KR100518933B1 - 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법 - Google Patents
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Abstract
에피페니실린설폭시드에스테르 유도체와 트리페닐포스핀의 반응에서 생성되는 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법이 개시된다. 상기 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 트리페닐포스핀설피드를 포함하는 유기용액에 산화제를 첨가하여 트리페닐포스핀설피드를 산화시키는 공정; 및 산화된 트리페닐포스핀설피드와 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하는 공정을 포함한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 p-메톡시페닐, 벤질, 페녹시메틸, p-토릴, 페닐, p-클로로페닐등이고, R'는 디페닐메틸기, p-메톡시벤질, t-부틸 등이다.
Description
본 발명은 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 에피페니실린설폭시드에스테르 유도체와 트리페닐포스핀의 반응에서 생성되는 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법에 관한 것이다.
옥사졸린-아제티디논 유도체는 옥사세펨계 화합물의 중간체로서, 특히 플로목세프 또는 락타목세프를 제조하는데 유용하며, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 비양성자성 유기용매 중에서 에피페니실린설폭시드에스테르 유도체와 트리페닐포스핀을 반응시켜 합성한다(Tetrahedron Letters, 22, 3089-3092(1981), Tetrahedron Letters, 28, 2595- 2593(1979), Tetrahedron Letters, 21, 351-354 (1980) 등 참조).
상기 반응식 1에서, R은 p-메톡시페닐, 벤질, 페녹시메틸, p-토릴, 페닐, p-클로로페닐 등이고, R'는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, t-부틸기 등이다.
상기 반응에서는 반응부산물로서 트리페닐포스핀설피드가 생성되며, 이와 같은 부산물을 제거하고 순수한 옥사졸린-아제티디논 유도체를 얻기 위하여, 반응액에 아세토니트릴을 첨가하여 트리페닐포스핀설피드를 고체상태로 침전시켜 분리하거나, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 트리페닐포스핀설피드를 분리하는 방법이 사용되고 있다. 그러나 아세토니트릴을 이용하는 방법은 트리페닐포스핀설피드가 아세토니트릴에 부분적으로 용해되어 완전히 침전되지 않으므로, 트리페닐포스핀설피드의 완전 제거가 곤란하고, 목적화합물의 순도가 저하되는 단점이 있을 뿐만 아니라, 아세토니트릴의 농축, 여과와 같은 별도의 분리 과정이 필요하므로 공정이 복잡해지는 단점이 있으며, 컬럼크로마토그래피를 이용하는 방법은 공업적 대량생산에 적용하기 곤란한 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 반응 부산물인 트리페닐포스핀설피드를 제거하기 위한 연구를 진행한 결과, 트리페닐포스핀설피드를 산화시켜 제거함으로써, 정제과정의 단순화와 함께, 고수율 및 고순도로 옥사졸린-아제티디논 유도체를 정제하는 방법을 개발하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 간단한 공정으로 트리페닐포스핀설피드를 제거할 수 있는 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 옥사졸린-아제티디논 유도체를 고수율 및 고순도로 얻을 수 있는 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 공업적 대량 생산에 용이하게 적용할 수 있는 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 트리페닐포스핀설피드를 포함하는 유기용액에 산화제를 첨가하여 트리페닐포스핀설피드를 산화시키는 공정; 및 산화된 트리페닐포스핀설피드와 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하는 공정을 포함하는 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법을 제공한다.
상기 화학식 1에서 R은 p-메톡시페닐, 벤질, 페녹시메틸, p-토릴, 페닐, 또는 p-클로로페닐기이고, R'는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 또는 t-부틸기이다.
여기서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 트리페닐포스핀설피드를 포함하는 유기용액은 비양성자성 유기용매 내에서 에피페니실린설폭시드에스테르와 트리페닐포스핀을 반응시켜 얻어지며, 상기 산화제는 과산화초산, 과산화수소, m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, NaIO4 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 또한, 상기 산화된 트리페닐포스핀설피드와 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하는 공정은 반응액에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 양성자성 유기용매를 첨가하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 결정화시켜 이루어지는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라 옥사졸린-아제티디논 유도체를 정제하기 위하여, 먼저, 통상의 방법에 따라, 비양성자성 유기용매 내에서 에피페니실린설폭시드에스테르와 트리페닐포스핀을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸린-아제티디논 유도체 및 불순물로서 트리페닐포스핀설피드를 포함하는 유기 용액을 제조한다. 이때 상기 비양성자성 유기용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소, 톨루엔 등을 사용할 수 있으며, 필요에 따라 유기용매를 혼합하여 사용할 수도 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 p-메톡시페닐, 벤질, 페녹시메틸, p-토릴, 페닐, p-클로로페닐 등이고, R'는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, t-부틸기 등이다.
다음으로, 이와 같이 얻어진 유기 용액에 산화제를 첨가한다. 상기 산화제로는 트리페닐포스핀설피드를 산화시킬 수 있는 다양한 산화제가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 과산화초산, 과산화수소, m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, NaIO4 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 더욱 바람직하기로는 과산화초산 및/또는 과산화수소를 사용한다. 이때 반응액에 투입되는 산화제의 양은 트리페닐포스핀설피드: 산화제의 몰비가 1 : 1 이상이 되도록 하는 것이 바람직하며, 1 : 1 내지 1 : 2의 범위가 되도록 하면 더욱 바람직하다. 이때 산화제의 사용량이 트리페닐포스핀설피드에 대하여 1몰 미만인 경우에는 산화되지 않은 트리페닐포스핀설피드가 잔존할 우려가 있으며, 산화제의 사용량이 트리페닐포스핀설피드에 대하여 2몰을 초과하여도, 트리페닐포스핀설피드의 산화에 더 이상의 도움을 주지 않으며, 경제적으로 불리할 뿐이다. 상기 산화제의 적가 및 산화반응의 온도는 20℃ 이하인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 -20 내지 20℃이며, 가장 바람직하게는 -10 내지 -5℃이다. 상기 산화제의 적가 온도가 20℃보다 높으면 목적화합물인 옥사졸린-아제티디논 유도체가 산화되어 부산물의 생성이 증가하고 수율이 낮아질 우려가 있다. 산화제의 적가 시간은 10분 이상, 바람직하게는 30분에서 60분 사이가 적절하다.
이와 같이 산화제를 적가하여, 트리페닐포스핀설피드를 산화시킨 후, 산화반응 중 생성된 초산을 탄산수소나트륨을 이용하여 중화시키고, 소듐티오설페이트 등의 환원제를 첨가하여 과량의 산화제을 분해시킬 수도 있다. 다음으로 목적화합물인 옥사졸린-아제티디논 유도체를 포함하는 유기층을 수층으로부터 분리한 후, 바람직하게는 유기 용매를 감압하여 완전히 제거하고, 양성자성 유기용매를 첨가함으로서, 결정화된 순수한 옥사졸린-아제티디논 유도체를 얻을 수 있다. 이때 상기 양성자성 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]2-[3-(4-메톡시-페닐)-7-옥소-4-옥사-2.6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일]-3-메틸-부트-3-에노익에시드 벤즈히드릴 에스테르의 제조 및 정제
2ℓ반응기에 디클로로에탄 500ml, 톨루엔 500ml와 디페닐메틸-6α-p-메톡시벤즈아미도페니실라네이트-1-옥시드 100g, 트리페닐포스핀 68.9g을 넣고 4시간 30분 동안 환류한다. 반응 용액을 -5℃로 냉각하고 과산화초산 220.4g을 60분 동안 적가한 후, 물 2000ml를 가한다. 다음으로 소듐티오설페이트 125.83g을 가하여 30분 동안 교반한 다음, 반응 용액을 분리하고, 분리된 유기 용매를 감압하여 제거한 후, 에틸알코올 300ml를 가하여 결정화된 목적화합물을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 1.76(s.3H), 3.83(s,3H), 4.89(s,1H), 5.03(s,1H), 5.16(s,1H), 5.30(d,11H), 5.97(d,1H), 6.84-7.79(15H,m)
[실시예 2] 2-[3-벤질-7-옥소-4-옥사-2.6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일]-3-메틸-부트-3-에노익에시드 벤즈히드릴 에스테르의 제조 및 정제
디페닐메틸-6α-p-메톡시벤즈아미도페니실라네이트-1-옥시드 대신 디페닐메틸-6α-벤질아미도페니실라네이트-1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
[실시예 3] 2-[7-옥소-3-페녹시메틸-4-옥사-2.6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일]-3-메틸-부트-3-에노익에시드 벤즈히드릴 에스테르의 제조 및 정제
디페닐메틸-6α-p-메톡시벤즈아미도페니실라네이트-1-옥시드 대신 디페닐메틸-6α-페녹시아세트아미도페니실라네이트-1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
[실시예 4] 2-[7-옥소-3-p-토릴-4-옥사-2.6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일]-3-메틸-부트-3-에노익에시드 벤즈히드릴 에스테르의 제조 및 정제
디페닐메틸-6α-p-메톡시벤즈아미도페니실라네이트-1-옥시드 대신 디페닐메틸-6α-p-메틸벤즈아미도페니실라네이트-1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
[실시예 5] 2-[7-옥소-3-페닐-4-옥사-2.6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일]-3-메틸-부트-3-에노익에시드 벤즈히드릴 에스테르의 제조 및 정제
디페닐메틸-6α-p-메톡시벤즈아미도페니실라네이트-1-옥시드 대신 디페닐메틸-6α-벤즈아미도페니실라네이트-1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법은 산화제를 이용하여 트리페닐포스핀설피드를 제거함으로서 정제 과정이 단순하고, 공업적으로 대량 생산이 가능하며, 부산물인 트리페닐포스핀설피드를 완전히 제거하여 옥사졸린-아제티디논 유도체의 순도와 수율을 향상시킬 수 있다. 또한, 컬럼크로마토그래피를 사용하지 않고 양성자성 유기용매 만을 이용하여 부산물을 제거하므로 경제적으로 목적화합물을 얻을 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 트리페닐포스핀설피드를 포함하는 유기용액에 산화제를 첨가하여 트리페닐포스핀설피드를 산화시키는 공정; 및상기 공정의 반응액에 양성자성 유기용매를 첨가하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 결정화시켜, 산화된 트리페닐포스핀설피드와 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하는 공정을 포함하는 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법.[화학식 1]상기 화학식 1에서 R은 p-메톡시페닐, 벤질, 페녹시메틸, p-토릴, 페닐, 또는 p-클로로페닐기이고, R'는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 또는 t-부틸기이다.
- 제1항에 있어서, 상기 산화제는 과산화초산, 과산화수소, m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, NaIO4 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산화제의 양은 트리페닐포스핀설피드 : 산화제의 몰비가 1 : 1 내지 1 : 2가 되도록 사용하는 것을 특징으로 하는 옥사졸린 아제티디논 유도체의 정제방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 양성자성 유기용매를 첨가하기 전에, 상기 반응액의 유기용매를 제거하는 공정을 더욱 포함하는 옥사졸린 아제티디논 유도체의 정제방법.
- 제1항에 있어서, 상기 양성자성 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사졸린 아제티디논 유도체의 정제방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 트리페닐포스핀설피드를 포함하는 유기용액은 비양성자성 유기용매 내에서 에피페니실린설폭시드에스테르와 트리페닐포스핀을 반응시켜 얻어지는 것을 특징으로 하는 옥사졸린 아제티디논 유도체의 정제방법.
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2002
- 2002-04-09 KR KR10-2002-0019277A patent/KR100518933B1/ko not_active IP Right Cessation
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