FR2609032A1 - Epoxydes fonctionnels enantiomeriquement purs, leur procede de preparation et leur application comme synthons chiraux - Google Patents
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Abstract
POUR PREPARER UN COMPOSE I, OU SON INVERSE OPTIQUE, ON FAIT REAGIR UN ACIDE HALOGENO-2 HYDROXY-3 PROPANOIQUE II, OU SON INVERSE OPTIQUE, AVEC UNE BASE FORTE MOH (M METAL ALCALIN) POUR OBTENIR LE SEL III QUE L'ON TRANSFORME EN ESTER AVEC UN COMPOSE R-Y (Y ANION). POUR OBTENIR LE COMPOSE I DANS LEQUEL R -COR, ON EFFECTUE SUR LEDIT ESTER UNE ADDITION-ELIMINATION D'UN COMPOSE ORGANOLITHIEN RLI. ON PEUT PREPARER UN A-HYDROXY ESTER IV ENANTIOMERIQUEMENT PUR, EN FAISANT REAGIR UN COMPOSE I AVEC UN COMPOSE RM (R ALKYLE OU ALCENYLE ET M CULIR OU CUMGR, R ETANT UN LIGAND; OU R ALCYNYLE ET M AL(R)). CES A-HYDROXY ESTERS SONT DES PRECURSEURS DANS LA SYNTHESE DE COMPOSES BIOLOGIQUEMENT ACTIFS (ANTIBIOTIQUES, LEUCOTRIENES, PHEROMONES). (CF DESSIN DANS BOPI) (CF DESSIN DANS BOPI) R -COOR (R ALKYLE OU BENZYLE) OU -COR (R ALKYLE, ALCENYLE OU ALCYNYLE); HAL HALOGENURE.
Description
EPOXYDES FONCTIONNELS ENANTIOMERIOUEMENT PURS. LEUR PROCEDE
DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION COKKE SYNTHONS CHIRAUX
La présente invention concerne des époxydes fonctionnels énantiomériquement purs, qui consistent, d'une part, en les esters glycidiques < esters de l'acide époxy-2,3 propanoïque), et, d'autre part, en les a-époxycetones qui dérivent de ces esters. Elle porte également sur un procédé de préparation de ces nouveaux époxydes, ainsi que sur leurs applications à titre de synthons chiraux. On entend ici par synthon , un composé utile comme réactif de départ dans des réactions de synthèses énantiosélectives de composés organiques.
DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION COKKE SYNTHONS CHIRAUX
La présente invention concerne des époxydes fonctionnels énantiomériquement purs, qui consistent, d'une part, en les esters glycidiques < esters de l'acide époxy-2,3 propanoïque), et, d'autre part, en les a-époxycetones qui dérivent de ces esters. Elle porte également sur un procédé de préparation de ces nouveaux époxydes, ainsi que sur leurs applications à titre de synthons chiraux. On entend ici par synthon , un composé utile comme réactif de départ dans des réactions de synthèses énantiosélectives de composés organiques.
Les époxydes occupent en effet une place de choix parmi les différents synthons chiraux ; ils ont été et sont très largement utilises lors de la synthèse de composés biologiquement actifs, tels que les antibiotiques ionophores, les leucotriènes, les phéromones.
Parmi les diverses applications possibles des époxydes fonctionnalisés obtenus conformement à la presente invention, les esters glycidiques en particulier permettent d'accéder, par un procédé qui fait également l'objet de la présente invention, à des a-hydroxyesters diversement fonctionnalisés de haute pureté enantiomérique R ou S. Ces a-hydroxyesters optiquement actifs sont des précurseurs largement utilisés lors de la synthèse des composés biologiquement actifs susindiqués. Or, en dehors des quelques molécules simples naturelles, comme les esters des acides lactique et mandélique, ces esters étaient jusqu'ici difficiles à obtenir.
Ainsi, ces dernières années, un certain nombre de méthodes de synthèses asymétriques ont été proposées et ont permis d'accéder avec de bons excès énantiomériques (parfois supérieurs à 90) aux esters a-hydroxylés de configuration R ou S, comme cela est rapporté par J.K. WHITESELL, A.
BHATTACHARYA et K. HENKE, dans J. Chem. Soc., Chem. Comm. > 1982, 988 ; par W. OPPOLZER et P. DUDFIELD, dans Helv.
Chem. Acta. , 1985, 68,216 ; par D.A. EVANS, M. M. XORRISEY et R.L. DOROW, dans J. Amer. Chem. Soo. , 1985, 107,4336 et par H.C. BROWN, B. TAECHO et W. SUH PARK dans "J. Org.
Chem., 1986, 51, 3396". Néanmoins, les inducteurs chiraux utilisés sont souvent compliqués & préparer et ne permettent pas toujours d'obtenir les deux antipodes. De plus, les puretés optiques observées sont souvent insuffisantes pour des applications pratiques.
L'invention apporte une solution & ce problème, car les esters glycidiques qu'elle propose constituent des synthons intéressants conduisant facilement aux a-hydroxyesters recherches. Par ailleurs, les α-époxycétones optiquement pures qui font aussi l'objet de l'invention, sont, comme les esters glycidiques, susceptibles de nombreuses applications dans des synthèses énantiosélectives variées.
A cet effet, conformément à la présente invention, on transforme un acide halogéno-2 hydroxy-3 propanoique, soit sous sa forme R, soit sous sa forme S, en deux étapes réactionnelles, en esters glycidiques énantiomériquement purs, une étape supplémentaire permettant d'accéder aux a,ss- epoxycétones.
L'acide halogéno-2 hydroxy-3 propanoïque précité est obtenu à partir de la forme correspondante de la sérine, qui est un acide aminé disponible en grandes quantités. A cet effet, on effectue une désamination nitreuse du substrat chiral énantiomériquement pur qu'est la sérine R ou S en présence d'ions halogénure (chlorure ou bromure), ce qui permet d'accéder à l'acide a-halogéné correspondant, avec une rétention de configuration.pratiquement totale de l'acide aminé (rendement: 85; excès énantiomérique de 95% dans le cas de l'obtention de l'acide bromo-2 hydroxy-3 propanoïque).
Ensuite, on réalise une cyclisation de l'acide ahalogéné précité par une base forte ce qui conduit au sel d'acide glycidique correspondant, lequel peut être isolé et recristallisé, ce qui permet d'augmenter sa pureté énantio merdique < de 95 à 99% dans le cas particulier sus-indiqué).
Quant à l'étape suivante, elle consiste en l'estérification, dans des conditions spécifiées, du composé obtenu à l'étape précédente, cette réaction s'effectuant avec un bon rendement.
Sous l'action d'un nucleophile et, plus particulierement d'un composé organométallique, les esters glycidiques conformes à l'invention peuvent réagir, soit par addition-élimination d'organolithiens sur la fonction ester, cette reaction permettant d'accéder aux nouvelles époxycétones de l'invention, soit par ouverture du cycle épcxy- dique sous l'action, suivant le cas, d'organocuprates ou de composés organoaluminiques, cette réaction conduisant aux ahydroxyesters evoqués ci-dessus,
Dans ce dernier cas, contrairement à ce que l'on observe avec les esters glycidiques substitués en position (B.C. HARTMAN, T. LIVINGHOUSE et B. RICKBORN J. Org.
Dans ce dernier cas, contrairement à ce que l'on observe avec les esters glycidiques substitués en position (B.C. HARTMAN, T. LIVINGHOUSE et B. RICKBORN J. Org.
Chem. , 1973, 38, 4346 et J. BULLER et O. LAMMER, Chem.
Ber. , 1986, 119, 2178) > la réaction d'un cuprate (óu d'un organométallique en présence d'un sel de cuivre) sur l'époxyde est totalement régiosélective et conduit exclusivement à l'attaque sur le carbone le moins substitue de l'époxyde, et, par conséquent, aux a-hydroxyesters. Elle est générale et s'applique notamment aux cuprates lithiens, vinyliques ou non, ainsi qu'aux cuprates magnésiens. Les rendements varient de 75 à 90% et la pureté énantiomérique des esters isolés est supérieure à 99%.
La présente invention a donc d'abord pour objet des composés énantiomériquement purs, représentés par la formule (I) suivante :
formule dans laquelle R1 représente un reste -COOR2' R2 étant un reste alkyle en C 1-C20 ou un reste benzoyle, ou bien R1 représente un reste -COR3, R3 étant un reste alkyle en C1-C20, un reste alcényle en C2-C20 ou un reste alcynyle en C2-C20 et leurs inverses optiques.
formule dans laquelle R1 représente un reste -COOR2' R2 étant un reste alkyle en C 1-C20 ou un reste benzoyle, ou bien R1 représente un reste -COR3, R3 étant un reste alkyle en C1-C20, un reste alcényle en C2-C20 ou un reste alcynyle en C2-C20 et leurs inverses optiques.
On mentionnera en particulier les composés de la formule (I) ci-dessus pour lesquels R1 signifie -COOR2, R2 représentant un reste méthyle, éthyle, n-butyle ou benzoyle, de meme que ceux pour lesquels R1 signifie -COR3, R3
représentant un reste n-butyle ou un reste nC H -CsC-.
représentant un reste n-butyle ou un reste nC H -CsC-.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur, représenté par la formule < I) suivante:
formule dans laquelle R1 représente un reste -COOR2, R2 étant un reste alkyle en C1 C1-C20, ou un reste benzoyle, ou bien R1 représente un reste -COR3, R3 étant un reste alkyle en C1-C20' un reste alcényle en C2-C20 ou un reste alcynyle en C2-C20 ou de son inverse optique, caractérisé par le fait que - dans une première étape, on fait réagir un acide
halogéno-2 hydroxy-3 propanoïque représenté par la
formule (II)
formule dans laquelle Hal représente un halogénure ou, respectivement, son inverse optique, selon que l'on veut obtenir le composé de formule (I) ou son inverse optique, avec une base forte XOH, dans laquelle M représente un métal alcalin, pour obtenir le sel de formule (III)
formule dans laquelle R1 représente un reste -COOR2, R2 étant un reste alkyle en C1 C1-C20, ou un reste benzoyle, ou bien R1 représente un reste -COR3, R3 étant un reste alkyle en C1-C20' un reste alcényle en C2-C20 ou un reste alcynyle en C2-C20 ou de son inverse optique, caractérisé par le fait que - dans une première étape, on fait réagir un acide
halogéno-2 hydroxy-3 propanoïque représenté par la
formule (II)
formule dans laquelle Hal représente un halogénure ou, respectivement, son inverse optique, selon que l'on veut obtenir le composé de formule (I) ou son inverse optique, avec une base forte XOH, dans laquelle M représente un métal alcalin, pour obtenir le sel de formule (III)
ou, respectivement, son inverse optique - dans une deuxième étape, on transforme en ester le sel
de formule (III) en le faisant réagir avec un composé
de formule R2-Y dans laquelle Y représente un anion et
R2 est tel que défini ci-dessus, ce qui permet d'obte
nir le composé de formule (I) dans lequel R1 représente
un reste -COOR2, ou, respectivement, son inverse
optique; et, - lorsque l'on veut obtenir le composé de formule (I)
correspondant, ou son inverse optique, dans lequel R1
représente - COR3' on effectue, dans une troisième
étape, sur le composé obtenu à l'étape précédente, une
addition-élimination d'un composé organolithien de
formule R3Li, R3 étant tel que défini ci-dessus.
de formule (III) en le faisant réagir avec un composé
de formule R2-Y dans laquelle Y représente un anion et
R2 est tel que défini ci-dessus, ce qui permet d'obte
nir le composé de formule (I) dans lequel R1 représente
un reste -COOR2, ou, respectivement, son inverse
optique; et, - lorsque l'on veut obtenir le composé de formule (I)
correspondant, ou son inverse optique, dans lequel R1
représente - COR3' on effectue, dans une troisième
étape, sur le composé obtenu à l'étape précédente, une
addition-élimination d'un composé organolithien de
formule R3Li, R3 étant tel que défini ci-dessus.
Pour obtenir le composé de formule (Il), ou son inverse optique, on effectue la désamination de la L-sérine:
ou de la D-sérine, selon que l'on prépare respectivement l'énantiomère de formule (II) ou son inverse optique, en présence d'un halogénure de métal alcalin, comme le bromure de potassium ; on travaille en présence d'acide nitreux en particulier, on fait réagir la sérine avec le nitrite de sodium, en présence de bromure de sodium ou de potassium, notamment de potassium.
ou de la D-sérine, selon que l'on prépare respectivement l'énantiomère de formule (II) ou son inverse optique, en présence d'un halogénure de métal alcalin, comme le bromure de potassium ; on travaille en présence d'acide nitreux en particulier, on fait réagir la sérine avec le nitrite de sodium, en présence de bromure de sodium ou de potassium, notamment de potassium.
Conformément à divers modes de réalisation particuliers du procédé décrit ci-dessus pour l'obtention des composés de formule (I) - à la première étape, on utilise la potasse comme
composé MOH, et on opère en solution dans le méthanol.
composé MOH, et on opère en solution dans le méthanol.
- à la deuxième étape, on utilise, comme composé R-Y,
un sulfate, un iodure ou un bromure, et on mène la
réaction, à la température ambiante, dans un solvant
approprié (acétonitrile), en présence d'un éther
couronne; après la réaction, on peut avantageusement
isoler le complexe sel/éther-couronne formé et
régénérer l'éther-couronne par chromatographie, par
exemple sur colonne d'alumine.
un sulfate, un iodure ou un bromure, et on mène la
réaction, à la température ambiante, dans un solvant
approprié (acétonitrile), en présence d'un éther
couronne; après la réaction, on peut avantageusement
isoler le complexe sel/éther-couronne formé et
régénérer l'éther-couronne par chromatographie, par
exemple sur colonne d'alumine.
On peut ainsi préparer des composés de formule (I) pour lesquels R1 signifie -COOR2, R2 représentant un reste méthyle, éthyle, n-butyle ou benzyle,
Par ailleurs, à la troisième étape, on peut partir du composé de formule (I) pour lequel R1 signifie -COOR2, R2 représentant un reste éthyle et, de préférence, méthyle de même, à cette étape, on travaille avantageusement à une température de l'ordre de -90'C.
Par ailleurs, à la troisième étape, on peut partir du composé de formule (I) pour lequel R1 signifie -COOR2, R2 représentant un reste éthyle et, de préférence, méthyle de même, à cette étape, on travaille avantageusement à une température de l'ordre de -90'C.
On peut ainsi préparer des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente -COR3, R3 représentant un reste n-butyle ou un reste n-C4Hg-C-C-.
La présente invention porte également sur l'application des composés de formule (I) pour laquelle
R1 représente un reste -COOR2, R2 étant tel que défini ci-dessus, et de leurs inverses optiques, à la préparation d'a-hydroxyesters énantiomériquement purs.
R1 représente un reste -COOR2, R2 étant tel que défini ci-dessus, et de leurs inverses optiques, à la préparation d'a-hydroxyesters énantiomériquement purs.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un a-hydroxy ester énantiomériquement pur, représenté par la formule < IV) suivante:
formule dans laquelle
- R2 est tel que défini ci-dessus; et,
- R4 représente un reste alkyle en C1-C20, un reste
alcènyle en C2-C20 ou un reste alcynyle en
C2-C20 > lesdits restes alkyle, alcènyle et alcynyle
pouvant être fonctionnalisés; et de son inverse optique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé représenté par la formule (I), dans laquelle R1 représente un reste -COOR2, R2 étant tel que défini ci-dessus, ou son inverse optique, avec un composé organométallique représenté par la formule < V) suivante
R4M' (V) formule dans laquelle:: - ou bien R4 représente un reste alkyle en C1-C20 ou un
reste alcènyle en C2-C20 > lesdits restes alkyle ou
alcényle pouvant être fonctionnalisés, et M',CuLiR'4
CuXgR'4, R'4 étant un ligand pouvant être égal à R4,
auquel cas on obtient un composé de formule (IV) dans
laquelle R4 a la signification qui vient d'être indiquée - ou bien R4 représente un reste alcynyle en C2-C20'
pouvant être fonctionnalisé et M' représente Al(R5)2'
R5 étant un reste alkyle en C1-C5, auquel cas on obtient
un composé de formule (IV > dans laquelle R4 a la
signification qui vient d'être indiquée.
formule dans laquelle
- R2 est tel que défini ci-dessus; et,
- R4 représente un reste alkyle en C1-C20, un reste
alcènyle en C2-C20 ou un reste alcynyle en
C2-C20 > lesdits restes alkyle, alcènyle et alcynyle
pouvant être fonctionnalisés; et de son inverse optique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé représenté par la formule (I), dans laquelle R1 représente un reste -COOR2, R2 étant tel que défini ci-dessus, ou son inverse optique, avec un composé organométallique représenté par la formule < V) suivante
R4M' (V) formule dans laquelle:: - ou bien R4 représente un reste alkyle en C1-C20 ou un
reste alcènyle en C2-C20 > lesdits restes alkyle ou
alcényle pouvant être fonctionnalisés, et M',CuLiR'4
CuXgR'4, R'4 étant un ligand pouvant être égal à R4,
auquel cas on obtient un composé de formule (IV) dans
laquelle R4 a la signification qui vient d'être indiquée - ou bien R4 représente un reste alcynyle en C2-C20'
pouvant être fonctionnalisé et M' représente Al(R5)2'
R5 étant un reste alkyle en C1-C5, auquel cas on obtient
un composé de formule (IV > dans laquelle R4 a la
signification qui vient d'être indiquée.
Le composé R4Al < R5)2 est préparé par réaction de l'alcynure de lithium correspondant sur un chlorure de dialkyl aluminium.
Lorsque R4 représente un reste alkyle, alcênyle ou alcynyle fonctionnalisé, les substituants que portent lesdits restes sont choisis notamment parmi halogéno, hydroxy, alcoxy en C1-C20 > mercapto, acétal, thioacétal, et triméthylsilyle.
Conformément à des modes de réalisation particuliers, on met en oeuvre un composé de formule CV) dans lequel M' represente CuLiR4' R4 étant un radical alkyle fonctionnalisé ou non, ou alcènyle; ou encore, on met en oeuvre un composé de formule (V) dans lequel M' représente CuMgR4, R4 étant un radical alkyle, éventuellement fonctionnalisé, notamment par les fonctions décrites cidessus; ou encore un composé de formule CV) dans lequel M' représente Al(C2H5)2 et R4, un reste alcynyle, fonctionnalisé ou non.
On peut notamment préparer les esters pour lesquels R4 représente n-C4Hg; < CH3 > 2C=CH; CH3-CCH2) 4-CH=CH; (CH3)2C=CH-CH2; n-C5H11 ; et
ou encore un reste < CH3)3Si-CsC-
La pureté énantiomérique des a-hydroxy esters a été mesurée par chromatographie en phase vapeur sur une colonne capillaire chirale selon la technique de W.A. KoNIG,
W. FRANCKE et I. BENECKE, rapportée dans J. Chromatogr. , 1982, 239, 227.
ou encore un reste < CH3)3Si-CsC-
La pureté énantiomérique des a-hydroxy esters a été mesurée par chromatographie en phase vapeur sur une colonne capillaire chirale selon la technique de W.A. KoNIG,
W. FRANCKE et I. BENECKE, rapportée dans J. Chromatogr. , 1982, 239, 227.
La présente invention porte enfin sur les ahydroxy esters enantiomeriquement purs représentés par la formule (IV > telle que définie ci-dessus, ainsi que sur leurs inverses optiques, ces composés ayant été préparés par le procédé tel que défini ci-dessus, de même que sur l'utilisation des composés précités pour la synthèse des ahydroxyaldéhydes correspondants, après protection du groupe hydroxyle.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'inventison, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs modes de mise en oeuvre
Exemple 1 : préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate
d'éthyle (composé de formule (I) dans lequel
R1représente un reste -COOR2, R2 étant un reste
éthyle)
Premiere étape : préparation de l'acide (S)-(-)- bromo-2 hydroxy-3 propanoique (composé de formule CII) dans lequel Hal représente Br)
10,5 g (0,1 mole) de L-sérine et 40 g de KBr (0,S5 mole; 3,5 éq) sont dissous dans 100 ml d'eau.A cette solution refroidie à -15'C et sous azote, on ajoute lentement 14,5 ml d'une solution concentrée de HBr (66%; d=1,78; c=14,5M ; 0,21 mole; 2,1 éq).
Exemple 1 : préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate
d'éthyle (composé de formule (I) dans lequel
R1représente un reste -COOR2, R2 étant un reste
éthyle)
Premiere étape : préparation de l'acide (S)-(-)- bromo-2 hydroxy-3 propanoique (composé de formule CII) dans lequel Hal représente Br)
10,5 g (0,1 mole) de L-sérine et 40 g de KBr (0,S5 mole; 3,5 éq) sont dissous dans 100 ml d'eau.A cette solution refroidie à -15'C et sous azote, on ajoute lentement 14,5 ml d'une solution concentrée de HBr (66%; d=1,78; c=14,5M ; 0,21 mole; 2,1 éq).
7,6 g de NaNO2 (0,11 mole; 1,1 éq) en poudre et bien sec, sont ajoutés par petites portions ; à chaque addition la solution devient brune. On attend la décoloration et la fin du dégagement d'azote avant une nouvelle addition de sel. La température est maintenue proche de -15'C et, dans ces conditions, l'addition de tout le nitrite demande environ 3 heures.
L'agitation est maintenue pendant encore 2 heures & -15'C, jusqu'à la fin du dégagement d'azote, puis on laisse remonter à la température ambiante en une heure.
La solution vert-clair est extraite avec 6 fois 150 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont séchées sur MgSO4' filtrées et concentrées sous pression réduite à froid. Les dernières traces d'éther sont éliminées au vide de la pompe. Le produit huileux, jaune clair, obtenu pèse 16 g. [α]D20=-12,8 (MeOH, c=5,6) (Me = CH3).
On a préparé comme suit le (S)-(-)-bromo-2 hydroxy-3 propanoate d'éthyle : 3,4 g du brut réactionnel de désamination sont dissous dans 100 ml d'éthanol absolu dans lesquels on a préalablement versé à froid, 5 ml de chlorure d'acétyle. Après une nuit à 20'C, l'éthanol est distillé à 40-45'C, sous pression réduite, pour terminer la réaction.
Le résidu est alors repris avec 50 ml d'éther, neutralisé au bicarbonate, séché sur MgSO4, concentré et distillé à la pompe. Eb sous 66,65 Pa (0,5 mmHg) = 74-75'C, m = 3,7 g ; [α]D20 = -4,8 (MeOH, c = 12,6) ; rendement = 90% par rapport à la sérine. Ceci confirme la pureté énantiomerique de l'acide.
Deuxième étape : préparation du sel de potassium de l'acide (R)-(+)-époxy-2,3 propanoïque (composé de formule (III) dans lequel M = K).
Dans 75 ml de méthanol, sont dissous 10,2 g de potasse en pastilles (0,18 mole; 2 éq). Cette solution est agitée à l'abri de l'humidité et refroidie à -40-C ; le brut de désamination nitreuse de 0,1 mole de L-sérine (16 g) (obtenu à l'étape précédente), dilué dans 25 ml de méthanol, est additionné lentement, la température ne dépassant pas -30 C.
A la fin de l'addition, avec un bain de glace, le milieu réactionnel est porté à 0'C et agité pendant quatre heures. Des sels précipitent et le pH devient neutre.
Le méthanol est évaporé pour moitié à froid et les sels, précipités par addition d'un large excès d'éther (500 ml) ; après filtration et séchage, on isole 21 g de sels secs.
Pour extraire le glycidate de potassium du mélange de sels, ces derniers sont agités pendant 10 mn trois fois consécutives avec 200 ml d'éthanol absolu bouillant.
L'éthanol est évaporé à froid et le sel est redissous dans le minimum d'éthanol bouillant (environ 50 ml). En laissant refroidir lentement le filtrat, on peut séparer 7 g de cristaux contenant essentiellement du glycidate de potassium. Cette recristallisation améliore l'excès énantiomérique du glycidate, ce qui est vérifié dans les étapes ultérieures.
[α]D20 = 20,1' CH2O, c = 5,0).
Trolsième etape: préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate d'éthyle (composé attendu)
Le glycidate de potassium C12,6 g; 0,1 moles, obtenu à l'étape précédente est versé dans une solution contenant : 15,4 g de sulfate d'éthyle (0,1 mole; 1 èq) > 26,4 g d'éther-couronne (18-Crown-6) (0,1 mole; 1 éq) dissous dans 150 ml d'acétonitrile.
Le glycidate de potassium C12,6 g; 0,1 moles, obtenu à l'étape précédente est versé dans une solution contenant : 15,4 g de sulfate d'éthyle (0,1 mole; 1 èq) > 26,4 g d'éther-couronne (18-Crown-6) (0,1 mole; 1 éq) dissous dans 150 ml d'acétonitrile.
La suspension est agitée jusqu'à dissolution totale des sels. L'avancement de la réaction est suivi en
CPV. La réaction est terminée en 2 heures à 20 C.
CPV. La réaction est terminée en 2 heures à 20 C.
Le mélange est concentré à froid, le volume total étant réduit à 25 ml ; il est alors versé dans 600 ml d'éther anhydre, les sels précipitent avec l'éther-couronne.
Après filtration la phase éthérée est concentrée de nouveau à 10 ml environ et versée dans 150 ml d'éther anhydre ; les sels qui précipitent sont filtrés, et le filtrat, concentré à froid. L'ester glycidique est distillé sous pression réduite : Eb sous 1,99x103 Pa (15 mm Hg) = 68-69'C [α]D20 = 12,3 (MeOH, c=5). Le rendement, calculé par rapport à la quantité de sérine initiale, est de 65%.
Exemple 2: Préparation du (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate d'éthyle
On procède comme à l'exemple 1 mais en partant de la D-sérine au lieu de la L-sérine.
On procède comme à l'exemple 1 mais en partant de la D-sérine au lieu de la L-sérine.
A la fin de la première étape, on obtient l'acide (R)-(+)-bromo-2 hydroxy-3- propanoïque [α]D20= +12,6 (MeOH, c = 6.0), dont l'ester éthylique, préparé de façon analogue, est caractérisé comme suit:
[α]D20 = +4,7 (MeOH, c=11,5).
[α]D20 = +4,7 (MeOH, c=11,5).
Le sel de potassium de l'acide (S)-(-)-époxy-2,3 propanoïque, obtenu à la deuxième étape est caractérisé comme suit:
[α]D20= -20,0 (H2O, c= 5,05)
Le (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate d'éthyle est caractérisé comme suit:
[α]D20 = -12,1' (MeOH, c = 4,8)
Exemple 3: Préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate de
méthyle
On procède comme à l'exemple 1, excepté qu'à la troisième étape, on remplace le sulfate d'éthyle par le sulfate de méthyle.
[α]D20= -20,0 (H2O, c= 5,05)
Le (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate d'éthyle est caractérisé comme suit:
[α]D20 = -12,1' (MeOH, c = 4,8)
Exemple 3: Préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate de
méthyle
On procède comme à l'exemple 1, excepté qu'à la troisième étape, on remplace le sulfate d'éthyle par le sulfate de méthyle.
Le produit final obtenu est caractérisé comme suit [α]D20= + 10,4 (MeOH, c = 3,6)
Eb sous 1,99x103 Pa (15 mm Hg) = 59-60'C
Exemple 4: Préparation du (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate de
méthyle.
Eb sous 1,99x103 Pa (15 mm Hg) = 59-60'C
Exemple 4: Préparation du (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate de
méthyle.
On procède comme à l'exemple 3 excepté qu'à la première étape, on part de la D-sérine.
Le produit final obtenu est caractérisé comme suit
[α]D20 = -10,3 (MeOH, C = 3,0)
Exemple 5 : Préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate de
n-butyle.
[α]D20 = -10,3 (MeOH, C = 3,0)
Exemple 5 : Préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate de
n-butyle.
On procède comme à l'exemple 1, excepté qu'à la troisième étape, on utilise l'iodure de n-butyle à la place du sulfate d'éthyle et que l'on chauffe 2 heures à 40'C.
Le produit final obtenu est caractérisé comme suit
[α]D20=12,8 (MeOH, c = 8,0)
Eb sous 1,33x10 Pa (1 mmHg) = 42-44'C Exemple 6: Préparation du (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate de
n-butyle.
[α]D20=12,8 (MeOH, c = 8,0)
Eb sous 1,33x10 Pa (1 mmHg) = 42-44'C Exemple 6: Préparation du (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate de
n-butyle.
On procede comme à l'exemple 5 excepté qu'à la première étape, on part de la D-sérine.
Le produit final obtenu est caractérisé comme suit
[α]D20= - 12,7 (MeOH, c = 8,0)
Eb sous 1,33 x 10 Pa (1 mmHg) - 42-44 C
Exemple7 : Préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate de
benzyle
On procède comme à l'exemple 1, excepté qu'à la troisième étape, on utilise le bromure de benzyle à la place du sulfate d'éthyle. Le produit final est caractérisé par RMN H : #ppm (CDCl3) : 2,9 (m, 2H, CH2-O) l; 3,4 (m, 1H, CH-O) ;
5,1 (s, 2H, CH2-C6H5) ; 7,2 (s, 5H,C6H5)
Il se décompose à la distillation.
[α]D20= - 12,7 (MeOH, c = 8,0)
Eb sous 1,33 x 10 Pa (1 mmHg) - 42-44 C
Exemple7 : Préparation du (R)-(+)-époxy-2,3 propanoate de
benzyle
On procède comme à l'exemple 1, excepté qu'à la troisième étape, on utilise le bromure de benzyle à la place du sulfate d'éthyle. Le produit final est caractérisé par RMN H : #ppm (CDCl3) : 2,9 (m, 2H, CH2-O) l; 3,4 (m, 1H, CH-O) ;
5,1 (s, 2H, CH2-C6H5) ; 7,2 (s, 5H,C6H5)
Il se décompose à la distillation.
[α]D20 = 23 . (MeOH, c = 11,0)
Exemple 8 : Préparation du (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate de
benzyle
On procède comme à l'exemple 7, excepté qu'à la première étape, on part de la D-sérine. Le produit final obtenu est caractérisé comme suit
[α]D20 = -22,9 (MeOH, c = 11,0)
Exemple 9:Préparation de la (R)-(+)-époxy-1,2 heptanone-3
(composé de formule (I) dans lequel R1=-COR3, R3
représentant un reste n-butyle)
A-une solution de 0,306 g (3 mmole) du glycidate de méthyle obtenu à l'exemple 3 dans un mélange de 15 ml d'éther et de 15 ml de pentane anhydre, et refroidie à -90 C, on additionne, 6,6 ml d'un solution, dans l'éther, d'organolithien n-C4HgLi 0,5M (1,1 éq > . La vitesse d'addition est telle que la température du milieu reste aussi proche que possible de -90'C.
Exemple 8 : Préparation du (S)-(-)-époxy-2,3 propanoate de
benzyle
On procède comme à l'exemple 7, excepté qu'à la première étape, on part de la D-sérine. Le produit final obtenu est caractérisé comme suit
[α]D20 = -22,9 (MeOH, c = 11,0)
Exemple 9:Préparation de la (R)-(+)-époxy-1,2 heptanone-3
(composé de formule (I) dans lequel R1=-COR3, R3
représentant un reste n-butyle)
A-une solution de 0,306 g (3 mmole) du glycidate de méthyle obtenu à l'exemple 3 dans un mélange de 15 ml d'éther et de 15 ml de pentane anhydre, et refroidie à -90 C, on additionne, 6,6 ml d'un solution, dans l'éther, d'organolithien n-C4HgLi 0,5M (1,1 éq > . La vitesse d'addition est telle que la température du milieu reste aussi proche que possible de -90'C.
Un quart d'heure après la fin de l'addition, le milieu est hydrolysé avec 5 ml d'une solution concentrée de
NH4Cl ; apres décantation et deux extractions à l'éther, les phases éthérées réunies sont séchées sur MgSO4.
NH4Cl ; apres décantation et deux extractions à l'éther, les phases éthérées réunies sont séchées sur MgSO4.
La purification du brut réactionnel sur gel de silice conduit à l'époxycétone attendue (Rendement = 72%)
[α]D20= 60,0 (MeOH, c = 4,6).
[α]D20= 60,0 (MeOH, c = 4,6).
D Exemple 10: Préparation de la S-(-)-époxy-1,2 heptanone-3
On procède comme à l'exemple 7 excepté que l'on part du glycidate de méthyle obtenu à l'exemple 4. Le rendement est de 72% et le composé attendu est caractérisé comme suit [α]D20= -59,8 (MeOH, c = 4,8)
Exemple 11: Préparation de la (D)-(+)- époxy-1,2 nonanone-3
yne-3.
On procède comme à l'exemple 7 excepté que l'on part du glycidate de méthyle obtenu à l'exemple 4. Le rendement est de 72% et le composé attendu est caractérisé comme suit [α]D20= -59,8 (MeOH, c = 4,8)
Exemple 11: Préparation de la (D)-(+)- époxy-1,2 nonanone-3
yne-3.
A une solution de l'.organolithien n-C4H9-C#CLi 0,5! dans le tétrahydrofuranne, on ajoute 2 équivalents de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) à -60 C.
Puis à cette même température, 1 équivalent du glycidate de méthyle (obtenu à l'exemple 3 > , est additionné lentement.
Une demi-heure après la fin de l'addition, le milieu est hydrolysé avec une solution concentrée de NH4Cl ; après décantation et deux extractions a l'éther les phases éthérées réunies sont séchées sur MgSO4.
La purification du brut réactionnel sur gel de silice conduit à l'époxycétone attendue (rendement=55% > ;
[α]D20 = 34,2. (MeOH, c = 4,6).
[α]D20 = 34,2. (MeOH, c = 4,6).
D 34 > 2
Exemple 12 : Préparation de la CS)-(-)-époxy-1,2 nonanone-3
yne-3
On procède comme à l'exemple 9, excepté que l'on part du glycidate de méthyle obtenu à l'exemple 4. Le rendement est de 55% et le composé attendu est caractérisé comme suit: [α]D20 = - 34,0 (MeOH, c = 5,6)
Exemple 13 à 24: Préparation de différents a-hydroxy esters
énantiomériquement purs (composés de
formule (IV > dans laquelle R4 signifie un
reste alkyle ou alcényle).
Exemple 12 : Préparation de la CS)-(-)-époxy-1,2 nonanone-3
yne-3
On procède comme à l'exemple 9, excepté que l'on part du glycidate de méthyle obtenu à l'exemple 4. Le rendement est de 55% et le composé attendu est caractérisé comme suit: [α]D20 = - 34,0 (MeOH, c = 5,6)
Exemple 13 à 24: Préparation de différents a-hydroxy esters
énantiomériquement purs (composés de
formule (IV > dans laquelle R4 signifie un
reste alkyle ou alcényle).
Le schéma réactionnel général est le suivant:
avec M" = Li ou Mg.
Deux modes opératoires sont possibles:
I - Préparation à partir des cuprates lithiens.
I - Préparation à partir des cuprates lithiens.
Une solution titrée d'organolithien (3 éq) est additionnée lentement à une suspension dans l'éther, du complexe CuBr, (CH3)2S (1, 5éq), maintenue à -50 C. Une fois les sels complexes de cuivre dissous, la solution devient vert-pale.
Le glycidate d'éthyle (léqZ, dilué dans l'éther, est additionné à -50'C et l'agitation est maintenue à cette température jusqu'à disparition de l'époxyde, soit quelques minutes seulement après la fin de l'addition qui demande 5mn par mmole environ.
Le mélange réactionnel est hydrolysé, & froid, avec un volume suffisant d'une solution 50/50 (v/v) de chlorure d'ammonium à 15% et d'ammoniaque concentrée.
La phase aqueuse est extraite deux fois à l'éther.
Les phases éthérées réunies sont lavées avec la solution ammoniacale pour éliminer totalement les traces de cuivre, provenant d'une légère décomposition du cuprate. Après séchage sur MgSO4 et concentration, le mélange brut est purifié sur gel de silice.
II - Préparation à partir des alkyle-cuprates magnésiens saturés.
-Le cuprate est préparé comme le lithien, mais à partir de la combinaison magnésienne, et dans le tétrahydrofuranne (T.H.F.).
Le glycidate d'éthyle, dilué dans du T.H.F. est additionné sur 1,5 équivalent de la solution de cuprate & BR< -50'C. L'hydrolyse et l'extraction sont effectuées de la même manière que pour les lithiens. Cependant, la majeure partie du T. H. F. est évaporée, avant de reprendre l'ensemble avec de l'éther.
Après chromatographie sur gel de silice, l'hydroxyester est isolé pur.
On a préparé les a-hydroxyesters rapportés dans le tableau suivant. Les a-hydroxyesters-(S) sont préparés à partir du (S)-glycldate d'éthyle, et les α-hydroxyesters-(R) à partir du < R)-glycldate d'éthyle.
TABLEAU
Exemple <SEP> Composé <SEP> obtenu <SEP> R4 <SEP> M" <SEP> Rendement <SEP> [α]D20 <SEP> (MeOH,c)
<tb> <SEP> 13 <SEP> (R)-(+)-hydroxy-2 <SEP> heptanoate <SEP> n-C4H9 <SEP> Li <SEP> 75 <SEP> 6,3 <SEP> 7,1
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 14 <SEP> (S)-(-)-hydroxy-2 <SEP> heptanoate <SEP> " <SEP> Li <SEP> 75 <SEP> -6,2 <SEP> 7,0
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 15 <SEP> (R)-(-)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-5 <SEP> (CH3)2C=OH <SEP> Li <SEP> 90 <SEP> -38,0 <SEP> 5,05
<tb> <SEP> hexène-4 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 16 <SEP> (S)-(+)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-5 <SEP> " <SEP> Li <SEP> 90 <SEP> -37,8 <SEP> 4,8
<tb> <SEP> hexène-4 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 17 <SEP> (R-Z)-(-)-hydroxy-2 <SEP> décène-4 <SEP> CH3-(OH2)4-CH=CH <SEP> Li <SEP> 85 <SEP> -20,9 <SEP> 2,8
<tb> <SEP> cate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 18 <SEP> (S-Z)-(+)-hydroxy-2 <SEP> décène-4 <SEP> " <SEP> Li <SEP> 87 <SEP> 20,7 <SEP> 3,0
<tb> <SEP> cate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 19 <SEP> (R)-(-)-hydroxy-2 <SEP> octanoate <SEP> n-C5H11 <SEP> Mg <SEP> 75 <SEP> -16,3 <SEP> 4,0
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 20 <SEP> (S)-(+)-hydroxy-2 <SEP> octanoate <SEP> " <SEP> Mg <SEP> 72 <SEP> 16,1 <SEP> 3,8
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 21 <SEP> (R)-(-)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-6 <SEP> (CH3)2C= <SEP> OH-CH2 <SEP> Mg <SEP> 70 <SEP> -8,2 <SEP> 5,0
<tb> <SEP> heptène-5 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> TABLEAV (suite)
<tb> <SEP> 13 <SEP> (R)-(+)-hydroxy-2 <SEP> heptanoate <SEP> n-C4H9 <SEP> Li <SEP> 75 <SEP> 6,3 <SEP> 7,1
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 14 <SEP> (S)-(-)-hydroxy-2 <SEP> heptanoate <SEP> " <SEP> Li <SEP> 75 <SEP> -6,2 <SEP> 7,0
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 15 <SEP> (R)-(-)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-5 <SEP> (CH3)2C=OH <SEP> Li <SEP> 90 <SEP> -38,0 <SEP> 5,05
<tb> <SEP> hexène-4 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 16 <SEP> (S)-(+)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-5 <SEP> " <SEP> Li <SEP> 90 <SEP> -37,8 <SEP> 4,8
<tb> <SEP> hexène-4 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 17 <SEP> (R-Z)-(-)-hydroxy-2 <SEP> décène-4 <SEP> CH3-(OH2)4-CH=CH <SEP> Li <SEP> 85 <SEP> -20,9 <SEP> 2,8
<tb> <SEP> cate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 18 <SEP> (S-Z)-(+)-hydroxy-2 <SEP> décène-4 <SEP> " <SEP> Li <SEP> 87 <SEP> 20,7 <SEP> 3,0
<tb> <SEP> cate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 19 <SEP> (R)-(-)-hydroxy-2 <SEP> octanoate <SEP> n-C5H11 <SEP> Mg <SEP> 75 <SEP> -16,3 <SEP> 4,0
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 20 <SEP> (S)-(+)-hydroxy-2 <SEP> octanoate <SEP> " <SEP> Mg <SEP> 72 <SEP> 16,1 <SEP> 3,8
<tb> <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 21 <SEP> (R)-(-)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-6 <SEP> (CH3)2C= <SEP> OH-CH2 <SEP> Mg <SEP> 70 <SEP> -8,2 <SEP> 5,0
<tb> <SEP> heptène-5 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> TABLEAV (suite)
Exemple <SEP> Composé <SEP> obtenu <SEP> R4 <SEP> M" <SEP> Rendement <SEP> [α;]D20 <SEP> (MeOH, <SEP> C)
<tb> <SEP> 22 <SEP> (S)-(+)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-6 <SEP> (CH3)2C=OH-CH2 <SEP> Mg <SEP> 72 <SEP> 8,2 <SEP> 4,6
<tb> <SEP> heptène--5 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 23 <SEP> (R)-(+)-(dioxolanne-1,3yle-2)-5 <SEP> # <SEP> Mg <SEP> 70 <SEP> 1,2 <SEP> 4,8
<tb> <SEP> hydroxy-2 <SEP> pentanoate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 24 <SEP> (S)-(-)-(dioxolenne-1,3 <SEP> yle-2)-5 <SEP> " <SEP> Mg <SEP> 70 <SEP> -1,2 <SEP> 4,6
<tb> <SEP> hydroxy-2 <SEP> pentanoate <SEP> d'éthyle
<tb>
Exemple 25 : Préparation du (R)-(-)-hydroxy-2 triméthyl
silyl-5 pentyne-4 oate d'éthyle.
<tb> <SEP> 22 <SEP> (S)-(+)-hydroxy-2 <SEP> méthyl-6 <SEP> (CH3)2C=OH-CH2 <SEP> Mg <SEP> 72 <SEP> 8,2 <SEP> 4,6
<tb> <SEP> heptène--5 <SEP> oate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 23 <SEP> (R)-(+)-(dioxolanne-1,3yle-2)-5 <SEP> # <SEP> Mg <SEP> 70 <SEP> 1,2 <SEP> 4,8
<tb> <SEP> hydroxy-2 <SEP> pentanoate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> 24 <SEP> (S)-(-)-(dioxolenne-1,3 <SEP> yle-2)-5 <SEP> " <SEP> Mg <SEP> 70 <SEP> -1,2 <SEP> 4,6
<tb> <SEP> hydroxy-2 <SEP> pentanoate <SEP> d'éthyle
<tb>
Exemple 25 : Préparation du (R)-(-)-hydroxy-2 triméthyl
silyl-5 pentyne-4 oate d'éthyle.
Sur l'acétylène monosilysé (CH3)3 Si-C # C-H dissous dans du toluène < 1 ml par mmole) est additionné à -35'C, 1 équivalent de n-butyl lithium (0,75 M dans l'hexane).
L'acétylure se forme en un quart d'heure. Après addition de chlorure de diéthyl aluminium (1 éq - solution 1 M dans l'hexane), l'agitation est maintenue pendant une heure à O'C.
Le glycidate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 (0,5 éq) dilue dans du toluène Cl ml par mmole), est ajouté goutte à goutte à cette solution d'aluminique. En 30 minutes à O'C, la réaction est totale.
Le milieu est alors hydrolysé avec un volume exactement mesuré d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (0,25 ml par mmole d'aluminium) et d'acide chlorhydrique 1 M (0,33 éq par rapport à l'aluminium). Au bout d'une demi-heure à 20'C la phase organique devient limpide et un précipité se forme ; cette suspension est filtrée et les solvants, évaporés. Le brut est chromatographié sur silice.
Le rendement est de 85% et le composé attendu est caractérisé comme suit
[α]D20 = -2,2 (MeOH, c = 8,2)
Exemple 26 : Préparation du (S)-(+)-hydroxy-2 triméthyl
silyl-5 pentyne-4 oate d'éthyle.
[α]D20 = -2,2 (MeOH, c = 8,2)
Exemple 26 : Préparation du (S)-(+)-hydroxy-2 triméthyl
silyl-5 pentyne-4 oate d'éthyle.
On procède comme a l'exemple 25, excepté que l'on part du glycidate d'éthyle obtenu à l'exemple 2.
Le rendement est de 82% et le composé attendu est caractérisé comme suit :
[α]D20 = 2,2 (MeOH, c = 4,0)
[α]D20 = 2,2 (MeOH, c = 4,0)
Claims (22)
1 - Composés énantiomériquement purs, représentés par la formule CI) suivante:
formule dans laquelle R1 représente un reste -COOR2, R2 étant un reste alkyle en C1-C20 ou un reste benzyle, ou bien R1 représente un reste -COR3, R3 étant un reste alkyle en C1-C20, un reste alcènyle en C2-C20, un reste alcynyle en C2-C20 et leurs inverses optiques.
2 - Composes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 signifie -COOR2, R2 représentant un reste méthyle, éthyle, n-butyle ou benzyle.
3 - Composés selon la revendication 1, caracteri sês par le fait que R1 signifie -COR3, R3 représentant un reste n-butyle ou un reste n-C4H9-C#C-.
4 - Procédé de préparation d'un compose énantiomeriquement pur, représenté par la formule (I) suivante:
formule dans laquelle R1 représente un reste -COOR2, R2 étant un reste alkyle en C1-C20 ou un reste benzoyle, ou bien R1 représente un reste -COR3' R3 étant un reste alkyle en C1 -C20 ' un reste alcényle en C2-C20 ou un reste alcynyle en C2-C20 ;; ou de son inverse optique, caractérisé par le fait que - dans une première étape, on fait réagir un acide
halogéno-2 hydroxy-3 propanoique représenté par la
formule (Il)
formule dans laquelle Hal représente un halogénure ou, -respectivement, son inverse optiques, selon que l'on veut obtenir le composé de formule CI) ou son inverse optique, avec une base forte MOH, dans laquelle M represente un métal alcalin, pour obtenir le sel de formule (III)
formule R3Li, R3 étant tel que défini ci-dessus.
addition-élimination d'un composé organolithien de
étape, sur le composé obtenu à l'étape précédente, une
représente -COR3, on effectue, dans une troisième
correspondant, ou son inverse optique, dans lequel R1
optique; et, - lorsque l'on veut obtenir le composé de formule < I)
un reste -COOR2, ou, respectivement, son inverse
nir le composé de formule < I) dans lequel R1 représente
R2 est tel que défini ci-dessus, ce qui permet d'obte
de formule R2-Y dans laquelle Y représente un anion et
de formule (ici) en le faisant réagir avec un composé
ou, respectivement, son inverse optique dans une deuxième étape, on transforme en ester le sel
5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que pour obtenir le composé de formule < II), ou son inverse optique, on effectue la désamination de la Lsérine:
ou de la D-sérine, selon que l'on prépare respectivement l'énantiomère de formule (II) ou son inverse optique, en présence d'un halogénure de métal alcalin, comme le bromure de potassium
6 - Procédé selon la revendication 5, caractéris par le fait qu'on travaille en présence d'acide nitreux.
7 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé par le fait qu'à la première étape, on utilise la potasse comme composé BOH, et on opère en solution dans le méthanol.
8 - Procédé selon l'une des revendications 4 a 7, caractérisé par le fait qu'à la deuxième étape, on utilise, comme composé R2-Y, un sulfate, un iodure ou un bromure, et on mène la réaction à la température ambiante, dans un solvant approprié, en présence d'un éther-couronne.
9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'après la réaction, on isole le complexe sel/éther-couronne formé et on régénère l'éther-couronne par chromatographie.
10 - Procédé selon l'une des revendications 4 & 9, caractérisé par le fait qu'on prépare des composés de formule (I) pour lesquels R1 signifie -COOR2, R2 représentant un reste méthyle, éthyle, n-butyle ou benzyle.
11 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 10, caractérisé par le fait qu'à la troisième étape, on part du composé de formule (I) pour lequel R1 signifie -COORa, R2 représentant un reste éthyle et, de préférence, méthyle.
12 - Procédé selon l'une des revendications 4 å 11, caractérisé par le fait qu'a la troisième étape, on travaille a une température de l'ordre de -90'C.
13 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 12, caractérisé par le fait qu'a la troisième étape, on prépare des composés dé formule (I) pour lesquels R1 représente -COR3, R3 représentant un reste n-butyle ou un reste n-C4H9-C#C-.
14 - Application des composés de formule (I) pour laquelle R1 représente un reste -COOR2, R2 étant tel que défini a la revendication 1, et de leurs inverses optiques, à la préparation d'a-hydroxy esters énantiomériquement purs.
15 - Procédé de préparation d'un a-hydroxy ester énantiomeriquement pur, représenté par la formule (IV) suivante:
formule dans laquelle
- R2 est tel que défini à la revendication 1; et,
- R4 représente un reste alkyle en C1-C20, alcényle en
C2-C20 ou un reste alcynyle en C2-C20 r lesdits restes alkyle, alcènyle et alcynyle pouvant être fonctionnalisés et de son inverse optique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R1 represente un reste -COOR2, R2 etant tel que défini å la revendication 1, ou son inverse optique, avec un organométallique représenté par la formule (V) suivante
R4M' (V) formule dans laquelle ;; - ou bien R4 représente un reste alkyle en C1-C20 ou un
reste alcényle en C2-C20, lesdits restes alkyle ou
alcényle pouvant être fonctionnalisés, et M ; CuLiR'4 ou
CuMgR'4, R' 4 étant un ligand pouvant être égal & R4,
auquel cas on obtient un composé de formule (IV) dans
laquelle R4 a la signification qui vient d'être
indiquée - ou bien R4 représente un reste alcynyle en C2-C20,
pouvant être fonctionnalisé et M' représente Al (R5)2'
R5 étant un reste alkyle en C1- C5 > auquel cas on
obtient un composé de formule (il) dans laquelle R4 a
la signification qui vient d'être indiquée.
16 - Procédé selon la revendication 15, pour la préparation d'un a-hydroxy ester de formule CIV) dans laquelle R4 représente un reste alkyle, alcényle ou alcynyle fonctionnalisé, caractérisé par le fait que les substituants que portent lesdits restes alkyle, alcényle et alcynyle sont choisis parmi halogéno, hydroxy, alcoxy en C-C20,mercapto, acétal, thicacétal et triméthylsilyle.
17 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre un composé de formule (V) dans lequel M' représente CuLiR4, R4 étant un radical alkyle fonctionnalisé ou non, ou alcényle.
18 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre un composé de formule (V) dans lequel M' représente CuMgR4, R4 étant un radical alkyle éventuellement fonctionnnalisé.
19 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre un composé de formule (V) dans lequel M' représente Al(R5)2, R5 étant un radical alkyle , et R4 étant un reste alcynyle fonctionnalisé ou non.
20 - Procédé selon l'une des revendications 15 à 19, caractérisé par le fait que l'on prépare les esters pour lesquels R4 représente n-C4Hg; (CH3)2C=CH; CH3- (CH2) 4-CH=CH, (CH3)C=CH-CH2 ; n-C5H11 et
ou encore (CH3)3 Si-C#C-
21 - a-hydroxy esters énantiomèriquement purs représentés par la formule (IV) telle que définie à la revendication 15, ainsi que leurs inverses optiques, ces composes ayant été préparés par le procédé tel que défini a l'une des revendications 15 å 19.
22 - Utilisation des a-hydroxy esters, énantiomériquement purs, représentés par la formule (IV) telle que définie à la revendication 15, ainsi que de leurs inverses optiques, pour la synthèse des α-hydroxyaldéhydes correspondants.
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1986
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| US10588883B2 (en) | 2008-12-09 | 2020-03-17 | Universitat De Les Illes Balears | Alpha-derivatives of cis-monounsaturated fatty acids for use as medicines |
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