BG63010B1 - Дихидрат на (2r,3s)-3-терц-бутоксикарбониламино-2-хидрокси- 3-фенилпропионат на 4,10 бета-диацетокси-2 алфа-бензоилокси- 5 бета, 20-епокси-1-хидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа/g/ такс-11-ен-13-алфа-ил, и метод за получаването му - Google Patents

Дихидрат на (2r,3s)-3-терц-бутоксикарбониламино-2-хидрокси- 3-фенилпропионат на 4,10 бета-диацетокси-2 алфа-бензоилокси- 5 бета, 20-епокси-1-хидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа/g/ такс-11-ен-13-алфа-ил, и метод за получаването му Download PDF

Info

Publication number
BG63010B1
BG63010B1 BG102535A BG10253598A BG63010B1 BG 63010 B1 BG63010 B1 BG 63010B1 BG 102535 A BG102535 A BG 102535A BG 10253598 A BG10253598 A BG 10253598A BG 63010 B1 BG63010 B1 BG 63010B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxy
dihydrate
diacetoxy
oxo
phenylpropionate
Prior art date
Application number
BG102535A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102535A (bg
Inventor
Eric Didier
Michel Lavigne
Jean-Rene Authelin
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9485512&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63010(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of BG102535A publication Critical patent/BG102535A/bg
Publication of BG63010B1 publication Critical patent/BG63010B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Съединението се получава чрез изкристализирането му от водно-алкохолен или от водно-ацетонов разтвор.

Description

Област на приложение
Изобретението се отнася до дихидрат на (2Р,35)-3-терц.-бутоксикарбонмламино-2-хидрокси-3-фенилпропионат на 4,10Р~диацетокси-2абензоил-окси-5Р,20-епокси-1 -хвдрокси-9-оксо-19нор.-циклопропа [g] такс-11-ен-13а-ил и метод за получаването му. Съединението проявява забележителни противоракови и противолевкемични свойства.
Ниво на техниката (2Р,38)-3-терц.-бутоксикарбониламино-2хидрокси-З-фенилпропионатьт на 4,1О|3-диацетокси-2а-бензоилокси-5Р,20-епокси-1-хидрокси-9оксо-19-нор.-циклопропа [gl таке-11 -ен- 1а -ил се получава по начин описан, по-специално в заявка за патент РСТ WO 94/13654.
Техническа същност на изобретението
Установено е че дихидратът на (2R,3S) -3терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-Зфенилпропионат на 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.циклопропа [g] таке-11 -ен-1 За-ил проявява определено по-висока стабилност в сравнение с анхидрада на съединение.
Дихидратът на (2R,3S)-3-Tepp.-6yTokсикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионат на 4,103~диацетокси-2а-бензоилокси-53,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор. -циклопропа [gl такс11-ен-1 За-ил съгласно изобретението може да се получи чрез кристализиране на (2R,3S)-3-Tepu. -бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионат на 4,10Р~диацетокси-2а-бензоилокси5р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [gl такс-11 -ен-1 За-ил или чрез прекристализиране на дихидрата в смес от вода и алифатен алкохол, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, или в смес от вода и кетон, съдържащ от 3 до 4 въглеродни атома, след което изолираният продукт се суши при понижено налягане и евентуално се съхранява при относителна влажност, повисока или равна на 40%, или директно се суши в атмосфера, чиято относителна влажност е повисока или равна на 40%.
За осъществяването на метода съгласно изобретението особено благоприятно е следното: 5 - да се разтвори (2Д,38)-3-терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионат на 4,10(3-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [gl таке-11 ен-1 За-ил или неговият хидрат в алифатен алко10 хол, съдържащ от I до 3 въглеродни атома, или в кетон, съдържащ от 3 до 4 въглеродни атома,
- да се обработи разтворът с вода,
- да се изсоли разтворът с дихидрат, след това отново да се обработи с вода,
- да се отделят получените кристали, след това
- да се изсушат при понижено налягане, след това да се съхраняват евентуално в атмосфера, чиято относителна влажност е по-висока или равна на 40%, например при относителна влажност 40%, сушене при остатъчно налягане от около 1,33 kPa при температура от 25°С, и при остатъчно налягане от около 3,86 kPa при температура от 45°С.
- или да се изсушат директно в атмосфера, чиято относителна влажност е по-висока или равна на 40%, например при едно остатъчно налягане от около 1,33 kPa при температура от 25°С и при остатъчно налягане от около 3,86 kPa при температура от 45°С.
Обикновено (2R,3S) -З-терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10(5-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [g] такс11-ен-1 За-ил или неговият хидрат се разтваря в излишък на алифатен алкохол, за предпочитане етанол, или в излишък на кетон, за предпочитане ацетон. За предпочитане е количеството на алкохола или на кетона да бъде между 4 и 16 об.ч. спрямо теглото на (2R,3S) -3-терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,103-диацетокси-2а-бензоилокси-53,20-епокси1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [gl такс-11 ен-1 За-ил.
Обикновено водата се добавя по такъв начин, че крайното съотношение на обемите вода/алкохол, или вода/кетон да бъде в границите между 1/3 и 3/1.
Дихидратът на (2R,3S)-3-repu.-6yrokcHkapбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10рг~диацетокси-2а-бензоилокси-5Р,20-епокси1 -хидрокси-9-оксо-19-нор. -циклопропа [gl таке-11 2 ен-13а-ил, който изкристализира, се отделя за предпочитане чрез филтруване или чрез центрофугиране. Сушенето или евентуалното му поддържане в атмосфера, чиято относителна влажност е по-висока или равна на 40%, се извършва при понижено налгане, обикновено в границите между 0,5 и 30 kPa, за предпочитане близко до 5 kPa, при температура от 10 до 70°С, за предпочитане близка до 40°С.
Изследва се изотермата на активността на продукта във вода. За тази цел образци от (2И,38)-3-терц.-бутоксикарбониламино-2-хид рокси-3-фенилпропионата на 4,10|3~диацетокси2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1-хидрокси-9-оксо19-нор.-циклопропа [g]Takc-l 1-ен-13а-ил дихидрат, дехидратирани чрез форсирано сушене, се 5 поставят в атмосфери с контролирана относителна влажност (HR) при 25°С. Съдържанието на вода, определено чрез ATG показва, че продуктите се стабилизират при съдържание, близко до 4% (между 3 и 5%), когато относителната влажност 10 е по-висока или равна на 40% (теоретично съдържанието на вода за един дихидрат е 4,15%).
ИЗОТЕРМА НА АКТИВНОСТТА ВЪВ ВОДА ПРИ 25°С
Първоначални условия на сушене Първоначална форма по DX Първоначално ATG HR % Времетраене Загуба no ATG форма по DX
0 18 дни 31 дни 0,8 % / 34 до 170°С 0,99 % / 33 до 55’С дихидрат дихидрат
5 55 дни 1,69 % / 32 до 63’С дихидрат
20°, 48 часа quxuqpam 1,6 % / 32 до 71вС 11 55 дни 1,17 % / 33 до 65’С дихидрат
1,3 kPa стабилност на теглото от 20 19 дни 31 дни 1,96%/33 до68°С 2,06 % / 34 до 60°С дихидрат дихидрат
71 до 200°С 42 19 дни 31 дни 3,77 % / 33 до 65°С 4,07 % / 34 до 60°С дихидрат дихидрат
58 19 дни 31 дни 3,30 % / 34 до 63°С 3,59 % / 34 до 65°С дихидрат дихидрат
80 19 дни 31 дни 3,98 % / 34 до 63°С 4,22 % / 34 до 65°С дихидрат дихидрат
98 19 дни 31 дни 4,61 %/34до68°С 4,63 % / 34 до 65°С дихидрат дихидрат
0 35 дни 0,85 % / 31 до 60°С дихидрат
11 37 дни 0,90 % / 31 до 60°С дихидрат
60°, 60 часа дихидрат 0,76% / 32 до 170°С 20 35 дни 0,95 % / 32 до 544: дихидрат
4,6 kPa 42 35 дни 3,51 % / 32 до 60’С дихидрат
58 35 дни 2,35 % / 32 до 60вС дихидрат
80 35 дни 3,75 % / 32 до 70°С дихидрат
98 37 дни 3,97 % / 32 до 60°С дихидрат
За осъществяването на метода съгласно изобретението възможно е да се действува директно върху етаноловия разтвор на (2R,3S)-3-Tepu.бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси5β, 20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклоnpona[g]Takc-l 1-ен-13а-ил, получен след сваляне на защитата в кисела среда на (2R,4S,5R)-3терц.-бутоксикарбониламино-2- (4-метоксифенил) 4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилат на 4,10β диацетокси-2а-бензоилокси-5Р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [g] таке-11 -ен13аил.
Следващите примери поясняват изобретението.
Примерни изпълнения
Пример 1. В една тригърлена колба се внасят 2 g (2R,3S)-3-Tep4.-6yTokcHkap6oHiuiaMHHO
I
2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,юр-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1-хидрокси-9оксо-19-нор.-циклопропа [g] таке-11 -ен-1 За-ил и 20 cm3 абсолютен етанол. Към разтвора, който се разбърква при 50°С, се добавят в продължение на 45 min, около 20 cm3 вода, след това получената суспензия се охлажда до температура, близка до 20°С. След филтруване продуктът се промива върху филтъра с 20 cm3 смес абсолютен алкохол-вода (1-1 обемно), след това продуктът се суши при 40°С при понижено налягане (5,3 kPa). Получава се 1,64 g дихидрат на (2R,3S)-3-Tepo.бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10Р-диацетокси-2а-бензоилокси53,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа[g]таке-11-ен-1 За-ил, съдържащ 3,8% по ATG вода (теоретичната стойност на съдържанието на вода за един дихидрат е 4,15%). Полученият добив е около 80%. Диаграмата DPRX (диаграма на прахообразно състояние с лъчи X) показва, че така полученият продукт има характеристиките на дихидрата.
Диаграмата на прахообразно състояние с лъчи X се осъществява чрез апаратура Philips PW 1700с с кобалтова антикатодна тръба (λΚα( =1,7889 А), като сканирането на лъча се осъществява под начален ъгъл на сканирането на лъча се осъществява под начален ъгъл на сканиране 5°-2-0, и на крайно сканиране 40° 2-Θ, със стъпка 0,02° 2-0, по 1 s на стъпка, и като се използва една силициева паста.
Термогравиметричният анализ (ATG) се осъществява с термовезна Perkin-Elmer TGA 7® при начална температура от 25°С и при крайна температура от 300°С, с температурен гредиент от 10°С на min.
Пример 2. В реактор, продухан с азот, се въвеждат 515 g суров дихидрат на (2R,3S)-3терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси53,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклоnpona[g] такс-1 1-ен-1 За-ил и 41 абсолютен етанол. Суспензията се нагрява при 35-40°С до разтваряне и реакторът се поставя при намалено налягане от 8 kPa. Дистилира се около 81 разтворител с постоянен обем, като на реактора се подава етанол (81) в непрекъснат режим. След връщане на реактора до атмосферно налягане разтворът се избистря чрез преминаване през филтър, снабден с филтриращо платно от 0,45 pm. След промиване на филтъра с 11 абсолютен етанол в продължение на 1 h при 40°С се добавя в целия обем на разтвора около 1,8 1 вода. След иницииране на реакцията чрез добавяне на 8 g дихидрат на (2Д,35)-3-терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-3-фенилпропионата на 4,10р-диацетокси5 2а-бензоилокси-5Р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо19-нор.-циклопропа [g] такс-11-ен-13а-ил сместа се изстудява до температура, близка до 20°С, в продължение на 15 h. Тогава суспензията се загрява до 40°С, след което в продължение на 4 h 10 се добавя 1,66 1 вода. Сместа се изстудява до температура, близка до 20°С, и се оставя при непрекъснато разбъркване в продължение на 17 h. Суспензията се филтрира през стъкло и изцеденият продукт се промива с 1,25 1 смес на ал15 кохал-вода (50-50 об.). Продуктът се суши в сушилня при 35°С под 5,3 kPa в продължение на 72 h при наличие на резерва от вода, а след това при 35°С под 2,7 kPa в продължение на 8 h без резерви от вода и отново при 35°С под 5,3 kPa 20 в продължение на 16 h при наличие на резерва от вода. По този начин се получава 491 g дихидрат на (2Е,38)-3-терц.-бутоксикарбониламино2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-53,20-епокси-1-хидрокси-925 оксо-19-нор.-циклопропаЩтакс-11-ен-13а-ил,съдържащ 4,0% вода (Karl Fischer). DPRX диаграмата (прахова диаграма под X лъчи), показва, че полученият продукт е под формата на хидрат (4,15% теоретична стойност на съдържанието на 30 вода на дихидрата на (2R,3S)-3-Tep4.-6yrokсикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионат на 4,103-диацетокси-2а-бензоилокси-5р, 20епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [g] таке-11 -ен-1 За-ил).
Праховата диаграма при X лъчи се осъществява при описаните в пример 1 условия.
Пример 3. В тригьрлена облодънна колба се поставят 2 g суров (2R,3S)-3-Tep4.-6yrokcHкарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10Р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа (g) такс-11ен-13а-ил и 20 cm3 ацетон. Към така получения разтвор, който се разбърква при температура, близка до 20°С, се добавя в продължение на 35 min около 20 cm3 вода. Получената суспензия се разбърква в продължение на около 15 min. След филтриране продуктът се промива двукратно върху филтъра с 20 cm3 смес ацетон-вода (1-1 об.ч.), след което продуктът се суши при 4(РС при намалено налягане (5,3 kPa). По този начин се получава 1,28 g дихидрат на (2R,3S)-3-repu.-6yrokcHкарбониламино- 2-хидрокси-З-фенилпропионата на
4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [g] такс-11ен-13а-ил. Полученият добив е около 75%. DPRX диаграмата (прахова диаграма при X лъчи), показва, че полученият продукт проявява характеристиките на дихидрат.
Праховата диаграма при X лъчи се осъществява при описаните в пример 1 условия.
Пример 4. В реактор, продухан с азот, се внасят 120 g суров дихидрат на (2R,3S)-3-Tepu.бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10Р-диацетокси-2а-бензоилокси5р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклоnpona[g]Takc-ll-eH-13a-mi и 1,081 етилацетат. Суспензията се разбърква при температура, близка до 20°С, след което се добавя разтвор на 3,25 cm3 солна киселина при 36% в 17,6 cm3 вода. След поддьране в продължение на 3 h и 30 min реакторът се зарежда с разтвор на 3,5 g кисел натриев карбонат в 350 cm3 вода и се разбърква в продължение на 15 min. След декантиране и отстраняване на водната фаза се промива два пъти последователно с 350 cm3. Органичната фаза се концентрира при понижено налягане при около 25°С, до остатъчен обем от 350 cm3, след което се внася 350 cm3 абсолютен алкохол. Дистилирането при понижено налягане се подновява при 30°С до изчерпване на етилацетата, при захранване с 1,3 1 абсолютен етанол. Разтворът се загрява до 40°С, след което се добавя 470 cm3 вода. Разтворът се изселва със суспензия от 1 g дихидрат на (2Р,ЗБ)-3-терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-3-фенилпропионата на 4,10р-диацетокси2а-бензоилокси-5Р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо19-нор.-циклопропаЩ такс-11-ен-13а-ил в смес от 40 cm3 вода и 40 cm3 абсолютен етанол. След поддържане в продължение на 15 h при около 40°С се добавя в продължение на 4-5 h 410 cm3 вода, след което суспензията се охлажда до 20°С. След филтруване и промиване на продукта върху филтъра продуктът се суши в продължение на 15 h при понижено налягане (2,7 kPa) при 25°С, а след това в продължение на 24 h при 35°С. По този начин се получава 102 g дихидрат на (2Р,38)-3-терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-3-фенилпропионата на 4,10Р-диацетокси2а-бензоилокси-5Р,20-епокси-1-хидрокси-9-оксо19-нор.-циклопропа [g] такс-11-ен-13а-ил, съдържащ 4,3% вода (Karl Fischer), с добив от около 93%. DPRX диаграмата (прахова диаграма при X лъчи), показва, че полученият продукт проявява характеристиките на дихидрат.
Праховата диаграма при X лъчи се осъществява при описаните в пример 1 условия.

Claims (6)

  1. Патентни претенции
    1. Дихидрат на (2R,3S)-3-Tepu.-6yTokcHkapбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10Р-диацегокси-2а-бензоилокси-5р,20-егижси-1хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [g] такс-11 ен-13а-ил.
  2. 2. Метод за получаване на дихидрат на (2R,3S) -З-терц.-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10Р-диацетокси-2абензоилокси-5Р,20-епокси-1-хидрокси-9-оксо-19нор.-циклопропа^)такс-11-ен-13а-ил, характеризиращ се с това, че кристализира (2R,3S)-3терц.-булоксикарбониламино-2-хцдрокси-3-фенилпропионата на 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси5р.20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-19-нор.-циклопропа [g] таке-11 -ен-1 За-ил или неговият хидрат в смес от вода и алифатен алкохол, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, или в смес от вода и кетон, съдържащ от 3 до 4 въглеродни атома, като полученият продукт се суши при понижено налягане и се поддържа при необходимост при условия на относителна влажност, по-висока или равна на 40%, или продуктът се суши директно при условия на относителна влажност, по-висока или равна на 40 %.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че отношението на крайния обем вода/алкохол и вода/кетон е от 3/1 до 1/3.
  4. 4. Метод съгласно една от претенциите 2 или 3, характеризиращ се с това, че алкохолът е етанол и кетонът е ацетон.
  5. 5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че сушенето или поддържането при необходимост при относителна влажност, повисока или равна на 40%, се извършва при температура, близка до 40°С, под налягане, близко до 5 kPa, и продуктът се стабилизира при тези условия между 3 до 5% вода.
  6. 6. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че се действа директно, изхождайки от етанолов разтвор на (2R,3S)-3-repu.бугоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионата на 4,10Р-диацетокси-2а-бензоилокси5Р,20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо- 19-нор.-циклопропа [g] такс-11-ен-13а-ил, получен чрез разрушаване на защитните групи в кисела среда на естера на (2R,4S,5R)-3-Tepu.-6yTokCHkap6oHwiамино-2- (4-метоксифенил) -4-фенил-оксалидин-55 карбоксилата на 4,ЮР-диацетокси-2а-бензоилокси-53,20-епокси-1-хидрокси-9-оксо-19-нор,циклопропа fgl таке-11 -ен-1 За-ил.
BG102535A 1995-12-14 1998-06-12 Дихидрат на (2r,3s)-3-терц-бутоксикарбониламино-2-хидрокси- 3-фенилпропионат на 4,10 бета-диацетокси-2 алфа-бензоилокси- 5 бета, 20-епокси-1-хидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа/g/ такс-11-ен-13-алфа-ил, и метод за получаването му BG63010B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514841A FR2742438B1 (fr) 1995-12-14 1995-12-14 Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation
PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) 1995-12-14 1996-12-09 DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102535A BG102535A (bg) 1999-08-31
BG63010B1 true BG63010B1 (bg) 2001-01-31

Family

ID=9485512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102535A BG63010B1 (bg) 1995-12-14 1998-06-12 Дихидрат на (2r,3s)-3-терц-бутоксикарбониламино-2-хидрокси- 3-фенилпропионат на 4,10 бета-диацетокси-2 алфа-бензоилокси- 5 бета, 20-епокси-1-хидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа/g/ такс-11-ен-13-алфа-ил, и метод за получаването му

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0876361B1 (bg)
JP (1) JP4059351B2 (bg)
KR (1) KR100429330B1 (bg)
CN (1) CN101113143A (bg)
AR (1) AR004380A1 (bg)
AT (1) ATE204573T1 (bg)
AU (1) AU713086C (bg)
BG (1) BG63010B1 (bg)
BR (1) BR9611957A (bg)
CA (1) CA2236545C (bg)
CO (1) CO4810227A1 (bg)
CZ (1) CZ288998B6 (bg)
DE (1) DE69614716T2 (bg)
DK (1) DK0876361T3 (bg)
DZ (1) DZ2140A1 (bg)
EA (1) EA000668B1 (bg)
ES (1) ES2162123T3 (bg)
FR (1) FR2742438B1 (bg)
GR (1) GR3036437T3 (bg)
HU (1) HU224962B1 (bg)
IL (1) IL124766A (bg)
IN (1) IN185809B (bg)
MY (1) MY115886A (bg)
NO (1) NO317356B1 (bg)
NZ (1) NZ323964A (bg)
OA (1) OA11012A (bg)
PL (1) PL187613B1 (bg)
PT (1) PT876361E (bg)
RO (1) RO115880B1 (bg)
SK (1) SK282512B6 (bg)
TN (1) TNSN96157A1 (bg)
TR (1) TR199801087T2 (bg)
TW (1) TW358093B (bg)
UA (1) UA55401C2 (bg)
UY (1) UY24387A1 (bg)
WO (1) WO1997021695A1 (bg)
ZA (1) ZA9610200B (bg)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102851740A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 复旦大学 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
PL187613B1 (pl) 2004-08-31
DE69614716T2 (de) 2002-06-27
PL327451A1 (en) 1998-12-07
FR2742438B1 (fr) 1998-01-16
CA2236545A1 (fr) 1997-06-19
AU1101397A (en) 1997-07-03
NO982561L (no) 1998-06-04
NO317356B1 (no) 2004-10-18
EP0876361A1 (fr) 1998-11-11
CN101113143A (zh) 2008-01-30
JP4059351B2 (ja) 2008-03-12
MX9804604A (es) 1998-10-31
SK79098A3 (en) 1998-11-04
EA199800452A1 (ru) 1998-12-24
RO115880B1 (ro) 2000-07-28
ZA9610200B (en) 1997-06-23
UY24387A1 (es) 2001-08-27
SK282512B6 (sk) 2002-10-08
BG102535A (bg) 1999-08-31
JP2000501722A (ja) 2000-02-15
MY115886A (en) 2003-09-30
CA2236545C (fr) 2007-01-30
OA11012A (fr) 2003-03-06
ATE204573T1 (de) 2001-09-15
AU713086B2 (en) 1999-11-25
AU713086C (en) 2002-09-19
DK0876361T3 (da) 2001-10-08
AR004380A1 (es) 1998-11-04
HU224962B1 (en) 2006-04-28
KR100429330B1 (ko) 2005-01-13
DZ2140A1 (fr) 2002-07-23
GR3036437T3 (en) 2001-11-30
EP0876361B1 (fr) 2001-08-22
NZ323964A (en) 2000-01-28
EA000668B1 (ru) 2000-02-28
BR9611957A (pt) 1999-02-17
CZ288998B6 (cs) 2001-10-17
ES2162123T3 (es) 2001-12-16
HUP9904048A3 (en) 2001-08-28
NO982561D0 (no) 1998-06-04
KR19990072107A (ko) 1999-09-27
UA55401C2 (uk) 2003-04-15
IL124766A (en) 2001-03-19
DE69614716D1 (de) 2001-09-27
CZ183098A3 (cs) 1998-09-16
IL124766A0 (en) 1999-01-26
IN185809B (bg) 2001-05-05
HUP9904048A1 (hu) 2001-04-28
TW358093B (en) 1999-05-11
TNSN96157A1 (fr) 2005-03-15
CO4810227A1 (es) 1999-06-30
WO1997021695A1 (fr) 1997-06-19
FR2742438A1 (fr) 1997-06-20
PT876361E (pt) 2001-11-30
TR199801087T2 (xx) 1998-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100377159B1 (ko) 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법
CZ125495A3 (en) Process for preparing clavulanic acid and salt thereof
BG100709A (bg) Кристални производни на n-ацетил невраминова киселина и методи за тяхното получаване
FI119245B (fi) Menetelmä (4,10-diasetoksi-2alfa-bentsoyylioksi-5beta,20-epoksi,1,7bet a-dihydroksi-9-oksotaks-11-en-13alfa-yyli)-(2R,3S)-3-bentsoyyliamino- 3-fenyyli-2-hydroksipropionaattitrihydraatinvalmistamiseksi
US5831086A (en) Production of cefotaxime and new sodium salts
US4456753A (en) Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
BG63010B1 (bg) Дихидрат на (2r,3s)-3-терц-бутоксикарбониламино-2-хидрокси- 3-фенилпропионат на 4,10 бета-диацетокси-2 алфа-бензоилокси- 5 бета, 20-епокси-1-хидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа/g/ такс-11-ен-13-алфа-ил, и метод за получаването му
US6150541A (en) 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation
KR20210158417A (ko) 카바지탁셀의 무수 결정형, 이를 제조하는 방법 및 이의 약학적 조성물
CZ20023723A3 (cs) Způsob čištění soli klavulanové kyseliny
JPH0529228B2 (bg)
MXPA98004604A (en) Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure
RU2151152C1 (ru) Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина
KR20220057428A (ko) 트레프로스티닐 일수화물 결정 및 그 제조 방법
WO2004099208A1 (en) Process for the preparation of famciclovir
GB2144423A (en) 1-Methyl-5-nitro-imidazole derivatives
MXPA97005460A (en) Procedure for the preparation of trihydrate (2r, 3s) -3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de4, 10-diacetoxy-2alfa-benzoiloxi-5beta; 20-epoxy-1, 7beta-dihidroxi-9-oxo-tax -11-en-13alfa-