化する方法を
提供するものである。上記キラル形補助物質は、Ｌ−フ
ェニルグリシンから数段階の工程で合成される。この付
加環化の結果、式：

【２】 ［式中、Ａｒはフェニル、０１〜Ｃ４アルキルフエニル
、ハロフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシフエニル、ナフ
チル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾ
フリル；Ｒはフェニル、０１〜Ｃ４アルキルフエニル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシフエニルまたはハロフェニル；Ｙ
は−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２；Ｒ’はフェニ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフエニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シフエニル、ハロフェニル、フリルまたはナフチルを表
わす］で示される化合物が得られる。エバンスおよびシ
ミグレン法の欠点は、非常に高価な出発物質し一フェニ
ルグリシンを用い、数段階の線型様式でキラル形補助物
質を合成し、更にキラル形補助物質をリチウム／アンモ
ニア／ｌ−ブチルアルコールで分離、廃棄し、遊離３−
アミノアゼチジノンが得られることである。 ［０００３］ハタナカ（Ｈａｔａｎａｋａ）ら［テトラ
ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）第２４巻第４９号、４８３７〜４８３８頁
（１９８３年）］はケテン源としてのキラル形補助物質
を使用しないがエバンスおよびシミグレン法と同様の方
法で２＋２付加環化により、別のキラル形化合物として
３−ヒドロキシ（±）−１−カルバセファロスポリンの
製造法を提供している。ハタナカ法は、アキラル形では
あるが多くのエバンスおよびショグレン合成法と同様の
中間体を与える。アキラル形の合成の利点は工程および
出発物質の経済性にある。しかし所望のβ、β−異性体
（α、α−異性体を含まない）を得るためには分割処理
の工程を必要とする。 ［０００４１本発明の実施により、ｃｉｓ−３−アミノ
４−［２−（フリル）エタン−１−イル］−１−メトキ
シカルボニルメチル−アゼチジン−２−オンは、その鏡
像異性体ｃｉｓ−α、α成分およびｃｉｓ−β、β−成
分に分割される。即ち（−）−２，３：４．６−ジーＯ
−イソプロピリデン−２−ケトーＬ−グロン酸水和物（
ＤＡＧ）を用いて溶液から所望外のｃｉｓ−α、α−鏡
像異性体を選択的に結晶化させ、これにより所望のｃｉ
ｓ−β、β−鏡像異性体を高率で含有する母液を得るこ
とができる。 ［０００５１本発明は、（−）−２，３：４．６−ジー
Ｏイソプロピリデン−２−ケトーＬ−グロン酸水和物（
ＤＡＣ）少なくとも０．　５モル当量と式：

【３】 で示される化合物［Ｉ］および［ＩＩ］の極性有機溶液
を混合し、生成した［Ｉ　Ｉ］の不溶性塩を分離し、こ
れにより［Ｉ］の割合を増大させた溶液を得ることから
成る前記２種の鏡像異性体［Ｉ］および［ＩＩ］によっ
て表わされるｃｉＳ−α、α／β、β−アゼチジノンを
分割してそれぞれ他方を含まない光学的に純粋な異性体
を得る分割方法を提供するものである。 ［０００６］それ故本発明は、商業的に入手しうる（−
）２．３：４，６−ジー０−イソプロピリデン−２−ケ
トＬ−グロン酸水和物（ＤＡＧ）［ホフマン・ラロック
社（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｋｅ　Ｉｎｃ、）、ナ
ツトレイ（Ｎｕｔｌｅｙ）、ＮＪ］を用いて高収率、高
純度で前記化合物［ＩＩ］の塩を選択的に結晶化させ、
次いでこれを機械的に除き、これによって前記異性体［
Ｉ］の割合を著しく増大させた溶液を得る方法を提供す
るものである。即ち［Ｉ］と［Ｉ　Ｉ］のラセミ混合物
部分を約１〜２モル濃度でメタノール、エタノール、２
−プロパツール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンまたはアセトニトリルのような極性有機溶媒に溶解し
、この溶液を同様の溶媒中０．５〜１．０当量のＤＡＧ
の１〜３モル溶液と混合する。イソプロパツールが好ま
しい溶媒であって、加うるに結晶化を増強するため、ヘ
プタンのような非極性希釈剤を５０％を越えない量で加
えることができる。得られた溶液に、好ましくは［ＩＩ
］のＤＡＣ塩結晶を種結晶として加える。しかし種結晶
がなくてもアミン塩の選択的結晶化がおこる。得られた
混合物を結晶化させ、生成した［ＩＩ］のＤＡＣ塩を集
める。通常［Ｉ　Ｉ］の塩が高収率、高純度の鏡像異性
体として生成するので、残った母溶液は［Ｉ］の濃度が
著しく増強されている。分割された遊離アミン［Ｉ］を
残溶液から常套の方法で回収することができる。 ［０００７］１つの方法によれば、水とイソプロパツー
ルの混合物中Ｌ（＋）−酒石酸の濃厚溶液を化合物［Ｉ
］の溶液と混合し、化合物［Ｉ］のしく＋）−酒石酸塩
を、その鏡像異性体として高収率、高純度で結晶化させ
る。この方法は米国特許出顆第０７／３８６．６６４号
のクレームに開示されている。前記の工程で生成した［
ＩＩ］のジアステレオマー塩を分割混合物から分離し、
この塩から遊離アミンアゼチジノンを通常の方法で生成
させる。たとえば水性溶媒中、分離した塩を塩基で処理
し、生成した遊離アミンを、酢酸エチルまたは塩化メチ
レンのような水非混和性溶媒で水相から抽出することが
できる。この方法は、エナンチオマー（鏡像体）過剰率
（ｅｅ）の観察結果により示されるように、２種の鏡像
異性体アゼチジノン類を高分離度で分割する方法である
。 ［０００８］あるいは、［Ｉ］の溶液は、そのまま次の
工程に使用することができる。すなわち本発明は、所望
のβ、β−異性体［Ｉ］がその高い鏡像異性体純度で１
−カルボ（デチア）セフェム類の全合成のために必要な
段階を提供することにおいて有用である。 ［０００９］次に実施例により本発明を更に詳細に説明
する。実施例は本発明を制限するものと理解されるべき
でない。 ［００１０１ 実施例Ｉ ＤＡＧ（２，３：４，６−ジーＯ−イソプロピリデン−
２ケト−Ｌ−グロン酸水和物）（０，５８４６ｇ、０．
００２モル）を秤量して２０ｍ１バイアル中に入れ、ラ
セミ体：ｃｉｓ−３−アミノ−４−［２−（２−フリル
）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル
アゼチジン−２オン（０，５０ｇ、０．００２モル）の
エタノール（２ｍｌ）溶液を加え、更にエタノール２ｍ
ｌ中で洗う。４０℃に加温後、透明な黄色溶液が得られ
る。冷後、多量の沈殿が生成する。冷蔵庫中で一夜保存
後、減圧濾過して結晶を単離し、少量の水冷エタノール
で洗い、減圧下に乾燥する（０．１８７９ｇ、０．００
０３５６８モル、１７．８４％収率（期待される最高収
率は５０％））。キラル分析（ｃｈｉｒａｌ　ａｓｓａ
ｙ）は、エナンチオマー過剰率（−）９９．６％として
０．２％β、β−異性体および９９．８％α、α−異性
体、を示す。より大スケールの実験で確認するため、ラ
セミ形ｃｉｓ−アミノアゼチジノン８．６３ｇ（０，０
３４２モル）をエタノール（２０ｍ１）に溶解し、ＤＡ
Ｃ（Ｌｏｇ。 ０．０３４モル）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に滴加
した。 室温で一夜攪拌したが結晶は生成しなかった。この混合
物に最初の実験から得られた種結晶を加え、０℃で３時
間冷蔵した。混合物中に固体が生成した。この結晶を濾
別して少量の水冷エタノールで洗い、乾燥した（６．２
７ｇ、０．０１１９モル、３４．８％（最高５０％）、
キラル分析：０．７％β、β、９９．３％α、α；エナ
ンチオマー過剰率（−）９８．６％）。

【００１１】 実施例２ イソプロパツール１５０ｍｌに、ＤＡＣ試料３８．５８
ｇ（０，１３２モル）を約４０℃に加温して溶解する。 このＤＡＣ溶液に、ｃｉｓ−３−アミノ−４−［２−（
２−フリル）エタン−１−イルロー１−メトキシカルボ
ニルメチルアゼチジン−２−オン０．２モルのイソプロ
パツール２００ｍ１溶液を加え、この溶液にｃｉｓ−α
、α−３−アミノー４−［２−（２−フリル）エタン−
１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジ
ン−２−オンのＤＡＧ塩の真正な結晶を種結晶として加
える。この溶液を４５℃に加温し、更に５０ｍ１のイソ
プロパツールを加える。溶液を２時間に渡ってゆっくり
３０℃に、次いで一夜室温に冷やす。溶液を水浴で１時
間１０℃に冷やし、濾過する。生成した固体を、冷イソ
プロパツール１００ｍ１、イソプロパツール／ヘキサン
（１：　１）１００ｍｌ、次いでヘキサン１００ｍ１で
順次洗浄し、微粒状白色固体４５、６９ｇを得る（８６
．８％収率、キラル分析（−）　１００％、α、α−異
性体の濃度分析（ｐｏｔｅｎｃｙａｓｓａｙ）　１０２
％）。得られた母液を減圧下に蒸発させ、塩化メチレン
２００ｍ１に再溶解し、水２０ｍ１で抽出する。水層を
飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に調節する。引続き、
生成した有機層を、炭酸ナトリウム溶液約１ｍｌ含有水
３０ｍ１で洗う。塩化メチレン層を減圧下に蒸発させて
油状物３１．１ｇを得る（エナンチオマー過剰率８１．
８％）；濃度分析（ｐｏｔｅｎｃｙ　ａｓｓａｙ）　＝
β、β−異性体８４．１％。 ［００１２］ 実施例３ 酒石酸塩としてβ、β−異性体の単離ジクロロメタン（
３００ｍｌ）と水（５０ｍ１）の混合物中、ラセミ形ｃ
ｉｓ−３−アミノ−４−［２−（フリル）エタン−１−
イルロー１−メトキシカルボニルメチルアゼチジン−２
−オン・シュウ酸塩（６９，７ｇ、０．２モル）を、炭
酸カリウム４０％水溶液（６９ｍｌ相当景）で処理して
最終ｐＨ７，４相当値に調節する。遊離のラセミ形ｃｉ
ｓ−３−アミノ−４−［２−（２フリル）エタン−１−
イルロー１−メトキシカルボニルメチルアゼチジン−２
−オンを含むジクロロメタンの下層を分離して水洗し、
減圧下に溶媒を除き、生成した油状物（５５，８１ｇ）
を温（４５℃）イソプロパツール（７０ｍｌ）に再溶解
する。この溶液を、イソプロパツール（１００ｍｌ）中
ＤＡＣ（（−）−２，３：４，６−ジー０−イソプロピ
リデン−２−ケトーＬ−グロン酸水和物（３２，５ｇ、
０．１１モル）の温（４５℃）溶液に加え、温イソプロ
パツールで（５０ｍｌＸ２回）洗う。溶液を温（４５℃
）へブタン（１８０ｍ１）で希釈し、種結晶を加える。 約５分後、強い結晶化が起こる。混合物をゆっくり（４
時間相当）５℃に冷やし、濾過する。ｃｉｓ−α、α−
３−アミノー４−［２（２−フリル）エタン−１−イル
ロー１−メトキシカルボニルメチルアゼチジン−２−オ
ン［ＩＩ］のＤＡＧ塩の濾過沈殿を、イソプロパツール
（１８０ｍ１）とへブタン（８０ｍｌ）の冷混合物で少
量づつ洗い、β、β−異性体［Ｉ］に富む母液を分離す
る。ＤＡＧ塩を減圧下に乾燥して４６．２２ｇ（８７％
）を得る。濃度分析１０５％、キラル分析０．７％β、
β、９９．３％α、α、エナンチオマー過剰率（−）９
８．６％。β、β−異性体に富む母液を１４２ｇに濃縮
し、水（１３ｍ１）＋イソプロパツール（５０ｍｌ）中
Ｌ　−（＋）−酒石酸の温（４５℃）溶液に加える。こ
の溶液を温イソプロパツール（５０ｍ１）中で洗い、４
４℃で溶液が丁度濁りを生ずるまで更に温イソプロパツ
ール（４０ｍｌ相当）を加える。溶液に種結晶を加え、
４５℃に加温して混濁物を溶解する。２０分相当でよく
結晶化が確立したとき、更にイソプロパツール１０ｍ１
相当景を滴加し、混合物を約３．５時間に渡って５℃に
冷やす。ｃｉｓβ、β−３−アミノ−４−［２−（２−
フリル）エタン−１イル］−１−メトキシカルボニルメ
チルアゼチジン２−オン［Ｉ］のＬ　−（＋）−酒石酸
塩を、イソプロパツール９４％冷水（１００ｍ１）、冷
イソプロパツール（１００ｍ１）、次いでヘプタン（５
０ｍｌ）で洗い、減圧下に乾燥し、３６、２４ｇ（８９
％）を得る。濃度分析（ｐｏｔｅｎｃｙ　ａｓｓａｙ）
９６．３％；キラル分析９６．２％β、β、３．８％α
、α、エナンチオマー過剰率９２．４％として。 ［００１３］ 実施例４ ＤＡＣ分割（パイロットプラントスケール）３００ガロ
ン反応容器に水（７７Ｌ）と塩化メチレン（２８８Ｌ）
を入れ、ラセミ形ｃｉｓ−３−アミノ−４−［２−（２
−フリル）エタン−１−イルロー１−メトキシカルボニ
ルメチルアゼチジン−２−オン・シュウ酸塩（６４，３
ｋｇ、濃度（ｐｏｔｅｎｃｙ）　９２　、２％、故に５
９．３８ｋｇ、１７３モル）を加えて濃厚なスラリーを
得る（２０〜２５℃、ｐＨ１，９）。トリエチルアミン
（３９ｋｇ相当、３８５モル）を加えて固体を溶解する
（最終ｐＨ６，５）。２液層を分離し、ラセミ形アミノ
アゼチジノン遊離塩基を含む塩化メチレン下層を２００
ガロン反応容器に移す。残留水層を更に塩化メチレン６
０Ｌで抽出し、これを元の抽出物と合する。合した塩化
メチレン抽出物を反応容器の最高温度３４℃で減圧蒸留
して溶媒を除く。液体残留物をイソプロパツール（４６
Ｌ）に溶解し、再び３０℃、１．９ｐｓｉａで減圧蒸留
する。ラセミ形シス遊離アミン残留物を再びイソプロパ
ツール（７６Ｌ）に溶解し、４２〜４５℃で加温する。 １００ガロン反応容器にイソプロパツール（１５２Ｌ）
とＤＡＧ（３６，６ｋｇ、　　１２５モル）を入れ、４
２〜４５℃に加温する。この溶液を上記ラセミ形シス遊
離アミンの溶液に加え、反応容器温度を４２〜４５℃に
保持しながら更にイソプロパツール（２６Ｌ）中で洗う
。次いでヘプタン（１７０Ｌ）を加え、溶液に種結晶を
加える。２分相当で結晶化が始まる。３０分後節拌し、
反応溶液が冷え始め、２．２５時間で温度は２０℃とな
る。２時間後、更に攪拌し、ｃｉｓ−α、α−アミノア
ゼチジノン異性体のＤＡＣ塩を３６″直径の単一のプレ
ートフィルターで濾別する。この濾過固体をイソプロパ
ツール（８０Ｌ）とへブタン（５３Ｌ）の混合物で２回
に分けて、次でヘプタン（５７Ｌ）で洗い、エアドライ
ヤーで乾燥する。ＤＡＣ塩の重量３５．４ｋｇ（７７，
７％キラル分析；β、β０．８％、α、α９９．２％；
エナンチオマー過剰率９８．４％）。所望のｃｉｓ−β
、β−アミノアゼチジノン異性体のほとんどすべてを含
有する母液を減圧下に蒸留して溶媒を除く。 最終温度２２℃、０．５ｐｓｉａ０油状アミノアゼチジ
ノン＋過剰量のＤＡＣ残留物を塩化メチレン（１９２Ｌ
）と水（４３Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５，６
ｋｇ）を加えてｐＨを４．２〜７．６に調節する。各層
を分離し、遊離シスアミノアゼチジノンを含む有機下層
（β、β−異性体に富む）を３００ガロン反応容器に移
す。ＤＡＣを含む水性上層を更に塩酸メチレン５０Ｌで
洗い、これを初めの抽出物と合する。合した塩化メチレ
ン抽出物を更に水１５Ｌで洗い、下層を２００ガロン反
応容器に移す。この溶液のエナンチオマー過剰率を計算
した結果７７．９％であった。 ［００１４］ 実施例５ 下記−殻内操作および後記表に従ってこの工程の最適要
素を説明する。機械攪拌機と温度計を備えた２Ｌの３頚
丸底フラスコに、ＤＡＣ（０，５５当量、０．２７５モ
ル、８０．３８ｇ）とイソプロパツール２７５ｍ１を入
れる。混合物を４５℃に加えて物質を溶解する。別の容
器中、ラセミ形シスー３−アミノ−４−［２−（２−フ
リル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメ
チルアゼチジノン（［■］および［Ｉ　Ｉ］）（０，５
０モル、１２８、ｇ、塩化メチレンと水性トリエチルア
ミンを用い、（［■］および［ＩＩ］の混合物の）９８
．８％純度のシュウ酸塩０．５モル、１７３．２３ｇか
ら製せられる）、およびイソプロパツール１５０ｍ１を
合し、この溶液を４０℃に加温する。４０〜４５℃で溶
液を前記ＤＡＣ／イソプロパツール溶液に加える。この
遊離塩基の溶液をイソプロパツール２５０ｍ１で洗う。 得られた溶液に［ＩＩ］のＤＡＣ塩の種結晶を、４５℃
で加え、３８〜４５℃でヘプタン４５０ｍ１を２分間に
渡って加える。ＤＡＣ塩が速やかに結晶化する。このス
ラリーを４５℃で１０分間保持し、２時間に渡って３０
℃に冷やす。次いでスラリーを１．５時間に渡って５℃
に冷やし、この温度で１時間保持する。ＤＡＣ塩を濾葉
し、フラスコから５℃に冷やしたイソプロパツール／ヘ
プタン（３：２）で（２５ｍ１Ｘ　２回）洗浄する。濾
過沈殿を、５℃に冷やしたイソプロパツール／ヘプタン
（３：２）で（１５０ｍｌＸ２回）、およびヘプタンで
（１５０ｍ１Ｘ　１回、室温）洗う。濾過沈殿を３０℃
／減圧で乾燥する。［ＩＩ］のＤＡＣ塩の収量１１４．
１４ｇ、８６．８％。ｅｅ＝−９６，８％、融点１１９
〜１２１℃。ｅｅ＝−１００，０％として融点１２４．
０〜４．５℃。ＤＡＣの濾液を４０℃／減圧で濃縮して
油状物（９２，６３ｇ）を得、この油状物をＩＬの３頚
丸底フラスコ中、塩化メチレン５００ｍ１と水４０ｍ１
に溶解する（ｐＨ４，６）。飽和炭酸ナトリウム溶液的
１４ｍ１を加えてｐＨ７，１に調節し、下層を分離する
。残留水層を塩化メチレン１５ｍ１で抽出し、有機下層
を分離する。２つの有機層を合して水３５ｍ１で抽出す
る。所望の遊離塩基異性体を含む有機下層を分離する。 有機層の重量７３０．０ｇ（密度１　、２７　ｇ／ｍｌ
、溶媒を除いた正味遊離塩基算出７２、８ｇ、　ｅｅ８
４．４％、濃度（ｐｏｔｅｎｃｙ）　８０　、５％）。 この分割方法で得られた結果を次頁以降の表に列記する
。実施例２４〜３０においては、イソプロパツール（Ｉ
ＰＡ）／塩化メチレン共沸混合物を用いて溶液から水を
除く。 ［００１５］

【表１】 実施例番号 コメント ［００１６］

【表２】 実施例番号 コメント フロントページの続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［請求項１］　　（ａ）ｃｉｓ−α、α／β、β−ラセ
   ミ化合物を溶媒に入れた溶液を、（−）−２，３：４．
   ６−ジーＯ−イソプロピリデン−２−ケトーＬ−グロン
   酸水和物少なくとも約０．５モル当量と接触させ、 （ｂ）これによって生成したα、α−異性体の不溶性（
   −）２、３：４．６−ジーＯ−イソプロピリデン−２−
   ケトＬ−グロン酸水和物塩を分離することを特徴とする
   前記ｃｉｓ−α、α／β、β−３−アミノ−４−［２−
   （２−（フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカ
   ルボニルメチルアゼチジン−２−オンを、その成分たる
   鏡像異性体に分割する方法。 【請求項２】　使用する極性有機溶媒がイソプロパツー
   ルである請求項１記載の方法。 【請求項３】　使用する極性有機溶媒かへブタンとイソ
   プロパツールの混合物である請求項１記載の方法。 【請求項４］　　ｃｉｓ−ａ、ａ−３−アミノ−４−［
   ２−（２フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカ
   ルボニルメチルアゼチジン−２−オンの（−）−２，３
   ：４．６−ジＯ−イソプロピリデン−２−ケトーＬ−グ
   ロン酸水和物塩。