LU84882A1 - Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques - Google Patents

Description

PERFECTIONNEMENTS APPORTES A LA PREPARATION D'ANTIBIOTIQUES .

L’invention concerne un nouveau procédé de fabrication de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 5 6—(D—(—)-α-amino-a-phénylacétamido) pénicillanique de formule I : /Τ-Λ /CH3 Y=/ I ! i ! υΗ3 - 10. NH« CO-N-CH —C00— CH — 0 — C00C«H« C : 2 5 » CH« j L'invention concerne en outre : 15 - le nouveau composé carbonate d'a-bromodiéthvle, utilisé avantageusement dans le procédé selon l'invention pour préparer la bacampicilline de formule I, et que l'on peut d'une manière générale utiliser avantageusement pour la préparation de l'aster éthoxycarbonyloxyéthylique de 20 l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines ; - de nouveaux procédés pour la préparation du carbonate d’α-bromodiéthyle ; - de nouveaux intermédiaires de la préparation du 25 carbonate d'a-bromodiéthyle ; - l'utilisation du carbonate d'a-bromodiethyle dans la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique/ des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline, et des 30 céphalosporines ; - des perfectionnements au procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-amino-pénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines.

La substance I selon l'invention est un. ester de 35 l'ampicilline, qui présente une grande importance du point de vue thérapeutique, car il est bien absorbé quand il est administré par voie orale et conduit à un taux sanguin de 2 l'ampicilline beaucoup plus, élevé que l'ampicilline elle-même .

Cet ester est isolé sous la forme d'un chlorhydrate, et il est connu sous le nom de chlorhydrate de bacampi-5 cilline.

Compte tenu des procédés de l'état actuel de la technique (cf. le brevet belge N° 772 723), on peut synthétiser par les deux procédés suivants le chlorhydrate de bacam-” picilline : '10 A) Réaction du benzylpénicillinate de potassium sur le carbonate d'α-chlorodiéthyle dans des solvants organiques

a X

ou dans une solution aqueuse de dioxanne à 70 % en présence de bicarbonate de sodium. On soumet l'ester 1-éthoxy-carbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline obtenue à la 15 réaction consistant à enlever la chaîne phénylacétique par l'intermédiaire de 1'iminochlorure-iminoéther pour obtenir l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-amino-pénicillanique, lequel est isolé sous la forme du chlorhydrate .

20 On obtient le composé de formule I par condensation ultérieure de ce dernier composé avec la D-(-)-a-phényl-glycine.

B) Réaction d'estérification de l'acide 6-(D)-(-)-a-azido-a-phénylacétamido)-pénicillanique avec le carbonate 25 d'α-chlorodiéthyle dans un solvant polaire.

On obtient ensuite le composé de formule I par hydrogénation catalytique de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-α-azido-a-phénylacétamido)pénicillanique.

Comme on le voit, ces procédés sont plutôt complexes, 30 car ils mettent en jeu de nombreuses matières premières et des réactions de longue durée.

L'invention a essentiellement pour but de créer un procédé de préparation du principe actif mentionné ci-dessus, procédé qui soit plus simple à mettre en oeuvre et qui soit 35 industriellement plus avantageux. L'invention a aussi pour but de créer un procédé de préparation de la bacampicilline, en partant d'ampicilline, ce procédé étant grandement simpli- 3 fié par rapport à 1.’état actuel ce la technique/ tout en obtenant une pureté, élevée du produit recherché.

, L'invention a aussi pour but de créer le nouveau composé carbonate d1α-bromodiéthyle/ de nouveaux procédés 5 pour sa préparation ; de nouveaux intermédiaires de la préparation du carbonate à'cx-bromodiéthyle ; l'utilisation du carbonate d'cx-bromodiéthyle pour préparer l'ester éthc-xycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique et des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline 10 V et l'ampicilline ; et ces perfectionnenents apportés au procédé de préparation ces esters éthcxvcarbonyloxyéthyliques de l'acide ô-aminopénicillanique, des pénicillines et ces céphalosporines.

On utilise avantageusement le carbonate d'c-bromo-15 diéthyle en tant que réactif dans ces procédés d'estérification. L'utilisation du carbonate d'α-bromodiéthyle conduit à un rendement particulièrement élevé et à une hauts pureté des produits finis tels que la bacampicilline.

L'invention concerne à cet effet un procédé de prépa-20 ration de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phénylacétamido)pénicillanique, ayant la formule suivante : U V- CH— CO—NH—CH—CH C'f m 25 l \h ( NH, L CO — N-CH-C00 — CH—0—CD0C2H5 ch3- 30 procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant : a) à faire réagir- 1'ampicilline,ce préférence sous la forme d'un sel d'un métal alcalin, sur un dérivé réactif de l'acide acétoacétique pour former l'énamine ayant la 35 formule suivante : 4 . t —CH—CO—NH—CH—CH-^ ^sT 3 (II) \=/ I I I |Xch3

N CO— N-CH-COOX

5 tl > R CNc^ l3

R

’ 10 où r"* représente un groupe aikyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe arvie substitué ou non-substitué, ou un groupe aralkyie ; R représente l'hydrogène, un groupe aikyle a 1 15 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non-substitué, ou un croupe aralkyie ; RJ représente un groupe aikyle à 1 à 4 atomes de carbone, un croupe aryle substitué ou non-substitué, un groupe aralkyie, un groupe alcoxy à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryloxy ou un groupe 20 amino ; et X est un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique ; b) à faire réagir l'intermédiaire obtenu sur du carbonate d'a-bromo-diéthvle, ayant la formule suivante : 25 Br—CH— 0—COOC,Hc (III) ! CH3 pour ormer l'ester correspondant, ayant la formule sui-30 vante : 5 * » Ù ^V— CH— CO—NH -CH —CH ^ ^C 3 (IV) \=J I I I I “3 , N CO—N-CH—COû-CH—O—COOC,H,

5 R1—c^ \H I

R2— { J CH3

\cZ

l3 r 10 12 3 où R , R et R ont la même signification que ci-dessus ; et c) à effectuer une hydrolyse en milieu acide pour obtenir le composé de formule (I) .

La réaction d'estérification entre les composés II et 15 III peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un catalyseur d'estérification.

La présence d'un catalyseur, à ce stade, diminue considérablement les temps de réaction et conduit à des rendements élevés en le produit, avec une pureté plus élevée.

20 Dans ce but, on peut utiliser en tant que caualyseurs les substances suivantes : sels de l'ammonium quaternaire, par exemple le bromure de tétrabutylammonium, les bromures ou iodures de métaux alcalins, et les éthers cycliques.

Le catalyseur-peut être utilisé en une quantité com- 25 prise entre 0,005-0,10 moles par mole du composé III, et des quantités équimolaires avec le composé III. Dans une forme de réalisation préférée, on utilise de 0,01 à 0,10 mole de bromure de tétrabutylammonium par mole du composé III.

30 Une forme de réalisation du procédé décrit ci-dessus de préparation de la bacampicilline consiste à faire réagir un composé de formule II sur un composé de formule Z-CH-0-C00-C2H5 ' (V)

35 I

CH3 6 où Z est Cl ou I, forme de. réalisation caractérisée en ce que le procédé est mis en oeuvre en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur tel que mentionné ci-dessus. Le catalyseur est avantageusement utilisé en une quantité de 5 0,005 à 0,10 mole par mole du composé V.

1 2

On peut citer à titre d'exemples des. radicaux R , R et R3 : alkyle : CH^, ^2^5, n—C3H.y1 ^""^3^71 alcoxy (R3 seulement) : 0CH3, OC2H3, OCH2CH2CH3, 10 och(ch3)2, o(ch2)3ch3 aryle : · ^ aryle substitué : phényle substitué par ton halogène 15 tel que Cl et Br aryloxy : 1 _ — CH?—(fr^) 20 aralkyle : 2 W/

Le radical X est choisi parmi les groupes connus dans la technique, par exemple :

25 métal alcalin ; Na, K

métaux alcalino-terreux : Ca, Mg base organique : bases organiques connues dans la synthèse des pénicillines, par exemple les groupes ammonium tertiaire, la triéthylamine, L'éthylpipéridine et la 30 méthylmorpholine.

Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, le groupe qui protège le groupe amino de l'ampicilline est un groupe 1-méthoxy-carbonyl-propényle-2, ou un groupe 1méthoxy-carbonyl-propényle-2, dont 1'intermédiaire préféré 35 est le. sel de sodium ou de potassium, respectivement de l'acide N=-(1-méthoxy-carbonyl-propényl-2)pénicillanique et 1'acide Nm{1-éthoxy-carbonypropényl)-2)pénicillanique selon 7 12 7 la formule II (R = méthyle, R = méthyle, R = mé.thoxy ou éthoxy, X = Na ou K) .

L'intermédiaire IV est stable en milieu neutre ou alcalin, tandis que, en milieu acide, il estpossible d'enle-5 ver simplement, rapidement et sélectivement le groupe protégeant le groupe amino.

On peut choisir le groupe protégeant le groupe amino de l'ampicilline par exemple à partir des radicaux mentionnés dans le brevet britannique N° 991 586, ou parmi d'autres 10 radicaux connus dans la technique.

Le composé III, le carbonate d1α-bromodiéthyle, qui est un nouveau composé et qui, en tant que tel, entre dans le cadre de l'invention, peut être préparé, par réaction du carbonate d'a-chlorodiéthyle correspondant sur du bromure 15 de sodium, comme il est présenté à titre d'illustration dans l'Exemple 1 ci-après.

Plus particulièrement, le procédé selon une forme de réalisation préférée de l'invention comprend les étapes consistant : 20 - à transformer l'ampicilline trihydratée dans un solvant polaire, par exemple la Ν,Ν-diméthylformamide, en l'un de ses sels, par exemple de potassium, et à former ensuite l'énamine correspondante (II) par une réaction sur un dérivé de l'acide acétoacétique, par exemple l'acéto-25 acétate de méthyle ; - à ajouter un catalyseur d'estérification, de préférence le bromure de tétrabutylammonium ; - à ajouter du carbonate d'α-bromodiéthyle au mélange réactionnel pour former l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique 30 de l'ampicilline sous la forme de l'énamine (IV) ; - à hydrolyser le groupe protecteur avec du HCl dilué dans un solvant organique, par exemple de l'acétate de n-butyle/eau ; - à récupérer- le chlorhydrate de bacampici1line par 35 saturation en phase aqueuse, par exemple avec, du chlorure de. sodium, et à l'extraire à l’aide d'un solvant approprié, par exemple l'acétate de n-butyle ; 8 ! - à concentrer- la solution sous faible pression dans de l'acétate de n-butyle pour cristalliser le produit avec une pureté élevée, ce produit, étant ensuite isolé par filtration.

5 Parmi les principaux avantages du procédé selon l'invention, le plus important réside dans le fait qu'il est maintenant possible d'obtenir du chlorhydrate de bacam-picilline pour ainsi dire en une seule opération, et avec une pureté élevée.

"10 En effet, les impuretés présentes dans le produit obte nu par le procédé selon l’invention sont négligeables par rapport à celles que l'on a avec les procédés connus de l'état actuel de la technique.

Un autre avantage tout aussi important réside dans le 15 fait que l'ampicilline trihydratée est utilisée en tant que matière de départ, qui est un antibiotique connu que l'on peut facilement obtenir sous une forme pure et à faible coût.

On peut facilement préparer l'intermédiaire (II), comme il est décrit par exemple dans le brevet britannique 20 N° 991 586, avec un rendement supérieur à 95 %, en faisant réagir de l'ampicilline trihydratée sur de 1'acétoacétate de méthyle ou d'éthyle, à 10 à 50 % de plus que le rapport stoechiométrique, en présence d'une base organique ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de 25 potassium.

: L'intermédiaire (II) peut être isolé et ajouté à 1a.

réaction d'estérification sous forme solide. Ou bien encore, sans isoler l'intermédiaire (II), on peut réaliser la. réaction d'estérification dans le même solvant que celui 30 ' dans lequel a été effectuée la réaction destinée à former 1'énamine (II).

La réaction conduisant à la formation de 1'énamine d'ampicilline (II) se déroule dans un solvant aprotique polaire- tel que le. Ν,Ν-diméthylacétamide, le N.,N-diméthyl-35 formamide, le diméthoxyéthane, le dimé.thylsulf oxyde, le té.trahydrofuranne- ou le dioxanne.

Pour terminer la. réaction, il suffit de laisser les 9 composants du mélange en contact à une température comprise entre 0 et 60°C7 de préférence entre 20 et 30°C pendant 2 à 8 heures, de préférence pendant 3 heures.

Le composé II peut être préparé par acylation de 5 l'acide 6-aminopénicillanique avec un dérivé énamine de la - phénylglvcine correspondant à la formation du composé II, lequel peut ensuite être directement estérifié et converti en bacampicilline avec isolement du composé II,

La réaction d'estérification, après l'addition du 10 carbonate d'α-bromodiéthyle au mélange, a lieu à une tempé-. rature comprise entre 15 et 80°C, de préférence entre 45.

et 55°C, pendant un temps compris entre 1 et 24 heures, de préférence entre 5 et 10 heures.

La réaction d'estérification se déroule avantageusement 15 dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou l'acétone, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, ou dans un mélange de solvants organiques. On peut utiliser aussi un solvant organique contenant de l'eau. Il est souhaitable d'utiliser un catalyseur 20 d'estérification quand le solvant servant à la réaction d'estérification est l'acétone.

Dans les conditions les plus simples et les plus appropriées à une application industrielle, 1'énamine estérifiée (IV) est isolée par dilution du mélange réac-25 tionnel avec de l'éàu, puis extraction par un solvant approprié non-miscible à l'eau, par exemple l'acétate de n-butyle.

On agite la phase acétate avec une solution diluée (0,2-0,3 N) de HCl jusqu'à hydrolyse complète du groupe 30 protecteur, ce qui exige, aux températures ordinaires, un temps de contact de 2 à 8 heures, de préférence de 4 à 5 heure s.

Par addition de chlorure de sodium, le composé (I) se sépare de la phase aqueuse sous forme du chlorhydrate, lequel 35 est extrait par un solvant approprié, par exemple l'acétate de n-butyle.

Si on concentre la phase organique sous faible pression 10 à une température de 40°C jusqu'à ce qu'il, reste un faible volume, il se produit une cristallisation du produit selon la formule (I).

Le produit cristallin est isolé par filtration, lavage 5 et séchage sous vide.

L'invention sera mieux comprise en. regard des exemples ci-après :

Exemple 1. Préparation du carbonate d'g-bromodiéthyle 10 acstone

NaBr + C1-CH-0C00C2H5-^ Br-ÇH-OCOCK^Hg+NaCl

I L α I

, ch3 ch3

On a fait réagir pendant 2-3 heures à la température 15 ambiante (20-25°C) 102,9 g de bromure de sodium dans 600 ml d'acétone sur 152,6 g de carbonate d'a-chlorodiéthyle. On a ensuite concentré le mélange sous vide à basse température (maximum 35°C) jusqu'à obtention d'une masse semi-solide. On a ensuite partagé le mélange réactionnel avec du H20 et 20 de l'oxyde d'éthyle. La phase aqueuse a été séparée puis extraite à deux reprises avec 400 ml d'éther.

On a lavé les phases organiques combinées contenant le carbonate d’a-bromodiéthyle avec 800 ml de H^O, 1000 ml d'une solution aqueuse à 1 % de métabisulfite de sodium, 25 1000 ml d'une solution saturée de NaCl.

On a séché la phase organique sur du sulfate de Mg puis on l'a concentrée sous vide à faible température . (maximum 35°C) pour obtenir le produit de l'intitulé (60 %) sous la forme d'un liquide qui, au départ, était incolore 30 ou légèrement jaune-brun.

Il a été utilisé directement dans l'étape d'estérification de l'Exemple 2 ci-après.

Exemple 2

On a mis en suspension 25,08 g (0,.181 mole) de carbo-35 nate de potassium anhydre finement broyé dans 200 ml de Ν'.,Ν-diméthylacétamide,· et on ajoute 32,4 ml (0,3 mole) d'acétoacétate de méthyle et 60,4 g (0,.15 mole) d'ampi- 11 cilline trihydratée.

Le mélange est maintenu sous agitation rapide pendant 5 heures à 20-25°C. Au bout de cette période, on ajoute 46,1 g (0,234 mole) de carbonate de bromodiéthyle, 6 g 5 (0,02 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 100 ml de N,N-diméthylacétamide.

On chauffe sous agitation pendant 10 heures à 40-42°C ; la masse réactionnelle est versée dans un mélange formé de 1200 ml d'eau et 400 ml d'acétate de n-butyle.

,-10 On recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec une autre portion de 100 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases organiques, après recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 100 ml d'eau. On ajoute 150 ml de HCl N et 370 ml d'eau à la phase organique, 15 laquelle est soumise à une agitation continue pendant 4 heures à 22-23°C.

On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 100 ml d'eau.

Les phases aqueuses, après récombinasion, sont portées 20 à pH 4 avec une solution aqueuse à 10 % de puis on ajoute du charbon décolorant et on filtre.

On ajoute au filtrat aqueux 300 ml d'acétate de n-butyle et 80 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on. extrait la phase 25' aqueuse avec 200 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases acétate de n-butyle après recombinaison sont concentrées sous faible pression à 40°C jusqu'à un . volume d'environ 300 ml. On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à +5°C.

30 Le produit est filtré, lavé par 100 ml d'acétate de n-butyle et 100 ml d'acétate d'éthyle avant d'être séché sous vide à 4Q°C pendant 24 heures.

Rendement : 54,2 g (72 %) de l'ester 1 r-éthoxycarbonyl-oxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phénylacétamido) 35 pénicillanique, PF 160-162°C avec décomposition, et présentant des caractéristiques conformes à 1-'échantillon de chlorhydrate authentique.

j· 12

Exemple 3 t

On ajoute 36/4 g (0/075 mole) de N-(1-méthoxycarbonyl-propényl-2 ) -6- (D (-) -a-amino-a~phénylacétamido) pénicillate de potassium à une solution de 17,8 g (0,116 mole) de 5 carbonate d'α-chloroàiéthyle et 3 g (0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium dans 150 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. Sous agitation, la température est élevée à 45 °C et maintenue à 45-50°C pendant 5 heures.

Quand le chauffage est terminé, on verse le mélange 10 réactionnel sur un mélange constitué de 300 ml d'une solution aqueuse à 14 % de chlorure de sodium et de 600 ml d'acétate de n-butyle. On agite le mélange pendant 10 minutes puis on sépare la phase organique, et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle. Les phases 15 organiques, après recombinaison et deux lavages avec 75 ml d'une solution aqueuse à 14 % de chlorure de sodium, sont concentrées sous faible pression jusqu'à obtention d'une huile.

L'huile est mélangée à 200 ml de tétrahydrofuranne et 20 100 ml d'eau, et on porte la solution obtenue (pH 4,8) à pH 1,5 sous agitation, en ajoutant en tout 12 ml de HCl 6 N sur une période de 1 heure.

Après avoir laissé la solution reposer pendant encore une heure à la température ambiante, on chasse le tétra-25 hydrofuranne sous faible pression à 40°C, on ajoute 150 ml d'acétate de n-butyle à la phase aqueuse restante (150 ml) puis an ajoute 15 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle.

30 On concentre les phases organiques, après recombinai son, sous vide à 40°C jusqu'à un volume de 120 ml.

On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à 5°C.

On le filtre, on le lave avec 50 ml d’acétate de 35 n-butyle et 50 ml d'acétate d'éthyle avant de le sécher sous vide à 40°C.

On obtient 25,2 g· (66,9 %) du chlorhydrate de l'ester 13 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D)-(-)-a-amino-α-phénylacétamido)pénicillanique, PF 160-162°C.

Résultats analytiques :

Titre : 97,82 %.

5 Pouvoir rotatoire : +166,3° (c = 1 , EtOH 95°). pH : 4,05 (solution aqueuse à 2 %).

Teneur en humidité : 0,82 %.

Solvants résiduels : acétate d'éthyle 0,45 ? acétate de n-butyle 0,98 %.

10 Les spectres IR et RMN sont normaux.

Ampicilline résiduelle : 0,06 %.

Exemple 4

On ajoute 16,2 ml (0,15 mole) d'acétoacétate de méthyle et 30,2 g (0,075 mole) d'ampicilline trihydratée à 15 une suspension de 12,54 g (0,0907 mole) de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé dans 100 ml de N,N-diméthylformamide.

On le maintient sous agitation à 22-23°C pendant 3 heures au bout desquelles on peut observer une forte fluidi- 20 sation de la masse.

On ajoute maintenant, dans cet ordre, 17,8 g (0,117 mole) de carbonate d'a-chlorodiéthyle, 3 g (0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 50 ml de Ν,Ν-diméthyl-formamide.

25 On chauffe le 'mélange sous agitation pendant 5 heures à 45-50°C puis on le laisse reposer à +5°C pendant 15 heures.

La masse réactionnelle est versée dans un mélange constitué de 600 ml d'eau à 200 ml d'acétate de n-butyle, on l'agite jusqu'à dissolution complète, on recueille la phase aqueuse 30 et on l'extrait avec encore 50 ml d'acétate de n-butyle.

On combine les phases organiques et on les lave à deux reprises, chaque fois avec 50 ml d'eau. On ajoute 75 ml de HCl N et 185 ml d'eau à la phase organique, soumise à agitation à 22-23°C pendant 4 heures.

35 On recueille la phase aqueusé et on extrait la phase organique avec 50 ml d'eau. Les phases aqueuses, après recombinaison, sont portées à pH 4 avec une solution aqueuse 14 à 10 % de Na2C03, puis on y ajoute du charbon décolorant et on filtre.

On ajoute au filtrat aqueux 150 ml d'acétate de n-butyle et 40 g de chlorure de sodium.

5 On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases acétate de butyle, après recombinaison, sont concentrées sous faible pression à 40°C jusqu'à un volume d'environ 150 ml.

..10 On laisse le produit cristalliser pendant 15 'heures à +5°C, on le filtre, on le lave avec 50 ml d'acétate de n-butyle et 50 ml d'acétate d'éthyle avant de le sécher sous un vide de 10 mm de mercure (1,33 kPa) en présence d'humidité à 25°C pendant 24 heures.

15 Rendement : 20,8 g (55 %) du chlorhydrate de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phénylacétamido) pénicillanique, PF 159-1 6.1 °C, avec des caractéristiques conformes à un échantillon témoin.

Exemple 4a

20 On a effectué un essai d'estérification du sel DÄNE

de l'ampicilline par de 1'acétoacétate d'éthyle selon l'Exemple 4. On a obtenu les résultats suivants :

Produit : 16,1 g d'un produit cristallin blanc.

PF : 144-148°C (appareil de Tottoli) 25 IR/CCM : conforme K.F. : 0,35 % pH : 3,55 (solution aqueuse à 2 %)

Analyse : 95,2 %

Total des solvants résiduels : 3,5 % 30 Si, dans une variante de cet essai, on effectue l'addi tion du carbonate de chlorodiéthyle en deux phases, la première phase consistant à ajouter immédiatement 9g, et la deuxième phase à ajouter 9 autres grammes après deux heures, on obtient, après avoir chauffé pendant 3 heures à 45°C, 35. les résultats suivants. :

Produit : 13,7 g d’un produit cristallin beige PF : 143-146°C (appareil de Tottoli) i 15 IR/CCM : conforme K.F. : 0,2 % pH : 3/43 {solution aqueuse à 2 %)

Analyse : 94,8 % 5 Solvants résiduels : 2,6 %

Exemple 5

On agite pendant 15 minutes à une température de -20 à -30°C un mélange de 160 ml d'acétone, 22,6 g (0,075 mole) du sel de potassium de l'acide D(-)-N-méthoxycarbonyl-10 propényl-2-aminophénylacétique, 6,9 ml (0,088 mole) de chloroformiate d'éthyle et 3 gouttes de N-méthylmorpholine. On ajoute en une fois, à ce mélange réactionnel, une solution de 16,2 g d'acide 6-aminopénicillanique dissous dans 35 ml d'eau par l'addition modérée de 7,6 g (0,075 mole) de 15 triéthylamine sous agitation, ce après quoi on dilue le mélange avec 90 ml d'acétone et on le refroidit à -20°C.

Après avoir agité pendant 45 minutes sans refroidissement supplémentaire, on ajoute, dans cet ordre, 23,4 g (0,117 mole) de carbonate d1α-bromodiéthyle, 3 g (0,01 mole) 20 de bromure de tétrabutylammonium et 250 ml de N,N-diméthyl-formamide. On agite le mélange à 25°C pendant 18 heures, au bout desquelles on verse la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 600 ml d'eau et de 200 ml d'acétate de n-butyle, et on l'agite jusqu'à dissolution complète. On 25 ’ recueille la phase*aqueuse et on l'extrait avec encore 50 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases organiques, après recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 50 ml d'eau. On ajoute 185 ml d'eau à la phase organique et on ajoute goutte à 30 goutte du HCl 1N sous agitation jusqu'à un pH de 1,9. On laisse ensuite -le mélange sous agitation à 22-23°C pendant 4 heures.

On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 50 ml d’eau. On porte les phases aqueuses, 35 après recombinaison, à pH 4 avec une solution aqueuse à 10 % de Na^CO^, on y ajoute du charbon actif et on les filtre. On ajoute au filtrat aqueux 150 ml d'acétate de 16 n-butyle et 40 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle. Les phases acétate de butyle, après recombinaison, sont concentrées 5 sous faible pression à 40°C jusqu'à un volume d'environ 150 ml. On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à +5°C.

On le filtre, on le lave avec 25 ml d'acétate de n-butyle et 25 ml d'acétate d'éthyle, puis on le sèche sous 10 un vide de 10 mm de mercure (1,33 kPa) à 25°C pendant 24 heures.

Rendement : 1,17 g du chlorhydrate de l'ester 1-éthoxy-carbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phényl-acétamiao)pénicillanique, PF 159-161°C, présentant des 15 caractéristiques (RMN, CCM) conformes à un échantillon témoin.

Exemple 5a

On a repris le mode opératoire de l'Exemple 5, sauf que l'acide 6-aminopénicillanique a été dissous dans 20 ml ; 20 d'eau au lieu de 35.

Rendement : 1,05 g du chlorhydrate de l'ester éthoxy-carbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phényl-acétamido)pénicillanique sous la forme d'une poudre cristalline blanche, PF 148-151°C avec décomposition et présen-25 tant des caractéristiques (CCM, IR) conformes à un échantillon témoin.

Exemple 6

On met en suspension 6,25 g (0,045 mole) de carbonate de potassium anhydre finement broyé dans 50 ml de diméthyΙ-ΙΟ . sulfoxyde, et on ajoute 8,1 ml (0,075 mole) d'acétoacétate de méthyle et 15,1 g (0,0375 mole) d'ampicilline trihydratée.

Le mélange est maintenu sous agitation rapide pendant 5 heures à 20-25°C, puis on ajoute 11,5 g (0,059 mole) de carbonate de bromodiéthyle et 25 ml de diméthylsulfoxyde.

35 On le chauffe sous agitation pendant 17 heures, à 35- 3.7°C, et on verse la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 300 ml d'eau et de 100 ml d'acétate de iï¥butyle.

1 7

La phase aqueuse est recueillie et extraite avec encore 100 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases organiques, après recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 25 ml d’eau.

5 On ajoute 92,5 ml d'eau et 7,0 ml de HCl N jusqu'à un pH de 1,9 à la phase organique soumise à agitation continue à 22-23°C pendant 2,5 heures.

La phase aqueuse est recueillie, et on extrait la phase organique avec 25 ml d'eau.

10 Les phases aqueuses, après recombinaison, sont portées à pH 4 avec une solution aqueuse à 10 % de puis on y ajoute du charbon actif et on les filtre.

On ajoute au filtrat aqueux 75 ml d'acétate de n-butyle et 37 g de chlorure de sodium.

15 On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases acétate de n-butyle, après recombinaison, sont concentrées sous faible pression à 40°C jusqu'à un volume d'environ 75 ml. On laisse le produit cristalliser 20 pendant 15 heures à +5°C.

On le filtre puis on le lave avec 25 ml d'acétate de n-butyle et 25 ml d'acétate d’éthyle avant de le sécher sous vide à 40°C pendant 3 heures.

Rendement : 1,9 g (10 %) de l'ester 1-éthoxycarbonyl-25 oxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a-phénylacétamido) pénicillanique, PF 160-162°C et présentant des caractéristiques conformes à un échantillon témoin du chlorhydrate _ -î (par exemple IR : v 1790 cm , ß-lactamecarbonyle).

Le nouveau composé carbonate d'α-bromodiéthyle selon 30 l'invention, les nouveaux procédés de sa préparation et son utilisation pour préparer les esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline, et des céphalosporines, vont maintenant être 35 décrits plus en détail.

L'invention concerne en particulier des perfectionnements apportés à la préparation du carbonate d'a-bromo- 18 diéthyle, ayant la formule, suivante :

Br CH3—CH.O.CO.O.C^ (III) 5

Selon une autre forme de réalisation de l’invention, qui sera expliquée plus en détail ci-après, on peut utiliser le carbonate d’α-bromodiéthyle de formule (III) pour la synthèse des esters alpha(éthoxycarbonyloxy)éthyliques ^10 de l'acide β-aminopénicillanique, des pénicillines- et céphalosporines, par exemple de l'antibiotique bacampi-cilline. Le carbonate d'alpha-bromodiéthvla peut donc être avantageusement utilisé pour préparer· les esters éthoxy-carbonyloxvéthyliques de l'acide β-aminopénicillanique, de 15 la pénicilline G, de la pénicilline V et de l'ampicilline.

L'invention concerne plus particulièrement deux procédés nouveaux, ci-après appelés le procédé A et le procédé B, servant à préparer le carbonate d'alpha-bromodiéthyle de formule III.

20 A. Le premier de ces procédés, le procédé A, comprend les. étapes consistant : (a) à faire réagir un aldéhyde de formule

ch3cho VI

sur du bromure de carbonyle

25 COBr2 VII

pour obtenir un alpha-bromo-bromoformiate de formule :

Br

CH3-CH.0.CO.Br VIII

30 et ; (b) à faire réagir· l'alpha-bromo-bromoformiate de formule VIII s.ur un alcool de formule C-,Η^-ΟΗ pour obtenir le carbonate d'alpha-bromo-diéthyle de formule III souhaité.

35 Le procédé A selon l'invention peut ainsi être, résumé par la. série de. réactions- suivante : 1 9 Γ

Br +CoH(-0H Br i 2 5 i CH3CH0 + COBr2 ->CH3—CH.O.CO.Br-> CH3~CH.O.CO.CgHg + HBr 5 L'alpha-bromo-bromoformiate de formule VIII est en soi un nouveau composé et entre dans le cadre de l'invention.

La. réaction entre l'aldéhyde CH3CKO et le bromure de 10 carbonyle est réalisée au mieux en présence d'un catalyseur qui peut être par exemple une amine tertiaire (par exemple une amine aliphatique tertiaire, une amine mixte alkvle/ aryle tertiaire ou une amine aromatique tertiaire), une phosphine tertiaire, un amide, une urée ou une thiourée 15 substituée, le phosphoramide, un sel d'oxonium ou de sulfonium tertiaire ou un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire. On peut citer à titre d'exemples préférés de catalyseurs pouvant être utilisés dans le procédé A selon 1 ' invention la pyridine, le diméthylformamide, la tétra-n-20 butyl-urée, le triamide de l'acide hexaméthvlphosphorique et le bromure de benzyltriméthylammonium.

Le catalyseur est avantageusement utilisé en une quantité de 0,05 à 0,5, de préférence de 0,05 à 0,15 mole de catalyseur par mole d'aldéhyde.

25 La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un solvant cui peut être par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, ou un hydrocarbure halogène tel que le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone ou le chloro-- 30 benzène. La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle est avantageusement réalisée à une température de -40 à 120°C, et de préférence, entre 0 et 40°C. Le bromure de carbonyle est habituellement utilisé selon un excès molaire par rapport à l'aldéhyde, cet excès molaire étant 35 avantageusement de 10 à 100 %, de préférence de 20 à 50 %.

L ' alpha-bromo-bromoformiate intermédiaire de formule VIII obtenu dans 1.'étape (a) QU' procédé A selon l'invention n'a 20 pas besoin d'être isolé avant la réaction avec l'alcool C2HÇ.OH et, en fait, on préfère généralement qu'il ne le soit pas. Ainsi, selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le mélange réactionnel obtenu dans l'étape (a) 5 est débarrassé du bromure de carbonyle en excès, par exemple par chauffage sous pression réduite ou par balayage à l'azote. Le mélange réactionnel brut contenant 1'alpha-bromo-bromoformiate est ensuite mis à réagir avec un excès de l'alcool. La réaction peut avantageusement être, réalisée 10 par chauffage du mélange au. reflux jusqu'à la fin du dégagement de bromure d'hydrogène, ou par addition d'une base tertiaire au mélange et, si nécessaire, chauffage de ce dernier. Il ne semble pas que l'éventuel catalyseur résiduel de l'étape (a) ou son complexe avec le bromure de 15 carbonyle n'interfère avec la réaction ultérieure et, dans certains cas, il s'avère même avantageux.

L! alphabromocarbonate brut obtenu peut être commodément isolé du mélange réactionnel par distillation fractionnée sous pression réduite.

20 Le procédé A est illustré dans les Exemples 7 et 8, qui sont présentés uniquement à titre d’illustration.

B. La description ci-après concerne le procédé B, ou deuxième procédé selon l'invention pour préparer le carbonate d'a-bromodiéthyle. Ce procédé B est présenté, uniquement 25 à titre d'illustration, dans l'Exemple 9.

Le procédé B selon l'invention concerne des perfectionnements apportés à la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle, grâce à une variante de la réaction de Finkelstein, c'eà.t-à-dire une réaction d'un chlorure 30 d'alkyle ou d'un chlorure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un tel groupe) sur un bromure de métal alcalin ou un iodure de métal alcalin pour remplacer le substituant chlore, respectivement par un substituant brome ou un substituant iode ; ou encore par la réaction d'un bromure 35 d'alkyle ou d'un bromure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un tel groupe) sur un iodure de métal alcalin pour, remplacer- le- substituant brome par un substituant iode.

21

La réaction de Finkelstein est utile car les iodures obtenus sont généralement plus réactifs que les bromures, lesquels, pour leur part, sont plus réactifs que les chlorures. Dans certains cas, il suffit de quantités catalyti-5 ques du bromure ou de l'iodure de métal alcalin, et l'espèce plus réactive obtenue peut réagir avec le substrat voulu, ce qui régénère le bromure ou l'iodure de métal alcalin, ce qui permet de poursuivre la réaction.

La réaction ne peut, se dérouler avec tous- les chlorures 10 d'alkyle ou arylalkyle substitués : en particulier, il s'est avéré difficile de mettre en oeuvre la réaction avec des alpha-chloroesters et des alpha-chlorocarbonates, c'est-à-dire des composés dans lesquels l'atome de chlore est fixé à un atome de carbone lequel, pour sa part, est fixé à 15 l'une ou l'autre des extrémités d'un groupe -C(0)-0-. Un exemple d'un tel alpha-chlorocarbonate est le carbonate d'a-chlorodiéthyle, qui est un intermédiaire connu de la préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique et des pénicillines comme il est 20 décrit ci-dessus.

On a maintenant trouvé, conformément à l'invention, que l'on pouvait résoudre ce problème en mettant en oeuvre la réaction dans un système solvant à deux phases, l'une des phases étant de 1'eau et 1'autre un solvant organique 25 non-miscible à l'eau, en présence d'un catalyseur de transfert de phase.

Selon le procédé B de l'invention, il est donc créé un procédé de préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle par réaction du carbonate d'a-chlorodiéthyle sur un bromure 4 30 de métal alcalin, procédé caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un système solvant à deux phases comprenant de l'eau et un solvant organique non-miscible à l'eau en présence d'un catalyseur de transfert de phase.

Les solvants organiques non-miscibles à l'eau pouvant 35 être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent les hydrocarbures halogènes, par exemple les paraffines halo-génées telles que le dichlorométhane ; et les hydrocarbures 22 ! aromatiques tels que le. toluène. Les catalyseurs de transfert de phase pouvant être utilisés comprennent les sels d'ammonium quaternaire, par exemple les. sels de tétra-alkylammonium tels que le bromure de cétyltriméthylammonium 5 et 1'hydrogénosulfate de tétra-n-butylammonium. Le bromure .de métal alcalin peut être par exemple le bromure de sodium, de potassium ou de lithium, le bromure de lithium- étant préféré.

Ainsi, dans le procédé B selon l’invention, on fait .10 réagir du carbonate d'a-chlorodiéthyle de formule :

Cl 0 1 il ’

ch3—ch—o-c—o—c2h5 IX

15 dans un système solvant à deux phases, l'une des phases étant de l'eau et l'autre un solvant organique non-miscible à l'eau, sur un bromure de métal alcalin de formule

R-Br X

où R est un métal alcalin tel que Na, K et Li, pour former 20 le composé de formule :

Br 0

I II

CHj-CH—0-C- 0-C2H5 III

25 Gomme il a été noté ci-dessus, le métal alcalin R

préféré est Li, de. sorte que LiBr est un réactif préféré de formule X.

En liaison avec le procédé B, on a trouvé que le bromure de lithium pouvait être avantageusement utilisé dans 30 une. réaction classique de Finkelstein (c'est-à-dire une réaction utilisant un système solvant organique en une seule phase), par exemple pour halogéner un alpha-chlorocarbonate. Ce procédé est présenté dans l'Exemple 10.

L'invention concerne donc, selon une. autre forme de 35 réalisation, un. procédé de préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle, consistant, à faire réagir· le carbonate d'a-chlorodié.thyle. s.ur du bromure de lithium.

Γ 23

On peut citer à titre d’exemples de solvants pouvant être utilisés dans ce procédé les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures, les éthers aliphatiques inférieurs et les amides aliphatiques 5 inférieurs de l’acide formique.

La description ci-après porte sur la partie de l’invention qui concerne l'utilisation du nouveau composé carbonate d'a-bromodiéthyle pour préparer les esters éthoxy-carbonyloxyéthvliques de l’acide 6-aminopénicillanique, 10 des pénicillines et céphalosporines.

En résumé, cette partie de l'invention comprend : 1. l’utilisation du carbonate d*α-bromodiéthyle pour préparer les esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines telles que la 15 pénicilline G, la pénicilline V et l’ampicilline, et des céphalosporines, 2. un procédé pour la préparation de l'ester éthoxy-carbonyloxyéthylique de l’acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines, caractérisé en ce qu'il 20 consiste à faire réagir l'acide 6-aminopénicillanique, la pénicilline ou la céphalosporine, ou un de leurs sels, sur du carbonate d'α-bromodiéthyle pour former l’ester éthoxy-carbonyloxyéthylique, respectivement de l'acide 6-aminopénicillanique, de la pénicilline et de la céphalosporine, 25 3. un perfectionnement apporté à la réaction d'estéri fication entre un carbonate de α-halogénodiéthyle et le 6-apa, une pénicilline ou une céphalosporine, perfectionnement consistant à utiliser un composé de l'ammonium quaternaire lors de l'étape d'estérification, le composé de 30 l'ammonium quaternaire étant présent en une quantité de 1-25 %, de préférence de 1-10 % de la quantité équimolaire correspondant à la quantité de l’acide 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine ( acide amino pénicillanique) .

L'éther éthoxycarbonyloxyéthylique, en particulier de 35 l'acide 6-apa et de la pénicilline G, est utilisé, comme le sait dans la technique, pour préparer tout ester de pénicilline semi-synthétique de ce genre par acylation du 24 groupe 6-NH2 après, élimination de la chaîne latérale, par exemple dans l'ester de la pénicilline G obtenu.

Cette partie de l'invention concerne des perfectionnements apportés à la préparation d'esters par la réaction 5 de sels d'acides carboxyliques sur du carbonate d'a-bromo-diéthyle.

On connaît la réaction des sels métalliques des acides carboxyliques sur les halogénures d'alkyle ou d'arylalkyle pour former des esters. Cependant, les rendements ne sont 10 pas particulièrement, élevés, et la réaction exige généralement des conditions sévères, par exemple des températures élevées et/ou des temps de. réaction très longs. Ces conditions sévères limitent l'utilité de la. réaction dans le cadre d'une synthèse et ses possibilités d'application 15 commerciale à des substances peu stables et sensibles à la chaleur, comme les pyréthroïdes, les prostaglandines, les peptides, les pénicillines et les céphalosporines.

Le brevet britannique N° 1 443 738 présente l'utilisation d'un sel d'ammonium quaternaire de pénicillines et de 20 céphalosporines à la place de leur sel métallique pour préparer des esters des pénicillines et des céphalosporines.

La préparation du sel d'ammonium quaternaire de l'acide peut être longue et onéreuse. Cependant, comme il est aussi décrit dans le brevet britannique N° 1 443 738, il n'est 25 pas nécessaire de commencer par la préparation du sel d'ammonium quaternaire d'une pénicilline ou d'une céphalosporine ; on peut au contraire mettre en oeuvre la réaction en faisant réagir un sel métallique de l'acide carboxylique, c'est-à-dire le β-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, . ' 30 sur l'halogénure d'alkyle ou d'arylalkyle en présence d'un sel d'ammonium quaternaire autre que le sel de l’acide carboxylique.

On a maintenant trouvé, selon l'invention, qu'il n.'était pas nécessaire d'utiliser le sel d'ammonium quater-35 naire en une quantité stoechiométrique- par rapport à l'acide carboxylique, c'est-à-dire le β-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, mais qu’il suffisait d'avoir une quantité 25 inférieure à la quantité stoechiométrique vis-à-vis de l'acide carboxylique*, par exemple le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine.

L'invention crée donc un procédé pour la préparation 5 d'un ester éthoxycarbonyloxyéthyliaue de l'acide 6-apa, d'une pénicilline ou d'une céphalosporine par réaction d'un sel métallique du 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine sur un carbonate d 'α-halogénodiéthyle en présence d'un sel d'ammonium quaternaire (autre qu'un sel dudit 10 acide carboxylique), le composé de l'ammonium quaternaire étant présent en une quantité inférieure à la quantité stoechiométrique vis-à-vis du 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine.

On utilise selon l'invention de 1 à 25 % d'un équiva-15 lent du sel d'ammonium quaternaire pour chaque équivalent du sel métallique de l'acide carboxylique, et, plus particulièrement, on utilise de 1 à 10 % d'un équivalent du sel d'ammonium quaternaire.

Le sel d'.amonium quaternaire de l'acide carboxylique 20 est avantageusement préparé par une réaction du sel métallique de l'acide carboxylique sur un sel d'ammonium quaternaire d'un acide autre que ledit acide carboxylique, d'une manière représentative un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique.

25 Les sels métàlliques d'acides carboxyliques pouvant être utilisés dans le cadre de cette partie de l'invention (sous forme de précurseurs du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique, ou tels quels) sont des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, tels que des » 30 sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium. On peut citer à titre de sels d'ammonium quaternaire d'acides autres que l'acide carboxylique (pour une utilisation en tant que précurseurs des sels d'ammonium quaternaire d'acides carboxyliques, ou tels quels) les 35 sels de tétraalkylammonium tels que le bromure de tetra-n-butylammonium et le bromure de cétyltriméthylammonium, et les sels du pyridinium quaternaire, comme le bromure de 26 cétylp.yridinium. Les halogénures pouvant être utilisés englobent les fluorures, les chlorures, les bromures et les iodures, de préférence les fluorures activés ou les chlorures ou bromures ou iodures activés.

5 La. réaction d'estérification selon cette partie de 1'invention peut être mise en oeuvre en présence ou en l'absence d'un solvant. Les solvants pouvant être utilisés comprennent les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures,les amides aliphatiques inférieurs 10 de l'acide formique et le diméthylsulfoxyde. Ou. bien encore, quand aucun solvant n'est utilisé, on peut utiliser un excès de l'halogënure formant l'ester, en particulier s'il est liquide à la température de la. réaction.

Dans la partie de l'invention décrite ci-dessus, qui 15 se rapporte à l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle dans la préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide β-apa, des pénicillines et des céphalosporines, l'emploi d'un catalyseur est facultatif. On peut utiliser dans la réaction des quantités approximativement équimo-20 laires du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique et de l'halogénure formant l'ester. De préférence, on utilise de 5 à 100 % d'excès de l'halogénure formant l'ester pour chaque équivalent du sel de l'acide carboxylique utilisé et, de préférence, un excès de 20 à 60 % de cet halogénure.* 25 Les perfectionnements apportés aux procédés d'estérifi cation selon 1'invention conviennent tout particulièrement à la préparation des esters du β-apa, des pénicillines et des céphalosporines. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'acide carboxylique peut avoir la formule 30 suivante : i S ^ / CH, R -NH —|-3 ! î CH,

35 I I XI

J-N -1 '/ rn h 0 uu2 ou 27 R1-NH—-^

I 2 XII

N S? R

5 )-* "r 0

C02H

10 où R est un atome d’hydrogène ou un groupe acyle, en particulier un groupe acétyle substitué tel gu‘un phényl-acétyle ; un groupe alpha-aminophénylacétyle ; alpha-aminoparahydroxyphénylacétyle ; phénoxyacétyie ; alpha-carboxyphénylacétvle ou alpha-carboxy-3-thiénylacétyle ou 15 bien, quand l'acide carboxylique est de formule XII, un groupe : N-OCHo _ » 3 20 'H Γ CXsC0- ΧΠΙ r3-«h l ] où R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant un 25 groupe amino tel qu'un groupe benzyloxycarboxyle., triméthyl- 2 silyle ou tert-butyloxycarboxyle, et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (par exemple un groupe méthyle), un groupe alkyle substitué (par exemple un hydroxyméthylène, un groupe alcoxy ou aryloxyméthylène ou acétoxyméthylène) 30 ou un groupe acétoxy ou acétoxy substitué (par exemple un groupe alkylacétoxy, arylacétoxy ou arylalkylacétoxy, ou le groupe CgH^.CHOH.CO-).

Dans la préparation des esters des pénicillines et céphalosporines selon l'invention, l'ester formant 1'halo-35 génure est un carbonate d1alpha-halogénodialkyle de formule CH.3-CH (X) -o-co-o-ch2-çh3 , où X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préfé 28 rence un atome de brome.

. ï

Selon une forme de réalisation préférée de l'invention pour la préparation d’esters de pénicillines et de céphalosporines, le sel d'ammonium quaternaire utilisé est 5 le bromure de tétra-n-butylammonium.

Les exemples ci-après permettront de mieux comprendre 1'invention.

Exemple 7

On a refroidi à 0°C, et on a maintenu à cette tempéra-, 10 ture par un refroidissement extérieur pendant l'addition, sur une période de une heure, de 11,9 g (0,15 mole) de pyridine, un mélange de 44 g (1 mole) d'acétaldéhyde, 300 ml de tétrachlorure de carbone et 235 g (1,25 mole) de bromure de carbonyle fraîchement distillé.

15 On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la tempé rature ambiante, puis on l'a chauffé à 50°C et maintenu à cette température pendant 3 heures, période sur laquelle s’est formé un précipité.

Une évaporation du mélange réactionnel sous pression 20 réduite à 50°C a donné une masse huileuse semi-solide se dissolvant facilement dans l'éthanol (92 g, 2 moles) par chauffage et ébullition au reflux. Après chauffage au reflux pendant encore 2 heures, l'éthanol en excès a été chassé sous vide et le résidu a été trituré avec 100 ml d'eau et 25 200 ml de dichlorurè de méthylène.

Une séparation de la couche organique et une distillation fractionnée ont donné 130 g (rendement 66 %) d'alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle pur, ayant un point d'ébullition de 90-92°C sous 45 mm de mercure (5,99 kPa), et iden-30 tique à tout point de vue à. un échantillon authentique. Exemple 8

On a refroidi à -10°C un mélange de 44 g (1 mole) d'acétaldéhyde, 300 ml de dichlorométhane et 17,9 g (0,1 mole) du triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et on 35 y a progressivement ajouté 207 g (1,1 mole) de bromure de carbonyle fraîchement distillé, sur une période de 4 heures au cours de laquelle on a laissé la température monter à 10°C.

Γ 29 ι

On a ensuite chauffé le mélange sous reflux modéré (env. 40°C) pendant 4 heures. Toujours sous reflux, on a ajouté avec précaution 69 g (1,5 mole) d'éthanol sur une 5 période de 1 heure et on a continué le chauffage au reflux pendant encore une heure.

Une distillation fractionnée du mélange obtenu a donné directement de l'alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle pur (114 g, rendement 58 %) .

; 10 La nature de l'alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle ainsi formé a été confirmée comme suit par une analyse et une synthèse indépendante :

On a agité 118 g (1,0 mole) de carbonate de diéthyle et on l'a chauffé à une température comprise entre 110 et 15 120°C. On l'a éclairé par une lampe à filament de tungstène de 150 W. On a ajouté goutte à goutte 96 g (0,6 mole) de brome sur une période de 3 à 4 heures et, à cette vitesse, le mélange ne fonçait pas au-delà d'une couleur orangé pâle.

20 Après la fin de l'addition du brome, on a refroidi le mélange à la température ambiante et on a ajouté 20 g de bicarbonate de sodium.

Une distillation et un fractionnement du mélange obtenu ont donné réellement 1'alpha-bromoéthylcarbonate d’éthyle 25 (84,2 g, 70 %) , avec un point d'ébullition de 87-88°C sous 40 mm de mercure (5,3 kPa).

Exemple 9

On a agité à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 43 g (0,5 mole) de bromure de lithium, 15,3 g 30 (0,1 mole) d'alphachloréthylcarbonate d'éthyle, 100 ml d'eau, 100 ml de dichlorométhane et 1,5 g de bromure de cétyl-triméthylammonium. On a chassé la couche aqueuse et on l'a remplacée par une solution fraîche de 26 g (0,3 mole) bromure de lithium dans 40 ml d'eau contenant 1 g de bromure de cétyl-35 triméthylammonium. Après agitation pendant encore 24 heures, période au cours de laquelle la température s'est élevée à 35°C, la couche organique a été séparée, séchée et distillée t 30 sous vide pour donner, après fractionnement répété, le » nouveau composé alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle (15,0 g rendement 76 %), avec un point d'ébullition de 90-92°C sous 35 mm de mercure (4,66 kPa).

5 Constaté : C '30,7 ; H 4,8 ; Br 40,1 I Calculé : C 30,5 ; H 4,6 ; Br 40,6 %

On a obtenu les résultats suivants au spectre RMN : 1,2-1,6 (3H, triplet) -CH2.CH3 2,0-2,2 (3H, doublet) -CH.CH^- 10 4,1-4,5 (2H, quadruplet) -C^.CH^ s 6,5-6,8 (1H, quadruplet) -CH.CH^ s - Exemple 10

On a dissous 17,4 g (0,2 mole) de bromure de lithium dans 150 ml de diméthylformamide, et on a refroidi le mélange 15 à la température ambiante. On a ajouté 30,5 g (0,2 mole) d'alpha-chloroéthylcarbonate d'éthyle, et on a agité le mélange a la température ambiante pendant 24 heures. Le chlorure de lithium précipité a été extrait par filtration, et .le filtrat a été distillé sous vide pour donner, après 20 refractionnement soigné, de 1'alpha-brométhylcarbonate d'éthyle, avec un rendement de 76 % sur la base de l'alpha-chloréthylcarbonate d'éthyle récupéré.

Exemple 11 - - -

On a confirmé comme suit, par une synthèse indépendante, 25 la conformité du nouveau composé ci-dessus alpha-brométhylcarbonate d'éthyle.

On a chauffé au reflux modéré un mélange de 35 g (0,3 mole) de carbonate de diéthyle dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et 0,1 g d'alpha-azo-isobutyronitrile (AIBN), et on ! 30 ajouté par faibles portions 28,6 g (0,1 mole) de dibromo- diméthylhydantoine, sur une période de 8 heures, en même temps que des additions supplémentaires dΆΙΒΝ (8 x 0,05 g), en faisant attention à éviter toute accumulation de brome libre dans le mélange réactionnel. A la fin de la réaction, 35 le mélange a. été soumis à une distillation fractionnée sous vide pour donner de 1'alpha-brométhylcarbonate d’éthyle pur (32,3 g, 82 %) identique à tous points de vue au produit’ 31 des Exemples 9 et 10.

Exemple 12. Ester, éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl-pénicilline

On a agité et chauffé sous reflux modéré pendant 4 5 heures un mélange de 7,4 g (20 millimoles) du sel de potassium de la pénicilline G, 4,6 g (30 millimoles) d'alpha-chloréthylcarbonate d'éthyle, 0,8 g (2,5 millimoles) de bromure de tétra-n-butylammonium et 80 ml d'acétone. L'acétone en excès a été chassée sous vide partiel et le résidu 10a été trituré avec de l'eau glacée et de la méthylisobutyl-cétone. Une évaporation, sous vide, de la méthylisobutyl-cétone séchée a donné 3,8 g d'une huile semi-cristalline qui, après trituration par l'éthanol, a déposé 0,9 g de cristaux blancs de l'ester alpha-(éthoxycarbonyloxy)-15 éthylique de la pénicilline G, avec une pureté de 98-99 % (chromatographie en phase liquide hautes performances). Constaté : C 43,0 ; H 7,4 ; N 7,7 %

Calculé : C 43,4 ; H 7,4 ; N 8,0 %

Exemple 13. Ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl-20 pénicilline

On a repris l’Exemple 12 en utilisant 5,9 g. (30 millimoles) d'alpha-brométhylcarbonate d’éthyle en remplacement de 1'alpha-chloréthylcarbonate d'éthyle, et on a obtenu, après, évaporation de la méthylisobutylcétone, 6,0 g d'une 25 huile, semi-cristalline, qui a été ensuite triturée avec de 1.'éthanol chaud puis, refroidie pour donner des cristaux blancs- (2,5 g, rendement 35 %) de l'ester alpha-(éthoxycarbonyloxy) -éthylique de la pénicilline G.

Exemple 14. Ester, éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl-30 pénicilline

On a soigneusement mélangé dans 41 ml de chlorure de méthylène et chauffé à 40°C 25,08 g (66,7 millimoles) de benzylpénicillinate de potassium, 0,50 g (6,0 millimoles) de bicarbonate de sodium et 2,15 g (6,67 millimoles) de 35. bromure de tétrabutylammonium. Dès que cette température a. été. atteinte, on a. ajouté 17,16 g (86,7 millimoles) de carbonate d'a-bromodiéthyle, et on a agité la suspension 32 pendant 4 heures. On a ajouté 30 ml d'eau puis un acide minéral jusqu'à obtention d'un pH égal à environ 5. Le mélange a été agité pendant environ 4 heures, temps pendant lequel on a ajouté de 1'hydroxyde de sodium à 4 % pour 5 maintenir le pH entre 2,5-3,0. On a ensuite ajouté 50 ml de chlorure.de méthylène et on a laissé le mélange se séparer pendant quelques minutes. On a lavé la phase organique avec 65 ml d'eau puis on l'a évaporée sous pression réduite. Le produit huileux ainsi obtenu a été dissous 10 dans 100 ml de chlorure de méthylène puis de nouveau évaporé. L'huile résiduelle a. été dissoute dans du chlorure de méthylène jusqu'à un volume total de 100 ml.

One chromatographie en phase liquide haute performance de la solution de chlorure de méthylène a montré un rende-15 ment de 96-97 % pour l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline.

Exemple 15. Ester, éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl-pénicilline

On a soigneusement agité dans un bain de glace 5,02 g 20 (13,3 millimoles) de benzylpénicillinate de potassium et 2,99 g (38,3 millimoles) de bicarbonate de potassium dans 13,5 ml de diméthylsulfoxyde. On a ajouté 3,70 g (18,6 millimoles) de carbonate d'α-bromodiéthyle sur une période de 30-40 minutes à l'aide d'une pompe à. seringue. On a 25 poursuivi l'agitation tout en maintenant le mélange réactionnel dans le bain de glace. Une chromatographie en phase liquide haute performance a montré que l'on avait obtenu en 5-10 minutes un. rendement d'environ 70 % de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline.

30 Exemple 16. Ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline

On a soigneusement agité dans 70 ml d'acétone et chauffé à 40°C 47,03 g (125 millimoles) de benzylpénicillinate de potassium, 0,94 g (11 millimoles) de bicarbonate 35 de. sodium et 2,01 g (6,25 millimoles) de bromure de tétrabutylammonium. Dès que cette température a. été atteinte, on. a ajouté 26,06 g. (131 millimoles) de carbonate d'a- 33 bromodiéthyle et on a agité la suspension pendant 4,5 heures. Qn a ajouté 56 ml d'eau puis un acide minéral jusqu’à obtenir un pH d'environ 5. On a agité le mélange pendant environ 3 heures, temps pendant lequel on a ajouté de 5 1’hydroxyde de sodium à 4 % pour maintenir le pH entre 4,5 et 4,8. On a ensuite ajouté 100 ml d'acétate de butyle et on a laissé le mélange se séparer pendant quelques minutes. On a lavé la phase organique avec 80 ml d'eau puis on l'a évaporée sous pression réduite. Le produit huileux 10 restant a été dissous dans du chlorure de méthylène jusqu'à un volume total de 250 ml. Une chromatographie en phase liquide haute performance de la solution de chlorure de méthylène a montré un rendement de 98-99 % de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline.

15 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de 1'invention.

Claims (14)

34

1. Procédé pour la préparation de l'ester 1-éthoxy-carbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D-(-)-a-aiaino-a-phényl-acétamido) pénicillanique de formule 5 CH - CO - NH - CH - CH C (I) \=/ i I I I CH3 NH« CO - N-CH - C00 - CH - 0 - COOC^H, 2 ! 25 • .. 10 ch3 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant : a) à faire réagir l'ampicilline, de préférence sous la forme d'un sel alcalin, sur un dérivé réactif de l'acide 15 acétoacétique pour former l'énamine correspondante de formule : r— // — CH - CO - NH - CH - CH '“fl il I CH3 20 i / \ CO - N - CH - C00X (II) R1— C H R*-! ο V 13 25 * où R est un groupe alkyle à 1-4 atomes de carbone, un 2 groupe aryle ou aralkyle substitué ou non-substitué ; R est l'hydrogène, un groupe alkyle à 1-4 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou aralkyle substitué ou non-s.ubstitué ? « 3 30. est un groupe alkyle à 1-4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non-substitué, un groupe aralkyle, un groupe alcoxy à 1-4 atomes de carbone, un groupe aryloxy ou un groupe amine, et X est un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique ; 35 b) à faire réagir l'intermédiaire obtenu sur du carbonate d'α-bromodiéthyle, de formule : 35 Br-CH-O-COO C~Hc (III) i ^ D ch3 pour former l'ester correspondant, de formule : 5 _ ^ S ^CHj (/ x\— ch - CO - NH - CH - CH C W I | | |xch3 /N\ CO - N - CH - C00 - CH - 0 - C00C2H5 R — CH I 9 il : CH- ·- 10 r2— c q 3 ? \ // ’ f3 R (ÏV) 15 12 3 où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus et c) à effectuer une hydrolyse modérée en milieu acide pour obtenir le composé de formule (I) .

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 20 ce que le sel alcalin de l'ampicilline est obtenu par transformation de l'ampicilline trihydratée, par un procédé connu en soi dans un solvant polaire, de préférence le N,N-diméthylformamide.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 25 ce que la réaction de formation de l'énamine (II) est réali-- sée, de préférence en présence d'une base organique ou d'un carbonate alcalin, en faisant réagir le sel alcalin de l'ampicilline sur un acétoacétate d'alkyle, de préfé-* rence 1'acétoacétate de méthyle ou d'éthvle en une quantité 30 de 10 à 50 % supérieure au rapport stoechiométrique, dans un solvant polaire aproticue, choisi de préférence parmi le Ν,Ν-diméthylacétamide, le ’Ν,Ν-diméthylformamide, le diméthoxyéthane, le diméthvlsulfox.yce, le tétrahvdrofuranne et le dioxanne, à une température comprise entre 0 et 60°C, 35 et de préférence entre 20 et 30°C, pendant un temps compris entre 2 et 8 heures, de préférence pendant 3 heures.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 36 que la réaction d'estérification de l'énamine (II) est réalisée, par addition, au mélange réactionnel, de carbonate d'a-bromodiéthyle, la réaction se déroulant à une température de 15-80°C, de préférence entre 45-55°C, pendant 1-24 heures, 5 de préférence pendant 5-10 heures.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction d'estérification est réalisée en présence d'un catalyseur de préférence choisi parmi les sels d'ammonium quaternaire, les bromures de métaux alcalins, les iodures 10 de métaux alcalins et les éthers cycliques, notamment en particulier du bromure de tétrabutylammonium. 4

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée avec de l'acide chlorhydrique dilué après isolement de l'ester (IV).

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que a) on fait réagir l'énamine (II) sur un composé de formule Z - CH - 0 - C00 - C2H5

20 CH3 où Z est Cl ou I, et b) la réaction entre les composés II et V est réalisée en présence d'un catalyseur, de préférence choisi parmi les sels d'ammonium quaternaire, les bromures et iodures de 25 métaux alcalins et les éthers cycliques, le catalyseur étant plus particulièrement le bromure de tétrabutylammonium.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4, 5 ou 7, caractérisé en ce que le catalyseur est présent . i en une quantité de 0,005 à 0,10 mole, de préférence de 0,01 30 à 0,10 mole par mole respectivement du composé III et V.

9. Composé de formule : Br — CH - 0 - C — O - C2H5 ch3

10 Br CH-, - CH - OCO - Br VIII » 6 , # et à faire réagir le composé VIII sur du C2H50H pour former un composé de formule III, ce procédé étant de préférence mis en oeuvre en présence 15 d'un catalyseur, lequel est de préférence utilisé en une quantité de 0,05-0,5, en particulier de 0,05-0,15 mole, par mole du composé VI, le catalyseur étant ce préférence une amine tertiaire, une phosphine tertiaire, un amide, une urée ou une thiourée substituée, un amide de l'acide phos-20 phorique, un sel d'oxonium ou de sulfonium tertiaire, ou un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire.

10. Composé de formule : Br t CH3 - CH - 0C0 - Br r 37

11. Procédé de préparation d'un composé de formule : Br O ch3 -ch-o-c-o- c2h5 III caractérisé en ce qu'il consiste 5 a) à faire réagir un aldéhyde de formule ch3cho VI sur du bromure de carbonyle COBr2 VII pour former un composé de formule

12. Procédé de préparation d'un composé de formule Br 0 ch3 -ch-o-c-o -c2h5 III 25 consistant à faire réagir le composé de formule Cl 0 : CH3 -CH-O-C-O- C2H5 IX sur un Jpromure alcalin de formule .R - Br X 30 où R est un métal alcalin, de préférence Li, pour former le composé de formule III, caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un système solvant à deux phases comprenant de l'eau et un solvant organique non-miscible à l'eau, de préférence un hydrocarbure halogéné ou un hydrocarbure 35 aromatique, en particulier le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, de préférence un sel d'ammonium quaternaire. V* 38

13. Utilisation du carbonate d'alpha-bromodiéthyle, caractérisée en ce qu'elle s'applique à la préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de 1'-.acide 6-amino-pénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines.

14. Procédé de préparation de l'ester éthoxycarbonyl- oxyéthylique de l’acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines, consistant à faire réagir l'acide 6-aminopénicillanique, la pénicilline ou la céphalosporine, ou un de leurs sels sur du carbonate d'alpha- * 10 halogénodiéthyle, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que catalyseur un sel d'ammonium quaternaire, de * préférence en· une quantité de 1 à 25 %, en particulier de 1 à 10 % d'un équivalent du sel d1 ammonium quaternaire pour chaque équivalent de l'acide 6-apa, de la pénicilline 15 ou de la céphalosporine, le catalyseur utilisé étant tout particulièrement le bromure de tétra-n-butylammonium.