PL174539B1 - Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu beta-laktamu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu ß-laktamu o wzorze przed- stawionym na rysunku, znamienny tym, ze krystaliczny dihydrat zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku poddaje sie dzialaniu temperatury okolo 50-65°C i wil- gotnosci wzglednej okolo 60-100%. Wzór PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu β-laktamu o wzorze przedstawionym na rysunku.

Związek o wzorze przedstawionym na rysunku jest karbacefalospoiynowym antybiotykiem β-laktamowym o silnym działaniu przy podawaniu doustnym, znanym jako loracarbef. Opisano go np. w opisie patentowym Stanów Zjenoczonych Ameryki nr 4335211.

Związek o wzorze przedstawionym na rysunku występuje w wielu postaciach, w tym w postaci krystalicznego monohydratu, którą to postać ujawniono w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0311366 z dnia 12 kwietnia 1989 r. Inne znane postacie solwatowane tego związku ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4977257. Krystaliczny dihydrat tego związku ujawniono w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0369686 z dnia 23 maja 1990 r. Jak podano w tym opisie, krystaliczny monohydrat loracarbefu można otrzymać przeprowadziwszy najpierw dihydrat w stan zawiesiny w wodzie i doprowadziwszy do jego rozpuszczenia przez dodanie kwasu, a następnie uzyskanie odpowiedniej wartości pH z użyciem zasady, względnie dodawszy najpierw zasadę, a potem kwas.

Stwierdzono, że krystaliczny monohydrat loracarbefu ma postać kryształów wlosopodobnych, co powoduje, że ich odsączanie przebiega bardzo wolno. Podczas odsączania kryształów monohydratu kryształy te mają tendencję do tworzenia na sączku maty, która uniemożliwia lub utrudnia odwodnienie placka filtracyjnego, a zatem prowadzi do konieczności stosowania większej objętości cieczy do przemywania. Ze względu na to, że monohydrat loracarbefu jest umiarkowanie rozpuszczalny w wodzie (około 10 mg/ml), konieczność zwiększenia objętości cieczy do przemywania prowadzi do spadku wydajności. W miarę wzrostu objętości cieczy do przemywania wzrasta oczywiście całkowity czas sączenia.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na sposób, który pozwoliłby na bardziej efektywne wywarzanie krystalicznego monohydratu loracarbefu, to jest nie wymagałby odsączania krystalicznego monohydratu.

Okazało się, że te wymagania spełnia sposób według wynalazku, którego cechą jest to, że krystaliczny dihydrat związku o wzorze przedstawionym na rysunku poddaje się działaniu temperatury około 50-65°C i wilgotności względnej około 60-100%.

Dihydrat loracarbefu istnieje w postaci płatkowatych kryształów, a zatem daje się odsączyć znacznie szybciej niż krystaliczny monohydrat loracarbefu. Doświadczenia wykazały, że sączenie dihydratu może zachodzić dwudziestokrotnie szybciej niż w przypadku monohydratu. Czyniono próby przeprowadzenia dihydratu w postaci mokrego

174 539 placka filtracyjnego lub suchej substancji stałej w monohydrat działaniem samej wysokiej temperatury, lecz próby te zakończyły się niepowodzeniem.

Odkryto, że dzięki zastosowaniu wysokiej wilgotności względnej w połączeniu z wysoką temperaturą możliwa jest przemiana dihydratu w monohydrat w fazie stałej. To odkrycie pozwoliło na opracowanie sposobu, w którym unika się wyodrębniania monohydratu drogą sączenia, gdyż monohydrat można wyodrębnić w postaci łatwego do odsączenia dihydratu, który następnie, w postaci substancji stałej, można poddać przemianie w monohydrat. Nie istnieje także konieczność krystalizowania monohydratu z roztworu z użyciem kwasu lub zasady, jak to miało miejsce w wyżej wspomnianym znanym sposobie.

Przemiana dihydratu w postaci substancji stałej w monohydrat zachodzi w podwyższonej temperaturze, około 50-65°C, przy wysokiej wilgotności względnej, około 60-100%. Stwierdzono, że dihydrat ulega przemianie wyłącznie w monohydrat, co jest nieoczekiwane w świetle wyników doświadczeń z innymi postaciami loracarbefu. Inne jego solwaty, takie jak bis(DMF)-solwat lub loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu, poddane działaniu podwyższonej temperatury i wilgotności względnej o różnych wartościach ulegały przemianie w postacie nie-monohydratowe lub mieszaniny postaci. Tak więc dopiero niniejszy wynalazek umożliwił przemianę krystalicznego dihydratu wyłącznie w monohydrat.

Dihydrat można wytworzyć znanymi sposobami, np. sposobem ujawnionym w cytowanym powyżej europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0369686. Może mieć on postać mokrego placka lub suchego proszku. Dihydrat umieszcza się w odkrytym pojemniku, a następnie pojemnik umieszcza się w komorze nawilżającej o wilgotności względnej 60-100%, w temperaturze około 50-86°C. Korzystny zakres wartości wilgotności względnej wynosi około 80-90%, a korzystny zakres wartości temperatury około 50-60°C. Dihydrat pozostawia się w tych warunkach na kilka godzin, przy czym stwierdzono, że w niektórych doświadczeniach pełna przemiana dihydratu w monohydrat w temperaturze 60°C i przy wilgotności względnej 90% zaszła w ciągu mniej niż 8 godzin. Postęp przemiany można śledzić z użyciem analizy mikroskopowej, a gdy obserwacja pod mikroskopem wykaże zajście przemiany w monohydrat, można pobrać próbki produktu i poddać je analizie Karla Fischera lub analizie metodą dyfrakcji rentgenowskiej dla potwierdzenia wyników. Uważa się, iż przemiana ma charakter raczej przemiany substancji stałej w substancję stałą, a nie polega na rozpuszczaniu i rekrystalizacji. Jest to zaskakujące, gdyż nie obserwuje się ubytku wody netto w wilgotnym środowisku.

Obserwacja mikroskopowa powinna wykazać przemianę płytek dihydratu w igły monohydratu, co wyraża się zmianą wartości wskaźnika Karla Fischera z 9% do 5%. Dyfraktogramy rentgenowskie produktu odpowiadają wzorcowym dyfraktogramom monohydratu. Nie obserwuje się ponadto żadnych nowych pików, zatem dihydrat ulega przemianie wyłącznie w monohydrat.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Przykład I. Dihydrat loracarbefu (5 g, KF dla związku wyjściowego 9,3%) umieszczono na płytce Petriego, którą umieszczono w komorze nawilżającej w temperaturze 20°C i przy wilgotności względnej 60%. Pozostawiono ją w tym środowisku przez 24 godziny, śledząc postęp przemiany pod mikroskopem. Nie zaobserwowano zmian, więc temperaturę podwyższono o 10°C i doświadczenie kontynuowano przez 24 godziny. Tę procedurę powtarzano, aż do zastosowania temperatury 60°C. Do chwili osiągnięcia 50°C nie zaobserwowano wzrostu kryształów monohydrat, a przy 60°C uwidoczniło się znacznie więcej monohydratu. Dyfraktogram rentgenowski wykazał, że w 50°C istniał głównie dihydrat, lecz przy 60°C występował głównie monohydrat, zaledwie ze śladową zawartością dihydratu. Analiza metodą Karla Fischera wykazała spadek zawartości wody po utrzymywaniu materiału w 60°C.

Przykład II. Dihydrat loracarbefu (3 g) umieszczono w otwartym pojemniku w komorze nawilżającej w temperaturze 60°C i przy wilgotności względnej 80%.

174 539

Po 2 godzinach materiał poddany obserwacji pod mikroskopem wyglądał w przeważającym stopniu jak monohydrat. Dyfraktogram rentgenowski potwierdził przemianę, wykazawszy obecność głównie monohydratu, z niewielką pozostałością dihydratu.

Przykład III. Dihydrat loracarbefu (5 g, KF dla związku wyjściowego 8,7%) umieszczono na płytce Petriego, którą umieszczono w komorze nawilżającej w temperaturze 60°C i przy wilgotności względnej 80%. Obserwacja mikroskopowa po 72 godzinach wykazała, że materiał składał się głównie z monohydratu. Wartość KF dla produktu wynosiła 5,5%, całkowita ilość substancji zbliżonych wynosiła 0,51%, a zawartość substancji bezwodnej wynosiła 96,5%. Dyfraktogram rentgenowski potwierdził, że materiał ten był monohydratem.

Przykład IV. W jednoszyjnej szklanej kolbie Parra o pojemności 500 ml wyposażonej w gumowy korek i dwie koncentryczne rurki do dostarczania i usuwania azotu nasyconego parą wodną do i z kolby, koniec każdej z rurek szczelnie zamknięto i w ściance rurek wywiercono otwory dla zamontowania łapacza kropel na wypadek skroplenia się pary wodnej w rurkach. Na dnie kolby rozprowadzono równomiernie dihydrat loracarbefu (około 0,75 g) i kolbę szczelnie zakorkowano. Kolbę Parra zanurzono w czterolitrowej kolbie z tworzywa sztucznego wypełnionej wodą. Tworzywową kolbę wyposażono w płaszcz grzejny i regulator temperatury nastawiony na 65°C. Do wody, za pośrednictwem sitka ze spiekanego metalu wpuszczano suchy azot z kontrolowaną szybkością 100 cm³/ minutę, dzięki czemu uzyskiwano strumień azotu nasycony parą wodną w temperaturze wody i zanurzonej kolby Parra. Tworzywową kolbę i rurki w kolbie Parra uszczelniono i połączono tak, że przez kolbę Parra przepływało 100 cm3 azotu na minutę. Zawartość wody w dihydracie umieszczonym w kolbie wynosiła 8,9% wagowych według miareczkowania KF. Obserwacja pod mikroskopem wykazała obecność płytek charakterystycznych dla krystalicznego dihydratu. Po poddaniu dihydratu działaniu temperatury 65°C i 100 cm3 azotu nasyconego parą wodną (wilgotność względna 100%) na minutę w ciągu 70 godzin, materiał z kolby Parra usunięto. Obserwacja pod mikroskopem optycznym wykazała obecność igieł charakterystycznych dla krystalicznego monohydratu. Miareczkowanie KF wykazało, że zawartość wody w kryształach wynosiła 5,5% wagowych.

Wzór

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu β-laktamu o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, że krystaliczny dihydrat związku o wzorze przedstawionym na rysunku poddaje się działaniu temperatury około 50-65°C i wilgotności względnej około 60-100%.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wilgotność względną około 80-90%.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się temperaturę około 50-60°C.