RU2124013C1 - Способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа из кристаллического дигидрата лоракарбефа - Google Patents
Способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа из кристаллического дигидрата лоракарбефа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2124013C1 RU2124013C1 RU94019424A RU94019424A RU2124013C1 RU 2124013 C1 RU2124013 C1 RU 2124013C1 RU 94019424 A RU94019424 A RU 94019424A RU 94019424 A RU94019424 A RU 94019424A RU 2124013 C1 RU2124013 C1 RU 2124013C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- monohydrate
- dihydrate
- crystalline
- loracarbef
- relative humidity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы I:
который включает выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы I при температуре около 50 - 65oC и при относительной влажности около 60 - 100%. Способ позволяет упростить выделение сильнодействующего антибиотика - лоракарбефа. 2 з.п.ф-лы.
который включает выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы I при температуре около 50 - 65oC и при относительной влажности около 60 - 100%. Способ позволяет упростить выделение сильнодействующего антибиотика - лоракарбефа. 2 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения кристаллического моногидрата лоракарбефа.
β-лактамный антибиотик формулы I
является сильнодействующим антибиотиком, активным при оральном применении, известным как лоракарбеф. Антибиотик описан, например, J. Hashimoto et al., в патенте США N 4335211 с датой публикации 15 июня 1982 г.
является сильнодействующим антибиотиком, активным при оральном применении, известным как лоракарбеф. Антибиотик описан, например, J. Hashimoto et al., в патенте США N 4335211 с датой публикации 15 июня 1982 г.
Указанное выше соединение известно в различных формах, включая форму кристаллического моногидрата, которая описана в Европейской патентной публикации 12 апреля 1989 г. Другие известные сольватные формы этого соединения описаны в патенте США N 4977257 Eckrich et al. Кристаллическая дигидратная форма лоракарбефа описана в Европейской патентной публикации N 0369686 с датой публикации 23 мая 1990 г. Как отмечено в Европейской заявке, кристаллический моногидрат может быть получен путем предварительного суспендирования дигидрата в воде, увеличения растворимости с добавлением кислоты и последующего установления pH с помощью основания или с помощью добавления основания с последующим добавлением кислоты.
Было определено, что кристаллический моногидрат лоракарбефа представляет собой тонкий "волосоподобный" кристалл, который получается в результате очень медленного фильтрования. При фильтровании моногидрата кристаллы стремятся образовать слой осадка на фильтрующей среде, который делает невозможной или замедляет образование отфильтрованной лепешки, увеличивая объем, необходимый для отмывки. Поскольку моногидрат лоракарбефа умеренно растворим в воде (примерно 10 мг/мл), потери продукта в результате такой отмывки увеличиваются. Очевидно, что общее время фильтрации возрастает с ростом объема, необходимого для промывки.
В свете указанных выше сложностей требуется способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа более эффективным путем, т.е. необходимо обойти требование кристаллического моногидрата.
Изобретение касается способа получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы I
который включает выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы I при температуре около 50 - 65oC и при относительной влажности около 60 - 100%.
который включает выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы I при температуре около 50 - 65oC и при относительной влажности около 60 - 100%.
Дигидрат лоракарбефа существует в пластинкоподобной форме и, следовательно, фильтруется быстрее, чем моногидратная форма лоракарбефа. Исследования показали, что его фильтрование может быть в 20 раз более быстрым, чем фильтрование моногидрата. Были сделаны попытки превратить гидрат в моногидрат в виде мокрой лепешки или в сухом твердом виде, используя одни только высокие температуры. Однако этот способ оказался безуспешным.
Было обнаружено, что использование высокой относительной влажности в сочетании с высокими температурами приводит к твердофазному преобразованию дигидрата в моногидрат. Это дало возможность осуществить способ, позволяющий избежать выделение моногидрата путем фильтрования, поскольку моногидрат может быть выделен путем образования легко фильтрующегося дигидрата, который затем может подвергаться преобразованию в твердом состоянии в моногидрат. Итак, в этом случае нет необходимости в кристаллизации моногидрата из раствора с использованием кислоты или основания, как описывалось в предшествующих публикациях.
Твердофазное преобразование дигидрата в моногидрат протекает как при повышенной температуре около 50 - 65oC, так и при высокой относительной влажности около 60 - 100%. Хотя использовались и другие формы лоракарбефа в подобных способах, было обнаружено, что дигидратная форма удивительным образом преобразуется исключительно в моногидрат. Другие сольватные формы, такие как бис (ДМФ) сольват и этанолат, которые выдерживались при различных комбинациях температуры и относительной влажности, преобразовывались в немоногидратные формы или в смесь различных форм. Поэтому изобретение также касается преобразования исключительно в моногидратную кристаллическую форму только дигидратной кристаллической формы.
Дигидрат может быть получен путями, известными в данной области, такими, например, как описаны в Европейской патентной публикации N 369689, упоминаемой ранее. Дигидрат может быть в форме влажной лепешки или сухого порошка. Дигидрат помещается в открытом контейнере и после этого помещается во влажную камеру, имеющую относительную влажность 60 - 100% при температуре около 50 - 65oC. Предпочтительная область значений влажности составляет около 80 - 90%, а предпочтительная область значений температур составляет около 50 - 60oC. Дигидрат выдерживают при этих условиях несколько часов, при этом замечено, что в некоторых экспериментах преобразование в моногидрат при температуре 60oC и при относительной влажности 90% осуществлялось за 8 ч. Преобразование может отслеживаться с помощью наблюдения под микроскопом и, когда под микроскопом заметно, что материал, вероятно, преобразовался в моногидрат, образцы могут быть отобраны и отправлены для исследования по Карлу Фишеру, и производится рентгенографический анализ для подтверждения состава. Предполагается, что преобразование скорее представляет собой переход из одного твердого состояния в другое, чем растворение с последующей кристаллизацией. Это неожиданно так же, как и суммарная потеря воды во влажной среде.
Микроскопически изменения кристаллов от пластинок моногидрата до иголок дигидрата во время преобразования не могли бы быть замечены. Величины по Карлу Фишеру изменяются от 9 до 5% в соответствии с изменением от дигидрата до моногидрата. Картины дифракции рентгеновских лучей полученного в результате материала имеют структуру, идентичную эталонной структуре моногидрата. Не было обнаружено также новых пиков, так что показано, что дигидрат преобразуется исключительно в моногидрат.
Экспериментальная часть
Пример 1. Дигидрат лоракарбефа (5 г, начальный КФ = 9,3%) помещают в чашку Петри и затем в открытом виде помещают во влажную камеру при 60% относительной влажности и при 20oC. Его оставляют в этом положении на 24 ч и наблюдают под микроскопом. Не замечают никаких изменений, так что температуру поднимают на 10oC, и снова оставляют на 24 ч. Этот процесс повторяют до тех пор, пока температура не достигает 60oC. Рост моногидрата не имеет места до тех пор пока температура не достигнет 50oC, а при 60oC заметен прежде всего моногидрат. Картины дифракции рентгеновских лучей показывают, что при 50oC большая часть дигидрата остается, но при 60oC картины показывают в основном моногидрат со следами дигидрата. Анализ КФ показывает уменьшение содержания воды после того, как материал выдерживают при 60oC.
Пример 1. Дигидрат лоракарбефа (5 г, начальный КФ = 9,3%) помещают в чашку Петри и затем в открытом виде помещают во влажную камеру при 60% относительной влажности и при 20oC. Его оставляют в этом положении на 24 ч и наблюдают под микроскопом. Не замечают никаких изменений, так что температуру поднимают на 10oC, и снова оставляют на 24 ч. Этот процесс повторяют до тех пор, пока температура не достигает 60oC. Рост моногидрата не имеет места до тех пор пока температура не достигнет 50oC, а при 60oC заметен прежде всего моногидрат. Картины дифракции рентгеновских лучей показывают, что при 50oC большая часть дигидрата остается, но при 60oC картины показывают в основном моногидрат со следами дигидрата. Анализ КФ показывает уменьшение содержания воды после того, как материал выдерживают при 60oC.
Пример 2. Дигидрат лоракарбефа (3 г) помещают в чашку Петри и в открытом виде помещают во влажную камеру при 60oC и при 80% относительной влажности. Через 2 ч материал выглядит очень похожим на моногидрат, если наблюдать под микроскопом. Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают преобразование, показывая в основном моногидрат с малым количеством оставшегося дигидрата.
Пример 3. Дигидрат лоракарбефа (5 г, начальный КФ = 8,7%) помещают в чашку Петри и затем помещают в открытом виде во влажную камеру при 60oC и при 80% относительной влажности. Преобразование наблюдают под микроскопом через 72 часа. Материал выглядит в основном как моногидрат. Продукт имеет КФ = 5,5%, общее количество родственных веществ составляет 0,51%, а эффективность составляет 96,5%. Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают, что материал является моногидратом.
Пример 4. 500 мл одногорлый сосуд Парра снабжают резиновой пробкой и двумя концентрическими трубками. Трубки являются путями для подачи и отвода азота, насыщенного водяным паром в сосуд. Конец каждой трубки герметически закрывают, а в стенке трубки сверлят отверстие, таким путем это дает объем для водяной ловушки, если какой-либо водяной пар конденсируется в этой системе. Дигидрат лоракарбефа (примерно 0,75 г) распределяют по возможности на дне сосуда Парра, и сосуд плотно закупоривают. Затем сосуд Парра погружают в 4 л резиновую колбу, наполненную водой. Резиновую колбу снабжают нагревательным кожухом и прибором для поддержания температуры, установленным на 60oC. В добавление сухой азот впрыскивают в воду через спеченную металлическую губку с контролируемой скоростью 100 см3/мин, это обеспечивает поток азота, насыщенный водяным паром при температуре воды и погруженного сосуда Парра. Трубки смоляной колбы и сосуда Парра изолируют и соединяют так, что 100 см3/мин азота должны уходить при непрерывном движении через сосуд Парра. Дигидрат загружают в сосуд Парра с 8,9 вес.% H2O, определенных с помощью КФ-титрования. Визуальное наблюдение с помощью оптического микроскопа показывает пластинчатую форму кристаллов, характерную для дигидратной кристаллической формы. После выдержки дигидрата при 65% относительной влажности и при скорости пропускания азота, насыщенного водяным паром (100% относительной влажности) 100 см3/мин в течение 70 ч, материал удаляют из сосуда Парра. Визуальное наблюдение с помощью оптического микроскопа показывает игольчатую форму кристаллов, характерную для моногидратной кристаллической формы. КФ-титрование показывает наличие 5,5 вес.% H2O в кристаллах.
Claims (3)
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная относительная влажность составляет около 80 - 90%.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная температура составляет около 50 - 60oС.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/071,550 | 1993-06-04 | ||
US08/071550 | 1993-06-04 | ||
US08/071,550 US5374719A (en) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94019424A RU94019424A (ru) | 1996-04-20 |
RU2124013C1 true RU2124013C1 (ru) | 1998-12-27 |
Family
ID=22102051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94019424A RU2124013C1 (ru) | 1993-06-04 | 1994-06-03 | Способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа из кристаллического дигидрата лоракарбефа |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5374719A (ru) |
EP (1) | EP0627430B1 (ru) |
JP (1) | JP3442479B2 (ru) |
KR (1) | KR100311699B1 (ru) |
CN (1) | CN1042424C (ru) |
AT (1) | ATE146472T1 (ru) |
AU (1) | AU678000B2 (ru) |
BR (1) | BR9402149A (ru) |
CA (1) | CA2125001C (ru) |
CO (1) | CO4230100A1 (ru) |
CZ (1) | CZ283468B6 (ru) |
DE (1) | DE69401163T2 (ru) |
DK (1) | DK0627430T3 (ru) |
ES (1) | ES2097002T3 (ru) |
FI (1) | FI108132B (ru) |
GR (1) | GR3022111T3 (ru) |
HU (1) | HU217066B (ru) |
IL (1) | IL109871A (ru) |
MY (1) | MY110724A (ru) |
NO (1) | NO306302B1 (ru) |
NZ (1) | NZ260653A (ru) |
PE (1) | PE13195A1 (ru) |
PH (1) | PH30304A (ru) |
PL (1) | PL174539B1 (ru) |
RU (1) | RU2124013C1 (ru) |
TW (1) | TW252980B (ru) |
UA (1) | UA27812C2 (ru) |
YU (1) | YU33394A (ru) |
ZA (1) | ZA943827B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
US5580977A (en) * | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
US20070225285A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
US3502663A (en) * | 1969-04-21 | 1970-03-24 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalosporin,method for its manufacture |
YU46699B (sh) * | 1987-10-06 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Co. | Kristalni monohidratni oblik 1-karbacefalosporina |
US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
-
1993
- 1993-06-04 US US08/071,550 patent/US5374719A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-01 ES ES94303945T patent/ES2097002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 PE PE1994243644A patent/PE13195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 TW TW083105006A patent/TW252980B/zh active
- 1994-06-01 CZ CZ941342A patent/CZ283468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 BR BR9402149A patent/BR9402149A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 PL PL94303676A patent/PL174539B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 DE DE69401163T patent/DE69401163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-01 DK DK94303945.3T patent/DK0627430T3/da active
- 1994-06-01 NZ NZ260653A patent/NZ260653A/en unknown
- 1994-06-01 AT AT94303945T patent/ATE146472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 ZA ZA943827A patent/ZA943827B/xx unknown
- 1994-06-01 EP EP94303945A patent/EP0627430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 UA UA94005241A patent/UA27812C2/uk unknown
- 1994-06-02 MY MYPI94001408A patent/MY110724A/en unknown
- 1994-06-02 PH PH48386A patent/PH30304A/en unknown
- 1994-06-02 CA CA002125001A patent/CA2125001C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 KR KR1019940012340A patent/KR100311699B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 CO CO94023737A patent/CO4230100A1/es unknown
- 1994-06-02 AU AU64516/94A patent/AU678000B2/en not_active Ceased
- 1994-06-02 IL IL10987194A patent/IL109871A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 NO NO942048A patent/NO306302B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 FI FI942633A patent/FI108132B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 YU YU33394A patent/YU33394A/sh unknown
- 1994-06-03 JP JP12228394A patent/JP3442479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 CN CN94106984A patent/CN1042424C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 HU HU9401675A patent/HU217066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 RU RU94019424A patent/RU2124013C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-19 GR GR960403422T patent/GR3022111T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1337525B1 (en) | Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole | |
JP3635432B2 (ja) | オメプラゾールマグネシウムの製法 | |
KR101035534B1 (ko) | 결정의 제조방법 | |
NO318850B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et magnesiumsalt av en substituert sulfinylheterocyklisk forbindelse | |
CA2501424A1 (en) | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof | |
SU1414317A3 (ru) | Способ получени 7- @ (D)-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо @ -3- @ (Z)-1-пропен-1-ил @ -3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5) | |
RU2124013C1 (ru) | Способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа из кристаллического дигидрата лоракарбефа | |
CN102584790B (zh) | 一种s-泮托拉唑钠三水合物及其制备和应用 | |
KR100442508B1 (ko) | 4"-치환-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신유도체의 디포스페이트 염 및 그의 제약 조성물 | |
EP1243594B1 (en) | Process for crystallizing N2-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline | |
CN1023703C (zh) | 拆分顺式3-氨基-4[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮的方法 | |
US3947415A (en) | Cefamandole derivatives | |
FI75169B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natriumcefoperazon. | |
AU728627B2 (en) | Cephalosporin crystals and process for their preparation | |
IE51399B1 (en) | Solvate of amoxicillin,process for the preparation thereof and process for the preparation of injectable preparations from this solvate | |
KR0169534B1 (ko) | 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법 | |
KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
RU2244716C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 7-(1-н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил)- 3-цефем-4-карбоновой кислоты(цефазолина) | |
RU2093616C1 (ru) | Способ получения монокристаллов силиката калия и ниобия k*002(nbo)*002si*004o*001*002 | |
KR20180050451A (ko) | L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정의 제조방법 | |
MXPA05000721A (es) | Procedimiento para controlar la mezcla de hidratos de un compuesto. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050604 |