CZ283468B6 - Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu konverzí jeho dihydrátu - Google Patents
Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu konverzí jeho dihydrátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283468B6 CZ283468B6 CZ941342A CZ134294A CZ283468B6 CZ 283468 B6 CZ283468 B6 CZ 283468B6 CZ 941342 A CZ941342 A CZ 941342A CZ 134294 A CZ134294 A CZ 134294A CZ 283468 B6 CZ283468 B6 CZ 283468B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- monohydrate
- dihydrate
- carbacephalosporin
- crystalline
- conversion
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 11
- -1 Loracarbef dihydrate Chemical class 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6r,7s)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu vzorce I, při kterém se na jeho krystalický dihydrát působí teplotou 50 až 65 .sup.o.n.C a relativní vlhkostí 60 až 100 .sup.o.n.C vede k vysokým výtěžkům čistého produktu bez nutnosti filtrace monohydrátu.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu konverzí jeho dihydrátu.
Dosavadní stav techniky
Karbacefalosporin, antibiotikum v β-laktamové formě vzorce I
(I), je potentní orálně aktivní antibiotikum, známé pod označením loracarbef. Je popsáno například v americkém patentovém spise číslo 4 335 211, J. Hashimoto a kol., 15. 6.1982.
Sloučenina vzorce I může mít různé formy, také formu krystalického monohydrátu, která je popsána v evropské přihlášce vynálezu 0 311366, zveřejněné 12. dubna 1989. Jiné známé formy solvátu sloučeniny vzorce I jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 977 257, Eckrich a kol. Forma krystalického dihydrátu loracarbefu je popsána v evropské přihlášce vynálezu 0 369686, zveřejněné 23. května 1990. Podle této evropské přihlášky vynálezu se krystalický monohydrát může připravovat suspendováním dihydrátu ve vodě, jeho rozpuštěním přísadou kyseliny a přidáním zásady k úpravě hodnoty pH nebo nejdříve přidáním zásady a pak kyseliny.
Zjistilo se, že loracarbef krystalický monohydrát, kterým jsou vlasovité krystaly, je velmi pomalu filtrovatelný. Při filtraci monohydrátu mají krystaly sklon k vytváření rohože na filtračním prostředí, která předchází nebo snižuje schopnost odstraňovat vodu z filtračního koláče, čímž se zvyšuje objem promývací kapaliny. Jelikož je loracarbefmonohydrát mírně rozpustný ve vodě (přibližně 10 mg/ml), dochází ke ztrátám výtěžku se zvyšujícím se objemem promývací kapaliny.
Se zřetelem na shora uvedené obtíže se jevila potřeba vyvinout způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu, který by byl účinnější a nevyžadoval filtraci krystalického monohydrátu.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporiinu vzorce I
- 1 CZ 283468 B6 (I),
spočívá podle vynálezu v tom, že se krystalický dihydrát karbacefalosporinu vzorce I vystavuje působení teploty přibližně 50 až přibližně 65 °C a relativní vlhkosti přibližně 60 až přibližně 100%.
Loracarbefový dihydrát má destičkovitou formu, a proto se filtruje mnohem rychleji než krystalická monohydrátová forma loracarbefu. Zkouškami se zjistilo, že filtrovatelnost dihydrátu je 20 krát rychlejší než monohydrátu. Prováděly se zkoušky převádění dihydrátu na monohydrát jak ve formě mokrého koláče, tak ve formě suché pevné látky samotnou vysokou teplotou. Tyto zkoušky byly však neúspěšné.
S překvapením se zjistilo, že vysoká relativní vlhkost spolu s vysokými teplotami vede ke konverzi dihydrátu na monohydrát v pevném stavu. Na tomto objevu je založen způsob podle vynálezu, podle kterého se před hází izolaci monohydrátu filtrací, jelikož se monohydrát může izolovat prostřednictvím vytvoření snadno filtrovaného dihydrátu který se pak v pevném stavu převádí na monohydrát. Není tedy zapotřebí nechávat vykrystalovat monohydrát z roztoku za použití kyseliny nebo zásady, jak bylo nutné podle známého stavu techniky.
Konverze v pevném stavu dihydrátu na monohydrát se provádí v prostředí jak zvýšené teploty, přibližně 50 až přibližně 65 °C, tak vysoké relativní vlhkosti přibližně 60 až přibližně 100%. Jakkoliv se při způsobu podle vynálezu může použít i jiný forem loracarbefu, zjistilo se, že dihvdrátová forma se konvertuje výlučně na monohydrát. Jiné formy solvátu, například bis (dimethylformaid)ový solvát athanolát se převádějí při vystavení působení kombinace vysoké teploty a relativní vlhkosti na ne onohydrátové formy nebo na směsi forem. Proto se vynález zaměřuje na převádění dihydrátových krystalů výlučně na formu monohydrátovou.
Dihydrátová forma se může připravovat o sobě známými způsoby, jak je například popsáno ve shora uvedené zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 0 369686. Dihydrát může být ve formě mokrého koláče nebo suchého prášku. Dihydrát se vnese do nepokryté nádoby, s nádobou se vnese do vlhké komory o relativní vlhkostí přibližně 60 až přibližně 100 % a o teplotě přibližně 50 až přibližně 65 °C. Výhodnou je relativní vlhkost přibližně 80 % až přibližně 90 % a teplota přibližně 50 až přibližně 60 °C. Dihydrát se ponechá v těchto podmínkách po dobu několika hodin, přičemž se zjišťuje, že v některých případech konverze monohydrátu při relativní vlhkosti 90 % a teplotě 60 °C proběhne za 8 hodin. Konverze se může monitorovat mikroskopickým sledováním ajakmile se materiál jeví pod mikroskopen jako konvertovaný na monohydrát, odeberou se vhorky a odešlou se pro potvrzení složení Karl Fischerovou (KF) zkouškou a rentgenovou difrakcí. Je pravděpodobné, že probíhá konverze pevné formy na pevnou formu spíše než rozpouštění a rekrystalizace. To je překvapivé, jelikož dochází k čisté ztrátě vody ve vlhkém prostředí.
Mikroskopicky se zjišťuje změna destičkovitého dihydrátu na jehlicovitý monohydrát v průběhu konverze. Hodnota Karl Fishera (KF) kolísá od 9 % do 5 % v souhlase se změnou dihydrátu na monohydrát. Rent nové difrakční obrazce vytvářeného materiálu jsou identické s rentgenovými
-2 CZ 283468 B6 difrakčními obrazci mono drátu. Nepozorují se tedy žádné nové píky, takže je doloženo, že dihydrát přechází výlučně na monohydrát.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dihydrát loracarbefu (5,0 g, výchozí hodnota KF = 9,3 %) se vloží do Petriho misky a umístí se ve vlhké komoře o relativní vlhkosti 60 % a o teplotě 20 °C. Ponechá se tak po dobu 24 hodin a monitoruje se mikroskopickým pozorováním. Nepozoruje se žádná změna, teplota se proto zvýší o 10 °C a vše se ponechá po dobu dalších 24 hodin. Tento proces se opakuje až se dosáhne 60 °C. Nezjišťuje se žádný růst monohydrátu až do dosažení teploty 50 °C a při teplotě 60 °C se pozoruje mnohem více monohydrátu. Rentgenové difrakční obrazce dokládají, že do teploty 50 °C setrvává hlavně dihydrátová forma avšak při teplotě 60 °C dokládají rentgenové difrakční obrazce primárně monohydrát vedle stop dihydrátu. Zkouška KF vykazuje pokles obsahu vody, když se materiál udržuje na teplotě 60 °C.
Příklad 2
Dihydrát loracarbefu (3,0 g) se vloží do Petriho misky a bez uzavřeni se umístí ve vlhké komoře o relativní vlhkosti 80 % a o teplotě 60 °C. Po dvou hodinách se pozoruje pod mikroskopem ve velké míře monohydrát. Rentgenové difrakční obkládají konverzi a vykazují hlavně monohydrát a malé množství zbytkového dihydrátu.
Příklad 3
Dihydrát loracarbefu (5,0 g, výchozí hodnota KF = 8,7 %) se vloží do Petriho misky a bez uzavření se umístí ve vlhké komoře o relativní vlhkosti 80 % a o teplotě 60 °C. Konverze se monitoruje za použití mikroskopu, přičemž se materiál po 72 hodinách jeví primárně jakožto monohydrát. Produkt má hodnotu KF 5,5 %, množství látky je 0,51 % a potence 96,5 %.
Příklad 4
Jednohrdlová Parr baňka o obsahu 500 ml se vybaví kaučukovou zátkou a dvěma koncentrickými trubičkami. Trubičky jsou cestou pro zavádění a odvádění vodní páry nasycené dusíkem dovnitř baňky. Konec každé trubičky se utěsni a dírka se vyvrtá do stěny trubičky. Tak se získá objem pro strhávání vody, když v trubičkách kondenzuje vodní pára. Dihydrát loracarbefu se vnese na dno Parrovy baňky a baňka se těsně uzavře. Parrova baňka se pak ponoří do pryskyřičné baňky o objemu 4 litrů naplněné vodou. Pryskyřičná baňka má ohřívací plášť a kontrolor teploty, nastavený na 65 °C. Suchý dusík se zavádí do vody prostřednictvím frity ze slinutého kovu řízenou rychlostí 100 ml/min. Tak se získá dusíkem nasycený proud vodní páry o teplotě vody a ponořené Parrovy baňky. Pryskyřičná baňka a trubka Parrovy baňky se utěsní a spojí se tak. aby se 100 ml/min dusíku převádělo do Parrovy baňky. Dihydrát loracarbefu, vnesený do Parrovy baňky, má obsah vody 8,9 % podle Karl Fischerovy titrace. Vizuální pozorování pod optickým mikroskopem dokládá destičkovité krystaly charakteristické pro dihydrátovou formu. Po vystavení dihydrátu působení teploty 65 °C a 100 ml/min vodní páry nasycené dusíkem (100 relativní vlhkost) po dobu 70 hodin se materiál z Parrovy baňky vyjme. Vizuální
-3 CZ 283468 B6 pozorování pod optickým mikroskopem dokládá jehlicovité krystaly charakteristické pro monohydrátovou formu. KF titraci zjištěn obsah 5,5 % vody.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu vzorce I. při kterém se na jeho krystalický dihydrát působí teplotou 50 až 65 °C a relativní vlhkostí 60 až 100%, vede k vy sokým výtěžkům čistého produktu bez nutnosti filtrace monohydrátu.
Claims (3)
1. Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu vzorce I (I), konverzí jeho dihydrátu, vyznačující se tím, že se krystalický dihydrát karbacefalosporinu vzorce I vystavuje působení teploty 50 až 65 °C a relativní vlhkosti 60 až 100 %.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se krystalický dihydrát karbacefalosporinu vzorce I vystavuje působení relativní vlhkosti 80 až 90 %.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se krystalický dihydrát karbacefalosporinu vzorce I vystavuje působeni teploty 50 až 60 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/071,550 US5374719A (en) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ134294A3 CZ134294A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ283468B6 true CZ283468B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=22102051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941342A CZ283468B6 (cs) | 1993-06-04 | 1994-06-01 | Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu konverzí jeho dihydrátu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5374719A (cs) |
| EP (1) | EP0627430B1 (cs) |
| JP (1) | JP3442479B2 (cs) |
| KR (1) | KR100311699B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042424C (cs) |
| AT (1) | ATE146472T1 (cs) |
| AU (1) | AU678000B2 (cs) |
| BR (1) | BR9402149A (cs) |
| CA (1) | CA2125001C (cs) |
| CO (1) | CO4230100A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283468B6 (cs) |
| DE (1) | DE69401163T2 (cs) |
| DK (1) | DK0627430T3 (cs) |
| ES (1) | ES2097002T3 (cs) |
| FI (1) | FI108132B (cs) |
| GR (1) | GR3022111T3 (cs) |
| HU (1) | HU217066B (cs) |
| IL (1) | IL109871A (cs) |
| MY (1) | MY110724A (cs) |
| NO (1) | NO306302B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ260653A (cs) |
| PE (1) | PE13195A1 (cs) |
| PH (1) | PH30304A (cs) |
| PL (1) | PL174539B1 (cs) |
| RU (1) | RU2124013C1 (cs) |
| TW (1) | TW252980B (cs) |
| UA (1) | UA27812C2 (cs) |
| YU (1) | YU33394A (cs) |
| ZA (1) | ZA943827B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5580977A (en) * | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| RU2343153C2 (ru) * | 2002-04-29 | 2009-01-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд. | Производные 7-арил-3,9-диазабицикло(3.3.1)-нон-6-ена - ингибиторы ренина |
| US20070225285A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3502663A (en) * | 1969-04-21 | 1970-03-24 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalosporin,method for its manufacture |
| US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
| JPS5672698A (en) * | 1979-11-14 | 1981-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of optically active cephalosporin analogue |
| ZA887409B (en) * | 1987-10-06 | 1990-06-27 | Lilly Co Eli | Crystalline beta-lactam hydrate |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
-
1993
- 1993-06-04 US US08/071,550 patent/US5374719A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-01 DK DK94303945.3T patent/DK0627430T3/da active
- 1994-06-01 PL PL94303676A patent/PL174539B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 ES ES94303945T patent/ES2097002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 PE PE1994243644A patent/PE13195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 DE DE69401163T patent/DE69401163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-01 BR BR9402149A patent/BR9402149A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 ZA ZA943827A patent/ZA943827B/xx unknown
- 1994-06-01 CZ CZ941342A patent/CZ283468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 AT AT94303945T patent/ATE146472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 EP EP94303945A patent/EP0627430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 TW TW083105006A patent/TW252980B/zh active
- 1994-06-01 NZ NZ260653A patent/NZ260653A/en unknown
- 1994-06-02 NO NO942048A patent/NO306302B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 IL IL10987194A patent/IL109871A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 PH PH48386A patent/PH30304A/en unknown
- 1994-06-02 AU AU64516/94A patent/AU678000B2/en not_active Ceased
- 1994-06-02 MY MYPI94001408A patent/MY110724A/en unknown
- 1994-06-02 UA UA94005241A patent/UA27812C2/uk unknown
- 1994-06-02 CA CA002125001A patent/CA2125001C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 CO CO94023737A patent/CO4230100A1/es unknown
- 1994-06-02 KR KR1019940012340A patent/KR100311699B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 CN CN94106984A patent/CN1042424C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 HU HU9401675A patent/HU217066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 FI FI942633A patent/FI108132B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 JP JP12228394A patent/JP3442479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 RU RU94019424A patent/RU2124013C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 YU YU33394A patent/YU33394A/sh unknown
-
1996
- 1996-12-19 GR GR960403422T patent/GR3022111T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100353783B1 (ko) | 마그네슘오메프라졸 | |
| EP1020460B1 (en) | The sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole | |
| NO318850B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et magnesiumsalt av en substituert sulfinylheterocyklisk forbindelse | |
| CZ283468B6 (cs) | Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu konverzí jeho dihydrátu | |
| KR870001071B1 (ko) | 고 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
| CZ24396A3 (en) | Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| NO313200B1 (no) | Diclavulanatsalt med en diaminoeter, fremgangsmåte for fremstilling av et clavulansyresalt, og farmasöytisk preparatinneholdende et slikt salt | |
| FI75169C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natriumcefoperazon. | |
| HRP20010919A2 (en) | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| US3947415A (en) | Cefamandole derivatives | |
| SU1222198A3 (ru) | Способ получени эргоалкалоидов (его варианты) | |
| EP0103417A1 (en) | 3-Deazaguanine sulphonic acid salts | |
| SK79098A3 (en) | 4,10'beta'-diacetoxy-2'alpha'-benzoyloxy-5'beta',20-epoxy-1- -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13'alpha'-yl- (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same | |
| CS204904B1 (cs) | Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu | |
| DE2019145A1 (de) | Neue kristalline Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HK1028045B (en) | The sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050601 |