CN1023703C - 拆分顺式3-氨基-4[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本文介绍由(-)-2，3∶4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)拆分顺式αα/ββ-3-氨基-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮成为其组分对映体顺式α，α和顺式β，β组分的方法。
Description
一种重要的临床试验选择物（6R，7S）7-（R）-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-8-酮-2-羧酸（loracarbef）可通过各种方法合成。最值得推荐的一种可能实施loracarbef全合成的方法，参见Evans和Sjogren的美国专利第4，665，171号。Evans和Sjogren的方法提供一种手性2+2（乙烯酮加亚胺）环加成法，因此形成各种各样的手性顺式β-内酰胺。但是，Evans和Sjogren为用席夫碱按2+2环加成利用下式所示手性助剂提供了方法：
式中X′是氯、溴、三氟乙酰氧基、或-OP（＝）X2，其中X是囟素。上述手性助剂是由L-苯基甘氨酸7步合成的。环加成结果提供下式化合物：
式中Ar是苯基，C1-4烷基苯基，囟代苯基、C1-4烷氧基苯基，萘基，噻嗯基，呋喃基，苯并噻嗯基，或苯并呋喃基;R是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，或囟代苯基;Y是-CH＝CH-或-CH2-CH2-;R′是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，囟代苯基，呋喃基或萘基。
Evans和Sjogren方法的明显缺点是所采用的起始原料L-苯基甘氨酸相当昂贵，并且手性助剂是以线性型若干步骤合成的，此外，利用Li/NH3/t-C4H9OH排除和废弃该手性助剂，以提供游离3-氨基-氮杂环丁酮。
作为一种非手性法，Hatanaka等人（见Tetrahedron Letters Vol.24，No.49，4837-4838页，1983年）提供一种通过2+2环加成制备3-羟基（±）-1-碳酰头孢菌素的方法，几乎与Evans和Sjogren法一样，只是不采用手性助剂作为乙烯酮源。Hatanaka法提供许多如Evans和Sjogren法合成的相同的中间体（非手性型钠长石）。非手性合成的优点是合成步骤和起始原料均较经济。但是，为得到无α，α异构体的所需β，β异构体必须要有拆分步骤。
按本发明方法可将顺式3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮拆分成它的对映体顺式α，α和顺式β，β组分，而不需要的顺式α，α对映体可用含（-）-2，3∶4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物（DAG）从溶液选择结晶，由此提供含所需顺式β，β对映体比例较高的母液。
本发明提供一种拆分由下式两种对映体表示的顺式α，α/β，β氮杂环丁酮的方法：
该方法可得到无其他成份的纯旋光异构体，所述方法包括至少0.5摩尔当量（-）-2，3∶4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物（DAG）与式（Ⅰ）和式（Ⅱ）对映体的极性有机溶液混合，产生不溶性式（Ⅱ）的盐，经排除而提供式（Ⅰ）对映体比例较高的溶液。
因此，本发明提供一种方法：利用市售得到的（-）-2，3∶4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物（DAG）（Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley，NJ生产），以高产高纯度选择结晶出上述式Ⅱ化合物的盐，然后可用机械方法将其去除，从而得到异构体（Ⅰ）比例很高的溶液。根据这一方法，一部分式（Ⅰ）和（Ⅱ）的外消旋混合物溶解于浓度约1至2摩尔的极性有机溶剂中，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或乙腈。所得溶液与含0.5至1.0当量DAG的相同溶剂的1-2摩
尔溶液混合。异丙醇是最佳溶剂，另外可加入至多50%非极性稀释剂（例如庚烷），以促进结晶，然后，最好使所得溶液接种晶体的式（Ⅱ）DAG盐。但是，胺盐的选择结晶无需引入晶种，所得混合物可以结晶，接着收集得到的式（Ⅱ）DAG盐。一般得到的式（Ⅱ）的盐，产量和对映体纯度均极高，因此，余留的母液大大提高了式（Ⅰ）化合物的难度。最后，可用常规方法从余留的溶液中回收已拆分的游离胺（Ⅰ）。
提供一种方法：L（+）-酒石酸溶于水和异丙醇混合物的浓溶液可与式（Ⅰ）溶液混合，而以产量和对映体纯度均极高地结晶出式（Ⅰ）的L（+）酒石酸盐。这一方法可参见美国专利申请序列号07/386664。
用常规方法可将上述方法形成的式（Ⅱ）的非对映体盐与拆分混合物分离，并从盐中回收游离氨基氮杂环丁酮。例如，在水介质中，使分离的盐与碱反应，形成可以用水不溶混溶剂从水相提取的游离胺，所述水不溶混溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷。该方法提供了高度分离的两种对映体氮杂环丁酮，明显过量的对映体产物。
此外，式（Ⅰ）的溶液可用于后续加工工序，因此，本发明可用于提供高对映体纯度的β，β异构体（Ⅰ）1-碳（脱硫）cephems全合成所必须的步骤。
下述实施例进一步阐述本发明，并不构成对本发明任何方面的限制。
实施例1
称重DAG（2，3，4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物）（0.5846gm，0.002摩尔），放入20ml小瓶中，加入外消旋顺式-3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧基羰甲基-氮杂环丁-2-酮（0.50gm，0.002摩尔）的乙醇（2ml）溶液，另用2ml乙醇洗涤，升温至40℃得到澄清的黄色溶液，冷却，形成大量沉淀，放在冰箱中静置过夜，真空过滤出晶体，用少量冰冷却的乙醇洗涤，真空干燥，得0.1879
gm、0.0003568摩尔，得率为17.84%（50%是预期的最大得率）。手性测定显示0.2%β，β异构体和99.8%α，α异构体，对映体过量为（-）99.6%。
在确认的大规模实验中，将8.63gm（0.0342摩尔）外消旋顺式氨基氮杂环丁二酮溶解于乙醇（20ml）中，滴加到DAG（10gm，0.034摩尔）的乙醇（40ml）溶液中，室温下搅拌过夜，不致形成晶体，该混合物种入第一试验的晶体，并于0℃冷冻3小时固化。滤出晶体，用少量冰冷却的乙醇洗涤、干燥，得到6.27gm，0.0119摩尔，得率为34.8%（50%为最大值）。手性测定：0.7%β，β，99.3%α，α;对映体过量为（-）98.6%。
实施例2
将38.58g（0.132摩尔）DAG试样溶解于150ml异丙醇中，升温至约40℃，加入0.2摩尔顺式3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮的200ml异丙醇溶液，所得溶液接种顺式-α，α-3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮的DAG盐的真实晶体，然后加热至45℃，另加50ml异丙醇，该溶液可在2个小时内缓慢冷却至30℃，于室温下静置过夜，然后在冰中冷却1小时至10℃，过滤，所得固体依次用100ml冷异丙醇、100ml异丙醇/己烷（1∶1）和100ml己烷洗涤，得到45.69g白色细晶固体（得率86.8%，手性测定：（-）100%，效力测定：102%αα异构体）。
所得母液经真空蒸发，再溶解于200ml二氯甲烷中，用20ml水分层，水层用饱和碳酸钠溶液调至pH7，有机相用30ml含约1ml碳酸钠溶液的水洗涤，真空蒸发二氯甲烷相，得到31.1g油状物（81.8%对映体过量）;效力测定＝84.1%ββ异构体。
实施例3
β，β异构体分离为酒石酸盐
用40%碳酸钾水溶液（约69ml）的二氯甲烷（300ml）和水（50ml）的
混合物中，处理外消旋顺式-3-氨基-4-[2-（呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮杂环丁-2-酮的草酸盐，最终pH值约为7.4。分离含游离外消旋顺式3-氨基-4[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-甲氧羰基甲基氮杂环丁-2-酮的二氯甲烷层，用水洗涤，真空排除溶剂，得到55.81gm油状物，将其溶解于温热（45℃）的异丙醇（70ml）中，该溶液加到温热（45℃）的DAG（（-）2，3，4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物）（32.5gm，0.11摩尔）的异丙醇（100ml）溶液中，用温热的异丙醇洗涤（2×50ml）。所得溶液用温热（45℃）的庚烷（180ml）稀释并引入晶种，约5分钟后，大量地结晶，该混合物缓慢（约4小时）冷却至5℃，过滤，滤饼顺式α，α-3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮杂环丁-2-酮（Ⅱ）的DAG盐用少量冷的异丙醇（80ml）和庚烷（180ml）混合物洗涤，以除去浓集β，β异构体（Ⅰ）的母液。真空干燥DAG盐，得到46.22gm（87%），效力测定105%，手性测定为0.7%β，β，99.3%α，α，对映体过量（-）98.6%。浓集的母液浓缩至142gm，加到温热（45℃）的L（+）酒石酸的水（13ml）+异丙醇（50ml）溶液中，该溶液用温热的异丙醇（50ml）洗涤，再加入温热的异丙醇（约40ml）直至该溶液刚好在44℃变混浊为止，引入晶种，温热至45℃使混浊消逝。当约20分钟内充分结晶时，再滴加约10ml异丙醇，将该混合物在3.5小时内冷却至5℃。顺式β，β-3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮杂环丁-2-酮（I）的L（+）酒石酸盐依次用冷的4%水的异丙醇（100ml）溶液、冷的异丙醇（100ml）和庚烷（50ml）洗涤，真空干燥，得到36.24gm（89%），效力测定：96.3%;手性测定：96.2%β，β，3.8%α，α，对映体过量92.4%。
实施例4
DAG拆分（中间工厂规模）
300加仓的反应器中装有水（77升）和二氯甲烷（288升），在20-25
℃下，加入外消旋顺式3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮杂环丁-2-酮（64.3kg，效力92.2%，∴59.3Bkg，173摩尔）的草酸盐，形成pH1.9稠厚浆料，在最终pH6.5时加入三乙胺（约39kg，385摩尔）以溶解固体，可分离两层液体层，将较低层含外消旋氨基氮杂环丁酮游离碱的二氯甲烷层移到200加仓反应器中，残留的水层另用60升与有机提取液合并的二氯甲烷提取。采用最大的反应温度34℃真空蒸馏合并的二氯甲烷提取液，以去除溶剂，将液体残留物溶于异丙醇（46升）中，在30℃，1.9磅/平方英寸下再次真空蒸馏，将外消旋顺式游离胺残留物再溶解于异丙醇（76升）中，加热至42-54℃。
100加仓反应器装有异丙醇（152升）和DAG（36.6kg，125摩尔），加热至42-45℃，将该溶液加到外消旋顺式游离胺的溶液中，另用异丙醇（26升）洗涤，反应器温度维持在42-45℃。然后加入庚烷（170升），引入晶种，约2分钟内开始结晶。30分钟后搅拌，反应器开始冷却，2.25小时内温度处于20℃，再搅拌2小时以上后，用直径36英寸单层板式过滤器过滤顺式α，α氨基氮杂环丁酮异构体的DAG盐，滤饼用异丙醇（80升）和庚烷（53升）混合物分两次洗涤，再用庚烷（57升）洗涤，置于空气干燥器中干燥，所得DAG盐为35.4kg（77.7%，手性测定：β，β0.8%，α，α99.2%;对映体过量98.4%）。
几乎含全部所需顺式β，β-氨基氮杂环丁酮异构体的母液真空蒸馏去除溶剂，最终温度22℃，压力0.5磅/平方英寸，将油状氨基氮杂环丁酮加过量DAG残留物溶解于二氯甲烷（192升）和水（43升）中，通过添加三乙胺（5.6kg）使pH从4.2调至7.6，进行分层，将较低层含游离顺式氨基氮杂环丁酮（浓集β，β异构体）的有机层移到300加仓反应器中，面层含DAG的水层另用50升与第一次提取液合并的二氯甲烷洗涤，合并的二氯甲烷提取液另用15升水洗涤，将较低层移至200加仓反应器。计算该溶液中对映体过量为77.9%。
实施例5
按照下述方法和附表说明本方法的最佳参数。
将DAG（0.55当量，0.275摩尔，80.38g）和275ml异丙醇加到装有搅拌机和温度计的2升3颈圆底烧瓶中，加热至45℃溶解瓶中的物料，在分离容器中，将外消旋顺式3-氨基-4-[2-（2-呋喃基）乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁酮（Ⅰ和Ⅱ）[用二氯甲烷和三乙胺水溶液从0.5摩尔、173.23g，98.8%式Ⅰ和Ⅱ混合物的纯草酸盐制得0.50摩尔、128.0g]和150ml异丙醇合并，加热至40℃，在40-45℃下，将该溶液加到DAG/异丙醇溶液中，用250ml异丙醇漂洗该游离碱溶液，所得溶液于45℃引入晶种式Ⅱ的DAG盐，在38-45℃下2分钟内加入450ml庚烷，使DAG盐快速结晶，浆料在45℃维持10分钟，然后可在2小时内冷却至30℃，接着1.5小时内冷却至5℃，在5℃维持1小时，过滤DAG盐，用2×25ml冷却至5℃的异丙醇/庚烷（3∶2）在烧瓶外漂洗，滤饼用2×150ml冷却至5℃的3∶2异丙醇/庚烷洗涤及室温下用1×150ml庚烷洗涤，该滤饼在30℃真空干燥，得到114.14g，86.8%式Ⅱ的DAG盐，对映体过量对映体过量＝-96.8%，熔点＝119-121℃;对映体过量＝-100.0%，熔点＝124.0-124.5℃。
DAG滤液于40℃真空浓缩至油状物（92.63g），在1升3颈圆底烧瓶中装有500ml二氯甲烷和40ml水，将该油状物溶解其中（pH4.6），加入约14ml饱和碳酸钠溶液，使之pH为7.1，分离底层，剩留的水层用15ml二氯甲烷提取，分离底层有机层，合并这两种有机层，用35ml水提取，分离底层含所需游离碱异构体的有机层，有机层重量＝730.0g（密度1.27g/ml，计算值72.8g净游离碱，无溶剂，对映体过量＝84.4%，效力80.5%）。
下表中列举一系列拆分工艺操作所得结果。在实施例24至30中，利用异丙醇（IPA）/二氯甲烷共沸混合物从溶液中去除水。
Claims (3)
1、一种拆分顺式αα/ββ-3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮成为其组分对映体顺式α，α和顺式β，β组分的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在溶剂中，顺式αα/ββ外消旋物与至少0.5摩尔当量(-)-2，3∶4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物反应；
(b)分离由此形成的α，α-异构体的不溶性(-)-2，3∶4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物盐。
2、按权利要求1的方法，其中所采用的极性有机溶剂是异丙醇。
3、按权利要求1的方法，其中所采用的极性有机溶剂是庚烷和异丙醇的混合物。
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