FR2512025A1 - Procede de preparation de derives d'oxazoline azetidinone - Google Patents

Abstract

L'INVENTION EST RELATIVE A UN PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D'OXAZOLINE-AZETIDINONE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE OU ALCENYLE, ARALKYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, ARYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE OU ARYLOXYMETHYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, R EST UN GROUPE CARBOXYLE LIBRE OU PROTEGE ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE METHOXY, CARACTERISE EN CE QUE L'ON SOUMET UN DERIVE DE PENICILLINE DE FORMULE(2): (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

1 - La présente invention se référe à un nouveau procédé de préparation de

dérivés d'oxazoline-azédinone et plus particulièrement à un procédé per-

fectionné pour la préparation de dérivés d'oxazoline-azétidinone de formule R 1 I y 4 \( R 3 r: k 2 i,, _ x F ji dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle, un groupe aralkyle substitué ou non substitué, un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe aryloxyméthyle substitué ou non substitué, R est un groupe carboxyle libre ou protégé et R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, à partir d'un dérivé de pénicilline de formule

O 3 R-

1 2 3-dss

dans laquelle R, R, et R ont la signification donnée ci-dessus.

Les dérivés d'oxazoline-azétidinone de formule ( 1) préparés selon le présent procédé sont utiles comme produits intermédiaires pour la synthèse

d'antibiotitiques du type céphalosporine.

Les procédés pour la préparation de dérivés d'oxazoline-azétidinone de

formule ( 1) à partir de dérivés de formule ( 2) ont été déjà proposés antérieu-

rement Par exemple, S Uyeo et col- ont décrit dans J Am Chem Soc, 101, 4403 ( 1979) un procédé dans lequel on fait agir d'abord du chlore et ensuite une base Na OH-Bu 4 NCI) sur un dérivé de pénicilline de formule ( 2), dans laquelle R est le groupe benzyle, R est le groupe benzyloxycarbonyle et R est un atome d'hydrogène, donnant lieu ainsi à la formation du dérivé correspondant d'oxazoline-azétidinone de formule ( 1) avec un rendement de % Dans le J Chem Soc (C) 3540 ( 1971) a été publié un article de D H R Barton et coll se référant à un procédé dans lequel du dichlorure

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-2-

d'iodobenz'ène réagit avec un dérivé de pénicilline de formule (Z) (dans la-

quelle R 1 est un groupe benzyle, R 2 est un groupe méthoxycarbonyle et R 3 est un atome d'hydrogène) dans de la pyridine contenant de l'eau, donnant ainsi le dérivé d'oxazoline-azétidinone correspondant de formule ( 1) avec un rendement de 18 % Dans J Chem Soc, Perkin I, 181 ( 1978) figure un article de J Stoodley et coll se référant à un proc édé dans lequel on fait réagir de l'acétate de mercure l Hg(O CH); 7 avec la pénicilline G. La présente invention a pour but de pourvoir à un procédé amélioré pour la préparation de dérivés d'oxazoline-azétidinone de formule ( 1) à partir du

dérivé de pénicilline de formule ( 2).

Un autre but de l'invention est de pourvoir à un procédé de préparation de dérivés d'oxazoline-azétidinone de formule ( 1) à partir de dérivés de

pénicilline de formule ( 2) avec des rendements élevés.

Un autre but de l'invention est de pourvoir à un procédé pour la prépara-

tion de dérivés de formule ( 1) à partir de dérivés de formule ( 2), facilement aummyen d'un procédé simple à rendement élevé, sans la mise en oeuvre d'un

réactif particulier devant être manipulé avec précaution.

Encore un autre but de l'invention est de pourvoir à un procédé de prépara-

tion de dérivés de formule (i) à partir de dérivés de formule ( 2) sans produi-

re des déchets ou des produits secondaires pour lesquels on n'a pas de dès-

tination. Les buts de l'invention et les moyens d'y parvenir seront décrits plus en

détail dans la description qui suivra.

Selon la présente invention les dérivés d'oxazoline-azétidinone de formule ( 1) sont préparés en soumettant les dérivés de pénicilline de formule ( 2) 'à

une électrolyse dans un solvant alcoolique en présence d'un chlorure.

Il a été trouvé que le présent procédé élimine les inconvénients des pro-

cédés habituels Les procédés connus présentent le sérieux défaut de ne pas permettre d'obtenir le composé recherché avec un rendement élevé, et de poser également des problèmes en ce qui concerne les réactifs à utiliser, tels que l'acétate de mercure ou le chlore en quantités stoechiométriques ou en excès, qui doivent êt re manipulés avec précaution Leur emploi nécessite

la mise en oeuvre de pyri dine, de KOH ou d'une base similaire en grandes-

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3 - quantités, agissant sur le système réactionnel pendant son évolution ou au cours des post-traitements, ce qui conduit à la formation d 'une grande

quantité de déchets et de produits secondaires Cela nécessite une procé-

dure compliquée et entraîne des difficultés pour l'isolement et la purifica-

tion du produit résultant, et pour trouver une solution pour l'élimination des

produits inutilisables.

Le présent procédé permet, en outre, d'obtenir les produits recherchés de façon facile avec des rendements élevés, sans avoir besoin de réactifs

spéciaux à manipuler avec précautions, et facilite l'isolement et la purifica-

tion des composés sans que des produits inutilisables apparaissent Le

présent procédé présente ainsi de nombreux avantages par rapport aux pro-

cédés antérieurs, en ce sens que, le premier permet la production de déri-

vés d'oxazoline-azétidinone de formule ( 1) d'une manière économiquement avantageuse. Tous les dérivés de pénicilline de formule ( 2) connus peuvent 9 tre utilisés comme matière de départ dans le présent procédé Ils sont préparés de la façon habituelle à partir de pénicilline G, de pénicilline V ou similaires, qui

sont facilement obtenus de la façon habituelle par fermentation.

Les groupes représentés par R dans la formule ( 2) sont par exemple les groupes alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, hexyle, octyle et similaires

les groupes alcényle ayant de 1 à 10 atomes de carbone tels que vinyle, al-

kyle, isoprényle, butényle, hexényle et similaires; les groupes aralkyle non substitués ayant de 7 à 15 atomes de carbone tels que le benzyle, le phénétyle, etc et les groupes aralkyle substitués par un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur ou similaire sur le noyau benzénique; les groupes aryle substitués ou non substitués sont par exemple les groupes phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur ou

similaire sur le noyau benzénique qui est par exemple le phényle, le méthyl-

phényle, le nitrcphényle, le chlorophényle, le méthoxyphényle, le xylyle, etc; parmi les groupes aryloxyméthyle substitués ou non substitués, on peut citer -4-

les groupes aryloxyméthyle éventuellement substitués par un atome d'halo-

gène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe alkyle infé-

rieur ou similaire sur le noyau benzénique qui peut être un groupe phénoxy-

méthyle, tolyloxyméthyle, xylyloxyméthyle, chlorophénoxyméthyle, métho-

xyphénoxyrnméthyle, nitrophénoxyméthyle, etc. Parmi les groupes carboxyle protégés, représentés dans la formule ( 2) par R, on peut citer les esters de formule-COOR' (o R' est un groupe

méthyle, éthyle ou alkyle inférieur similaire; un des groupes diphénylmé-

thyle, triphényléthyle, o-méthoxybenzyle, p-méthoxybenzyle, p-chloroben-

zyle, p-nitrobenzyle, benzyle ou un groupe alkyle similaire substitué par un groupe aryle substitué ou non substitué; ou un groupe 2-chloro-éthyle, 2, 2, 2-trichloro-éthyle ou des groupes alkyle inférieurs similaires substitués par de l'halogène), les halogénures d'acide de formule -COX(o X estle chlore, le brome ou un atome d'halogène similaire), les amides d'acide de formule -CONHR" (o R" est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué) etc Le terme "inférieur" précédant ci-dessus les

mots alkyle et alcoxy, indique que ces groupes ont de I à 5 atomes de car-

bone.

R dans la formule ( 2) est un atome d'hydrogène ou un groupe rméthoxy.

Le présent procédé est caractérisé en ce qu'il comporte l'hydrolyse d'un dérivé de pénicilline de formule ( 2) dans un solvant alcoolique en présence

d'un chlorure Parmi les solvants alcooliques qui conviennent pour cette hy-

drolyse, on peut citer le méthanol, l'éthanol, 'isopranol, le tertbutanol

et alcools similaires Les alcools peuvent être utilisés seuls ou en mélanges.

I 1 est également possible d'employer comme solvant un mélange d'un ou de plusieurs alcools avec un autre solvant habituel convenable On préfére comme solvant le méthanol ou un solvant mixte constitué principalement de méthanol Parmi les solvants qui conviennent dans les mélanges on peut citer le tert-butanol, l'alcool amylique tertiaire et les alcools similaires

autres que le méthanol, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'éther diméthy-

lique, le diméthoxy-éthane et éthers similaires; le dichlorométhane, le

chloroforme, le 1, 2-dichloro-éthane et les hydrocarbures halogénés simi-

- laires I'acétated'éttiyle, l'acétate de butyle, le formiate de inéthy le et les esters similaires, le dliméthylformnalid;, le dimét,'yi acétamide et les amides similaires; l'acétonitrile, le butyronitrile et les nitriles similaires, etc. Les proportions du solvant et du méthanol formaat ensemble le solvant mixte est, bien que variable et fonction du produit spécifique désiré, de préférence comprise entre 10/1 et 1/10 (en volume) Le solvant alcoolique est employé en une quantité environ entre 0, 3 et 50 ml, de préférence environ comprise entre 1 et 10 ml, par millimole de matière à dissoudre, bien que cette quantité ne soit pas limitative Parmi les chlorures pouvant être incorporés dans le système réactionnel,

on peut citer les chlorures de métaux alcalins tels que les chlorures de li-

thium, de sodium et de potassium rn; les chlorures des métaux alcalinoterreux

tels que les chlorures de magnésium, de baryum et de calcium; et les chlo-

rures de cuivre, etc Parmi ceux-ci on préfére en particulier le Li CI, le Mg CL 2 ou similaires La quantité de chlorure est en général comprise

entre 0, 1 % en poids/volume et une quantité suffisante pour obtenir une so-

lution saturée, de préférence environ entre 0, 1 et 1 % en poids/volumre.

La réaction électrolytique selon la présente invention peut être effectuée en utilisant les électrodes habituelles, de préférence en platine ou en charbon, dans des conditions telles que l'ion de chlore est déchargé, Selon l'invention, on préfère l'électrolyse avec une densité de courant maintenue constante,

afin de simplifier la procédure réactionnelle La densité de courant néces-

saire, bien que variable en fonction de la forme de la cellule d'électrolyse, est habituellement comprise entre 1 et 500 A/cmrn, de préférence entre Z

et 50 m A/cm Le courant est appliqué pour donner une quantité d'électri-

cité comprise entre I et 5 F bien qu'elle dépende de la matière à traiter et

d'autres conditions réactionnelles La température est comprise entre envi-

ron -100 à environ 50 C, favorablement entre environ -78 et environ 30 'C, bien qu'elle varie en fonction du matériel utilisé, de la structure du produit

final, etc La cellule d'électrolyse est du type sans séparation et sans dia-

phragme, bien qu'elle ne soit pas spécialeament limitative.

La réaction envisagée peut être réalisée par électrolyse de quantités déter -

minées ou bien à courane d'Iectrolyte continu.

-6- Le dérivé d'oxazoline-azétidinone de formule ( 1) ainsi obtenu peut être facilement séparé du mélange réactionnel et purifié par les procédés de séparation habituels, tels qu'extraction par solvants, chromatographie sur colonne, etc. La présente invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples

non limitatifs ci-après.

Exemple 1

Synthèse de la ( 1 S, 5 R)-6-( 1-méthoxycarbonyl -Z-méthyl -1-propényl) 3-benzyl -4-oxa-2,6-diazibicyclo-L 3,2, 07 hept-2-ène-7-one

On dissout 8 mg de chlorure de lithium dans un mélange de 2 ml de mé-

thanol et 0, 5 ml de tert-butanol A la solution on ajoute 66 mg d'ester mé-

thylique de pénicilline G afin de préparer un électrolyte L'électrolyse est effectuée pendant 90 minutes à une température inférieure à -70 C sous une

tension de 13 V par une charge électrique de 3 F en immergeant les électro-

des en platine ( 1 cm) dans l'électrolyte et en faisant passer un courant

constant de 10 mn A dans l'électrolyte Ensuite, on agite le mélange réaction-

nel à -20 C pendant environ 30 minutes et on l'extrait avec du chloroforme.

L'extrait est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre.

On écarte le solvant et on obtient 65 mg d'un liquide jaune clair Le liquide est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de benzène/acétate d'éthyle 5/1 comme éluant, on obtient ainsi 56 mg du composé recherché, correspondant à un rendement de 92 % Les

résultats de l'analyse physico-chimique sont indiqués ci-dessous.

-1 IR: 1780, 1720, 1640 cm

NMR (CDC 13)

% ppm: 1,54 et 2,20 (chaque 3 H, s), 3,70 ( 2 H, s), 3,72 ( 3 H, s) , 17 (IH, d, J= 4 Hz), ,94 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 7,26 ( 5 H, s), 1

/47/ = + 43 ( 0,5 %, CHC 13)

/cç 7 MID 3

Exemple 2

Synthèse de la (i S, 5 R)-6-( 1-rnméthoxycarbonyl -2-méthyl -1-propényl) 3-benzyl -4-oxa-2,6-diazabicyclo-/3,2, O jhept-2-ène-7-one Dans un mélange de 2, 5 ml de méthanol et de 0, 5 ml de tert-butanol, on dissout 36 mg de chlorure de magnésium A cette solution on ajoute

53 mg d'ester méthylique de pénicilline G afin de préparer un électrolyte.

L'électrolyse est effectuée pendant 150 minutes (environ 6 F) à une tempé-

rature inférieure à O C et sous une tension comprise entre 3 et 8 V et avec

un courant constant de 10 mn A Ensuite, on agite le mélange pendant 30 mi-

nutes et on l'extrait avec du chloroforme On traite l'extrait de la même façon que dans l'exemple 1, et on obtient 41 mg du composé recherché avec un rendement de 87 % Les résultats de l'analyse physico-chimique sont

identiques à ceux de l'exemple 1.

Exemple 3

Synthèse de la (IS, 5 R)-6-( 41-benzyloxycarbonyl -2-méthyl -1-propényl) 3-benzyle-4-oxa-2, 6-diazabicyclo-/3, 2, 07 hept-2-%ne-7-one, Dans un mélange de 2 ml de méthanol et de 0, 5 ml de tert-butanol, on dissout 6,2 mg de chlorure de lithium On ajoute à la solution 62,4 mg de l'ester benzylique de pénicilline G afin de préparer un électrolyte Ce dernier est soumis à une électrolyse dans les conditions indiquées dans l'exemple 1 Apr>s isolement et purification on obtient 50 mg du composé

recherché avec un rendement de 88 %.

Le composé présente les propriétés physico-chimiques suivantes IR:'1780, 1725, 1640 cm-1

NMR (CDC 13):

ppm = 1,41 et 2,07 (chaque 3 H, s), 3,46 ( 2 H, s), 4, 90 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 5,00 ( 2 H, s), 5, 67 ( 1 H, d, J= 4 H-Iz), 7,03 et 7, 10 (chaque 5 H, s)

Exemple 4

Synthèse de la (IS, 5 R)-6-/1-( 2, 2, 2-trichloroéthoxy)carbonyl -2méthyl 1 -propényl_ 1-3-benzyl -4-oxa-2, 6-diazabicyclof 3, Z, 07 hept-2ène-7-one Dans un mélange de 2 ml de méthanol et de 0, 5 ml de tertbutanol, on dissout 6, 7 mg de chlorure de lithium A la solution on ajoute 72 mg de

l'ester 2, 2, 2-trichloro-éthylique de pénicilline G afin de préparer un élec-

trolyte Ce dernier est soumis à une électrolyse dans les conditions indiquées

12025

-8 - dans l'exemple 1, et le mélange réactionnel obtenu est traité de la façon de l'exemple 1 pour le séparer et le purifier, et on obtient ainsi 50 mg du

composé recherché avec un rendement de 75 %.

Ce composé présente les propriétés physico-chimiques suivantes -1 IR: 1780, 1725, 1660, 1640 cm

NMR (CDC 13):

ppm = 1,42 et 2, 06 (chaque 3 H, s), 3, 53 ( 2 H, s), 4, 60 ( 2 H, s), , 01 ( 1 H, d, J= 4 Hz), , 77 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 7, 07 ( 5 H, s)

Exemple 5

Synthèse de la( 1 S, 5 R)-6-( 1-méthoxycarbonyl -2-méthyl -1-propényl)

-3 phénoxyméthyl -4 -oxa-2, 6 -diazabicyclo/3, 2, Q/hept Z -ène -7 -one.

Dans un mélange de 2 ml de méthanol et de 0, 5 ml de tert-butanol, est dissous 6, 7 mg de chlorure de lithium A cette solution on ajoute 72 mg

d'ester méthylique de pénicilline V afin de préparer un électrolyte L'élec-

trolyse est effectuée à une température inférieure à 70 C et sous une tension

comprise entre 10 et 15 V pendant 160 minutes ( 5 F) en immergeant les élec-

trodes de platine ( 1 cm) dans l'électrolyte et en faisant passer un courant

constant de 10 mn A dans l'électrolyte Ensuite, on agite le mélange réac-

tionnel pendant 30 minutes à une température inférieure à -10 C et on l'extrait avec de l'acétate d'Téthyle L'extrait est traité de la façon de l'exemple 1,

et donne 53 mg du composé recherché avec un rendement de 80 %.

Le composé présente les propriétés physico-chimiques suivantes IR: 1780, 1730, 1690, 1600 cm

Z 5 NMR (CDC 13)

ppm = 1,73 et 2, 13 (chaque 3 H, s), 3, 62 ( 3 H, s), 4, 60 ( 2 H, s), , 10 ( 1 H, d, J= 4 Hz), , 87 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 6, 5-7, 3 ( 5 H, m)

Exemple 6

Synthèse de la ( 1 S, 5 R)-6-( 1-méthoxycarbonyl -2-méthyl -1-propényl)

1 -méthoxy-3-benzyl -4-oxa-Z, 6-diazabicyclo/,3, 3,07 hept-Z-ène-7-one.

-9- Dans un mélange de 2, 5 ml de méthanol et de 0, 5 ml de tétrahydrofurane,

on dissout 39 mg de Pl'ester méthylique de l'acide 6-méthoxy-6phénylacéta-

mide pénicillanique et 10 mg de chlorure de magnésium anhydre afin de pré-

parer un électrolyte Ce dernier est placé dans une cellule d'électrolyse et on y immerge des électrodes de platine L'électrolyse est effectuée en fai-

sant passer un courant constant de 10 m A à travers l'électrolyte à la tem-

pérature ambiante et sous une tension entre 3, 5 et 4, 5 V pendant 85 minutes

( 5 F) Ensuite, on extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle.

L'extrait est traité de la façon de l'exemple 1 donnant 30 mg du composé

recherché avec un rendement de 85 %.

Le composé ainsi obtenu présente les propriétés physico-chimiques suivantes: -1 IR: 1790, 1730, 1650 cm

NMR (CDC 13):

ppm = 1,32 ( 3 H, s), 2,05 ( 3 H, s), 3,45 ( 3 H, s), 3, 57 ( 5 H, s), , 71 ( 1 H, s), 7, 10 ( 5 H, s),

Exemple 7

Synth>se de la (IS, 5 R)-6-( 1-p-nitrobenzyl -oxycarbonyl -2-méthyl -1-

propényl)-1-méthoxy-3-benzyl -4-oxa-2,6-diazabicyclo/3, 2, O ohept-2-ène 7-one,

On prépare un électrolyte en dissolvant 50 mg d'ester p-nitrophénrméthy-

lique de l'acide 6-méthoxy-6-phénylacétamide pénicillanique et 10 mg de chlo-

rure de magnésium anhydre dans un mélange de 2, 5 ml de méthanol et de O, 5 ml de tétrahydrofurane L'électrolyse est effectuée de la façon décrite dans l'exemple 6, et le mélange réactionnel résultant est traité de la façon

de l'exemple 6, donnant 31 mg du composé recherché Rendement 67 %.

Le composé ainsi obtenu présente les propriétés physico-chimiques suivante s: -1 IR: 1790, 1735, 1650, 1530 cm

NMR (CDC 13):

ppm = 1,35 ( 3 H, s), 2,06 ( 3 H, s), 3, 38 ( 3 H, s), 3, 50 ( 2 H, s), , 05 ( 2 H, s), 5,59 ( 1 H, s), 7, 03 ( 5 H, s), 7, 62 ( 4 H, A Bq)

Exemple 8

Synthèse de la ( 1 S, 5 R)-6-( 1 -méthoxycarbonyl-2-méthyl 1-propényl)-l -

méthoxy-3-phénoxyméthyl-4-oxa-2, 6-diazabicyclo/3, 2, O 7 hept-2-ène-7one Un électrolyte est préparé en dissolvant 40 mg d'ester méthylique de l'acide 6-méthoxy-6-phéxytacitatnide pénicillanique et 10 mg de chlorure de magnésium anhydre dans un mélange de 2, 5 ml de méthanol et de 0, 5 ml de tétrahydrofurane L'électrolyse est conduite sous les mrmes conditions que

dans l'exemple 6, donnant 30 mg du composé visé avec un rendement de 83 %.

Le composé ainsi obtenu présente les propriétés physico-chimiques sui-

vante s: -1 IR: 1780, 1735, 1640 cm

NMR (CDC 13):

i ppm: 1, 67 et 2,69 ( 6 H, s), 3,44 ( 3 H, s), 3, 59 ( 3 H, s), 4,62 ( 2 H, s), 5,77 ( 1 H, s),

6,6-7,3 ( 5 H, m).

Exemple 9

Synthèse de la (IS, 5 R)-6-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3

-benzyl-4-oxa-2, 6-diazabicyclo-l 3,2, 07 hept-2-ène-7-one.

Selon une procédure similaire à celle de l'exemple 2,on transforme 53 mg d'ester méthylique de la 6-épipénicilline G donnant 40 mg du composé

visé Rendement à 85 %.

Le composé ainsi obtenu présente les propriétés physico-chimiques suivantes.

Les résultats obtenus par IR et NMR sont identiques à ceux de l'exem-

pie 1.

O ? 20 O =45 ( 0,5 %, CHG 13)

D

-11 -

Claims (8)

REVENDICATIONS

1) Procède de préparation de dérivés d'oxazoline-azétidinone de formule

1 3 -

F s

A I X " S ()

\,

O =

2 _

dans laquelle R est un atome d'hydrogsne, un groupe alkyle ou alcényle,

aralkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou arylo-

xyméthyle éventuellement substitué, R est un groupe carboxyle libre ou protégé et R est un atome d'hydrogine ou un g 1 oupe méthoxy, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de pénicilline de formule ( 2)

3

R*-CNH ': 1

O i

dans laquelle R R e t ont a signification donnée u ue i-dessus une lec-

trolyse dans un solvant alcoolique en présence d'un chlorure.

2) Procédé selon la revendication I caractérisé en ce que dans la for-

mule ( 2) des dérivés de pénicilline R est un groupe phényle, phénoxy, ben-

zyle ou phénoxyméthylle.

3) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans la for-

mule ( 2) des dérivés de pénicilline, R est un groupe ester de formule COOR' dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur portant éventuellement un groupe aryle éventuellement substitué,

ou un groupe alkyle inférieur substitué par de l'halogène.

4) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant alcoolique est du méthanol ou un solvant mixte contenant principalement du

12025

12 - méthanol. ) Le procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le solvant mixte contenant principalement du méthanol est un' mélange de méthanol et

du tert-butanol ou de méthanol et de tétrahydrofurane.

6) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le chlorure

est un chlorure de métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux.

7) Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le chlorure est

le chlorure de lithium ou de magnésium.

8) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'électrolyse

est effectuée à courant constant.

9) Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à une densité de courant comprise entre 1 et 500 m A/cm ) Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à une température comprise entre environ 100 et environ

500 C.