RO115880B1 - Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia - Google Patents

Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia Download PDF

Info

Publication number
RO115880B1
RO115880B1 RO98-01069A RO9801069A RO115880B1 RO 115880 B1 RO115880 B1 RO 115880B1 RO 9801069 A RO9801069 A RO 9801069A RO 115880 B1 RO115880 B1 RO 115880B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hydroxy
water
diacetoxy
tax
benzoyloxy
Prior art date
Application number
RO98-01069A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Didier
Michel Lavigne
Jean Rene Authelin
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9485512&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO115880(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of RO115880B1 publication Critical patent/RO115880B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la un derivat de taxol si anume dihidrat de (2R,3S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10beta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ci clopropa[g]tax-11-en-13alfa-il si laun procedeu pentru prepararea acestuia, compus cu proprietati anticanceroase si antileucemice remarcabile.

Description

Prezenta invenție se referă la un derivat de taxol și la un procedeu pentru prepararea acestuia, compus cu proprietăți anticanceroase și antileucemice.
Este cunoscut compusul (2R,3S]-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il , anhidru, precum și prepararea acestuia (WO 94/13654).
Invenția de față lărgește gama derivaților de taxol, cu un compus care este dihidratul de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10pdiacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il.
Derivatul de taxol, conform invenției, se prepară prin cristalizarea (2R,3S)-3tert-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatului de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il sau prin recristalizarea hidratului său într-un amestec de apă și un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau într-un amestec de apă și cetonă cu 3 până la 4 atomi, după care produsul obținut se usucă sub presiune redusă și se menține, eventual, în condiții de umiditate relativă superioare sau egale cu 40% sau se usucă produsul direct în condiții de umiditate relativă superioare sau egale cu 40%.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obține un compus cu o stabilitate net superioară față de produsul anhidru.
Pentru realizarea procedeului conform invenției poate fi avantajos, în special :
- aducerea în soluție a (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatului de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11 -en-13a-il sau hidratului său într-un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau într-o cetonă cu 3 până la 4 atomi de carbon,
- tratarea soluției cu apă,
- însămânțarea soluției cu dihidratul, apoi tratarea din nou cu apă,
- separarea cristalelor obținute, apoi
- uscarea acestora sub presiune redusă, apoi menținerea eventual într-o atmosferă a cărei umiditate relativă este superioară sau egală cu 40%, adică, de exemplu, pentru o umiditate relativă de 40%, o uscare sub o presiune reziduală de aproximativ 1,33 kPa pentru o temperatură de 25°C și sub o presiune reziduală de aproximativ 3,86 kPa pentru o temperatură de 45°C,
- sau uscarea lor direct într-o atmosferă a cărei umiditate relativă este superioară sau egală cu 40%, adică, de exemplu, pentru o umiditate relativă de 40%, o uscare sub o presiune reziduală de aproximativ 1,33 kPa pentru o temperatură de 25°C și sub o presiune reziduală de aproximativ 3,86 kPa pentru o temperatură de 45°C.
In general, (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatul de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19-nQr-ciclopropa[g]tax-11 -en13<x-il sau hidratul său este dizolvat într-un exces de alcool alifatic, de preferință, etanol sau un exces de cetonă, de preferință, acetonă. De preferință, cantitatea de alcool sau de cetonă este cuprinsă între 4 și 16 părți în volum față (2R,3S)-3-terțbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatul de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2Oepoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il, în greutate, luat în lucru.
In general, apa este adăugată astfel încât raportul volumului final apă/alcool sau apă/cetonă să fie cuprins între 1/3 și 3/1.
RO 115880 Bl
Dihidratul de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatul de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxh1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en13ct-il care cristalizează este separat, de preferință, prin filtrare sau centrifugare. Uscarea sau menținerea eventual într-o atmosferă a cărei umiditate relativă este superioară sau egală cu 40% este efectuată sub presiune redusă, cuprinsă, în 50 general, între 0,5 și 30 kPa, de preferință, aproape 5kPa, la o temperatură cuprinsă între 10 și 7O°C, de preferință, în jur de 40°C.
Pentru aplicarea procedeului, conform invenției, se poate acționa direct în soluția etanolică de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatul de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en- 55
13a-il obținut, după deprotejarea în mediu acid a (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2(4-metoxifenil]-4-feniloxazolidin-5-carboxilatului de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2Oepoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il.
Se dau în continuare mai multe exemple de realizare a procedeului conform invenției. 60
Exemplul 1. Se introduc într-un balon tricol 2 g de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il brut și 20 cm3 etanol absolut. La soluția agitată la 50°C, se adaugă, în timp de 45 min, aproape 20 cm 3apă, apoi suspensia obținută este răcită la o temperatură în jur de 20°C. După filtrare, produsul 65 se spală pe filtru cu 20 cm3 dintr-un amestec etanol absolut - apă (1/1 în volume), apoi produsul se usucă la 40°C sub presiune redusă (5,3 kPa). Se obțin dihidrat de 1,64 g (2R,3S)-3 -terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13ail.care conține 3,8 % apă prin ATG (valoare teoretică a conținutului de apă a 7o dihidratului de 4,15%). Randamentul obținut este de aproape 80%, diagrama DPRX (diagrama pulberii în raze X) arată că produsul astfel obținut prezintă caracteristicile dihidratului.
Diagrama pulberii în raze X este realizată cu ajutorul unui Philips PW 1700 ® la tub anticatod de cobalt (λΚθ, = 1,7889 Â), baleiajul fiind efectuat sub un unghi de 7 5 baleiaj de 5° 2-Θ, cu un pas de 0,02° 2-Θ, pe baza unui pas de 1 sec și utilizând o pastilă de siliciu.
Analiza termogravimetrică (ATG) este efectuată cu ajutorul unei termobalanțe Perkin-Elmer TGA 7® la o temperatură inițială de 25°C și la o temperatură finală de 300°C, cu un gradient de temperatură de 10°C per minut. 80
Exemplul 2. Intr-un reactor purjat cu azot, se introduc 515 g de dihidrat de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il brut și 4 I de etanol absolut. Se încălzește suspensia la 35...40°C până la dizolvare și reactorul este pus sub o presiune redusă de 8 kPa. Se distilează aproximativ 8 I de solvent la 8 5 volum constant, alimentând continuu reactorul cu etanol (8 I). După repunerea reactorului la presiunea atmosferică, soluția se clarifică prin trecerea pe un filtru echipat cu o pânză filtrantă de 0,45 pm. După clătirea filtrului cu 1 I de etanol absolut, se adaugă în timp de 1 h, la 40°C, pentru întreaga soluție aproximativ
1,8 I de apă. După amorsare cu 8 g dihidrat de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2- 90 hidroxi-3-fenilpropionatul de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 -hidroxi-9-oxoRO 115880 Bl
19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il, amestecul se răcește la o temperatură apropiată de 2O°C, timp de 15 h. Așadar, suspensia se încălzește la 40°C, apoi se adaugă, în timp de 4 h, 1,66 I de apă. Amestecul se răcește la o temperatură apropiată de 2O°C și se lasă sub agitare, timp de 17 h.
Suspensia se filtrează pe frită de sticle și produsul zvântat se spală cu 1,25 I I dintr-un amestec alcool - apă (50/50 în volume). Produsul se usucă într-o etuvă la 35°C sub 5,3 kPa timp de 72 h, în prezența unei rezerve de apă, apoi la 35°C sub 2,7 kPa timp de 8 h, fără rezervă de apă, și din nou la 35°C sub 5,3 kPa, timp de 16 h, în prezența unei rezerve de apă. Se obțin astfel 491 g de dihidrat de [2R,3S)-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il cu conținut de 4,0% apă (Karl Fischer). Diagrama DPRX (diagrama pulberii în raze X)arată că produsul astfel obținut se prezintă sub forma unui hidrat (valoarea teoretică a conținutului în apă a (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat dihidratului de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en13cc-il de 4,15%).
Diagrama pulberii în raze X s-a realizat în condițiile descrise în exemplul 1.
Exemplul 3. Intr-un balon tricol, se introduc 2 g de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il brut și 20 cm3 de acetonă. La soluția care este agitată la o temperatură apropiată de 2O°C , se adaugă , în timp de 35 min, aproximativ 20 cm3 de apă. Suspensia obținută se agită timp de aproximativ 15 min. După filtrare, produsul se spală de două ori pe filtru cu 20 cm3 dintr-un amestec de acetonă -apă (1/1 în volume), apoi produsul se usucă la 40°C sub presiune redusă (5,3 kPa). Se obțin astfel 1,28 g de dihidrat de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il. Randamentul obținut este de aproximativ 75%. Diagrama DPRX (diagrama pulberii în raze X) arată că produsul astfel obținut se prezintă sub forma unui hidrat.
Diagrama pulberii în raze X s-a realizat în condițiile descrise în exemplul 1.
Exemplul 4.Intr-un reactor purjat cu azot, se introduc 120 g de (2R,4S,5R)-3tert-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-feniloxazolidin-5-carboxilat de 4,10p-diacetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il și 1,08 I de acetat de etil. Suspensia se agită la o temperatură apropiată de 2O°C , apoi se introduc 3,25 cm3 dintr-o soluție de acid clorhidric de 36% în 17,6 cm3 de apă. După menținere timp de 3 h și 30 min, se încarcă în reactor o soluție de 3,5 g carbonat acid de sodiu în 350 cm3 de apă și se agită timp de 15 min. După decantarea și scurgerea fazei apoase, se spală de două ori succesiv cu 350 cm3 de apă. Faza organică se concentrează sub presiune redusă, la aproximativ 25°C până la un volum rezidual de 350 cm3 , apoi se introduc 350 cm3 de etanol absolut. Distilarea sub presiune redusă se realizează la aproximativ 3O°C până la epuizarea acetatului de etil, alimentând cu 1,5 I de etanol absolut. Soluția se încălzește la 40°C, apoi se adaugă în 15 min 470 cm3 de apă. Soluția se însămânțează cu o suspensie de 1 g de dihidrat de (2R,3S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10p-diacetoxi-2abenzoiloxi-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-ilîntr-un amestec de 40 cm3 de apă și 40 cm3 de etanol absolut. După menținere timp de 15 h la
RO 115880 Bl
140 aproximativ 40°C, se adaugă, în timp de 4...5 h, o cantitate de 410 crrî de apă, apoi se răcește la 20°C. După filtrarea și spălarea produsului pe filtru, produsul se usucă timp de 15 h sub presiune redusă (2,7 kPa] la 25°C, apoi timp de 24 h la 35°C. Se obțin astfel 102 g de dihidrat de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p, 2O-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il, conținând 4,3% apă (Karl Fischer), cu un randament de aproximativ 93%. Diagrama DPRX (diagrama pulberii în raze X] arată că produsul astfel obținut se prezintă sub forma unui hidrat.
Diagrama pulberii în raze X s-a realizat în condițiile descrise în exemplul 1.
Dihidratul de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11 -en13<x-il a fost studiat prin izoterma activității în apă a produsului. Astfel, probe de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13ot-il dihidrat deshidratate, după dorință, prin uscare prelungită, s-au menținut în atmosferă cu umiditate relativă (HR) controlată la 25°C. Conținuturile de apă, determinate prin ATG, arată că produsele se stabilizează la conținuturi aproape de 4% (între 3 și 5%), atunci când umiditatea relativă este superioară sau egală cu 40% [conținutul în apă teoretic de 4,15% pentru un dihidrat).
Izoterma activității În apă la 25°C
145
150
155
Condiții de uscare inițiale Forma inițială prin DX ATG inițială HR% Timp de ședere Pierdere prin ATG Formă prin DX
2O°C, 48 h 1,3 kPA Dihidrat 1,6%/32 la 71°C stabilitate ponderală de la 71 la 2OO°C 0 18 zile 31 zile 0,8%/34 la 17O°C 0,99%/33 la 55°C Dihidrat Dihidrat
5 55 zile 1,69%/32 la 63°C Dihidrat
11 55 zile 1,17%/33 la 65 °C Dihidrat
20 19 zile 31 zile 1,96%/33 la 68°C 2,06%/34 la 61 °C Dihidrat Dihidrat
42 19 zile 31 zile 3,77%/33 la 65°C 4,07%/34 la 6O°C Dihidrat
58 19 zile 31 zile 3,30%/34 la 63°C 3,59%/34 la 65°C Dihidrat
80 19 zile 31 zile 3,98%/34 la 63°C 4,22%/34 la 65°C Dihidrat
98 19 zile 31 zile 4,61%/34 la 68°C 4,63%/34 la 65°C Dihidrat
0 35 zile 0,85%/31 la 6O°C Dihidrat
11 37 zile O,9O%/31 la 6O°C Dihidrat
20 35 zile 0,95%/32 la 54°C Dihidrat
42 35 zile 3,51%/32 la 60°C Dihidrat
58 35 zile 2,35%/32 la 60°C Dihidrat
80 35 zile 3,75%/32 la 7O°C Dihidrat
98 37 zile 3,97%/32 la 6O°C Dihidrat
160

Claims (6)

  1. Revendicări
    1. Derivat de taxei, caracterizat prin aceea că este dihidrat de (2R,3S]-3-te/Țbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2Oepoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11 -en-13a-il.
  2. 2. Procedeu pentru prepararea derivatului de taxol definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se cristalizează (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2hidroxi-3-fenilpropionatul de 4,1Op-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en-13a-il sau hidratul său într-un amestec de apă și un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau într-un amestec de apă și o cetonă cu 3 până la 4 atomi de carbon, după care produsul obținut se usucă sub presiune redusă și se menține, eventual, în condiții de umiditate relativă superioare sau egale cu 40% sau se usucă produsul direct în condiții de umiditate relativă superioare sau egale cu 40%.
  3. 3. Procedeu , conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că raportul volumetric final apă/alcool și apă/cetonă este cuprins între 3/1și1/3.
  4. 4. Procedeu , conform revendicărilor 2 sau 3, caracterizat prin aceea că, alcoolul este etanol și cetona este acetonă.
  5. 5. Procedeu , conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că uscarea sau menținerea eventual sub o umiditate relativă superioară sau egală cu 40% este efectuată la o temperatură care nu depășește 40°C, sub o presiune care nu depășește 5 kPa și produsul se stabilizează în aceste condiții, între 3 și 5% apă.
  6. 6. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că se realizează direct, plecând de la soluția etanolică a (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3fenilpropionatului de 4,1 Dp-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-en-13a-il, obținut prin deprotejarea în mediu acid a esterului (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-feniloxazolidin-5-carboxilatul de 4,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciclopropa[g]tax-11-en13a-il.
RO98-01069A 1995-12-14 1996-12-09 Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia RO115880B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514841A FR2742438B1 (fr) 1995-12-14 1995-12-14 Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation
PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) 1995-12-14 1996-12-09 DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115880B1 true RO115880B1 (ro) 2000-07-28

Family

ID=9485512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01069A RO115880B1 (ro) 1995-12-14 1996-12-09 Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0876361B1 (ro)
JP (1) JP4059351B2 (ro)
KR (1) KR100429330B1 (ro)
CN (1) CN101113143A (ro)
AR (1) AR004380A1 (ro)
AT (1) ATE204573T1 (ro)
AU (1) AU713086C (ro)
BG (1) BG63010B1 (ro)
BR (1) BR9611957A (ro)
CA (1) CA2236545C (ro)
CO (1) CO4810227A1 (ro)
CZ (1) CZ288998B6 (ro)
DE (1) DE69614716T2 (ro)
DK (1) DK0876361T3 (ro)
DZ (1) DZ2140A1 (ro)
EA (1) EA000668B1 (ro)
ES (1) ES2162123T3 (ro)
FR (1) FR2742438B1 (ro)
GR (1) GR3036437T3 (ro)
HU (1) HU224962B1 (ro)
IL (1) IL124766A (ro)
IN (1) IN185809B (ro)
MY (1) MY115886A (ro)
NO (1) NO317356B1 (ro)
NZ (1) NZ323964A (ro)
OA (1) OA11012A (ro)
PL (1) PL187613B1 (ro)
PT (1) PT876361E (ro)
RO (1) RO115880B1 (ro)
SK (1) SK282512B6 (ro)
TN (1) TNSN96157A1 (ro)
TR (1) TR199801087T2 (ro)
TW (1) TW358093B (ro)
UA (1) UA55401C2 (ro)
UY (1) UY24387A1 (ro)
WO (1) WO1997021695A1 (ro)
ZA (1) ZA9610200B (ro)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102851740A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 复旦大学 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
PL187613B1 (pl) 2004-08-31
DE69614716T2 (de) 2002-06-27
PL327451A1 (en) 1998-12-07
FR2742438B1 (fr) 1998-01-16
CA2236545A1 (fr) 1997-06-19
AU1101397A (en) 1997-07-03
NO982561L (no) 1998-06-04
NO317356B1 (no) 2004-10-18
EP0876361A1 (fr) 1998-11-11
CN101113143A (zh) 2008-01-30
JP4059351B2 (ja) 2008-03-12
MX9804604A (es) 1998-10-31
SK79098A3 (en) 1998-11-04
EA199800452A1 (ru) 1998-12-24
BG63010B1 (bg) 2001-01-31
ZA9610200B (en) 1997-06-23
UY24387A1 (es) 2001-08-27
SK282512B6 (sk) 2002-10-08
BG102535A (en) 1999-08-31
JP2000501722A (ja) 2000-02-15
MY115886A (en) 2003-09-30
CA2236545C (fr) 2007-01-30
OA11012A (fr) 2003-03-06
ATE204573T1 (de) 2001-09-15
AU713086B2 (en) 1999-11-25
AU713086C (en) 2002-09-19
DK0876361T3 (da) 2001-10-08
AR004380A1 (es) 1998-11-04
HU224962B1 (en) 2006-04-28
KR100429330B1 (ko) 2005-01-13
DZ2140A1 (fr) 2002-07-23
GR3036437T3 (en) 2001-11-30
EP0876361B1 (fr) 2001-08-22
NZ323964A (en) 2000-01-28
EA000668B1 (ru) 2000-02-28
BR9611957A (pt) 1999-02-17
CZ288998B6 (cs) 2001-10-17
ES2162123T3 (es) 2001-12-16
HUP9904048A3 (en) 2001-08-28
NO982561D0 (no) 1998-06-04
KR19990072107A (ko) 1999-09-27
UA55401C2 (uk) 2003-04-15
IL124766A (en) 2001-03-19
DE69614716D1 (de) 2001-09-27
CZ183098A3 (cs) 1998-09-16
IL124766A0 (en) 1999-01-26
IN185809B (ro) 2001-05-05
HUP9904048A1 (hu) 2001-04-28
TW358093B (en) 1999-05-11
TNSN96157A1 (fr) 2005-03-15
CO4810227A1 (es) 1999-06-30
WO1997021695A1 (fr) 1997-06-19
FR2742438A1 (fr) 1997-06-20
PT876361E (pt) 2001-11-30
TR199801087T2 (xx) 1998-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Barczai-Martos et al. Preparation of acetobrome-sugars
RO115880B1 (ro) Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia
JP3782449B2 (ja) （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル三水和物の製造法
US6403790B1 (en) Process for the production of epinastine hydrochloride in the high-melting crystal modification
EP0411184B1 (en) Ascorbic acid derivative
US6150541A (en) 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation
EP3083551B1 (en) Crystalline form of tapentadol intermediate
US3784562A (en) Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct
CA2367903A1 (en) Novel method for producing doxazosin mesylate in a crystalline modification designated as form a
US4692534A (en) Preparation of cafestol
Rekker et al. Derivatives of oxazolidinedione‐2, 4: I. Alkylation of the oxazolidinedione ring
HU206359B (en) Process for producing non-solvated &#34;a&#34; crystalline form of 3-/(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl/-rifamycin-sv
PL174539B1 (pl) Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu beta-laktamu
CN106749212A (zh) 一种卡格列净中间体的精制方法
US2437853A (en) Preparation of dihydroxanthopterin and xanthopterin
Bergel et al. 7. Aneurin. Part IX. A new synthesis of thiochrome. Note on the synthesis of aneurin
Levene et al. The preparation and melting points of the higher aliphatic hydrocarbons
MXPA98004604A (en) Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure
TW202227387A (zh) 單水合曲前列環素晶體及其製備方法
IE71206B1 (en) Novel process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin
JPS61103877A (ja) ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法
JPH05505801A (ja) 不飽和ｎ―ベンズオキサジアゾロピラニルラクタム、その製造及び使用
CS204103B1 (cs) Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dímethyIaininopropyliden) -0,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu
GB1585168A (en) 6,7,8,9-tetrahydro-4h-naphthopyran-2-carboxylic acid derivatives and a process for their production
CN106957311A (zh) 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法