DE69614716T2 - Dihydrat von (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionsäure ester von 4,10-beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g]tax-11-en-13alpha-yl und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Dihydrat von (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionsäure ester von 4,10-beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g]tax-11-en-13alpha-yl und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 4,1β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy- 9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat und seine Herstellung.
- Das 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat besitzt bemerkenswerte anticancer und antileukämische Eigenschäften.
- Das 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat wird nach dem Verfahren hergestellt, das insbesondere in der Internationalen Anmeldung PCT WO 94/13654 beschrieben wird.
- Es wurde gefunden, daß das 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo- 19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat-dihydrat eine deutlich höhere Stabilität besitzt als das wasserfreie Produkt.
- Erfindungsgemäß kann das 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo- 19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat-dihydrat erhalten werden durch Kristallisation von 4,10β-Diacetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)- 3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat oder durch Umkristallisation des Dihydrats in einem Gemisch von Wasser und einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder in einem Gemisch von Wasser und einem Keton mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, woran sich eine Trocknung unter vermindertem Druck des isolierten Produkts und ein etwaiges Belassen unter einer relativen Feuchtigkeit von höher als oder gleich 40% oder ein direktes Trocknen in einer Atmosphäre, deren relative Feuchtigkeit höher ist als oder gleich 40% anschließt.
- Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es besonders vorteilhaft
- - 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax- 11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat oder dessen Hydrat in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder in einem Keton mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zu lösen;
- - die Lösung mit Wasser zu behandeln,
- - die Lösung mit dem Dihydrat zu impfen und hiernach erneut mit Wasser zu behandeln,
- - die erhaltenen Kristalle abzutrennen, danach
- - sie unter vermindertem Druck zu trocknen und sie hiernach gegebenenfalls unter einer Atmosphäre zu belassen, deren relative Feuchtigkeit höher ist als oder gleich 40%, das heißt z. B. bei einer relativen Feuchtigkeit von 40% eine Trocknung unter einem Restdruck von etwa 1,33 kPa bei einer Temperatur von 25ºC und unter einem Restdruck von etwa 3,86 kPa bei einer Temperatur von 45ºC,
- - oder sie direkt unter einer Atmosphäre zu trocknen, deren relative Feuchtigkeit höher ist als oder gleich 40%, das heißt z. B. bei einer relativen Feuchtigkeit von 40% eine Trocknung unter einem Restdruck von etwa 1,33 kPa bei einer Temperatur von 25ºC und unter einem Restdruck von etwa 3,86 kPa bei einer Temperatur von 45ºC.
- Im allgemeinen wird das 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19- nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat oder dessen Hydrat in einem Überschuß von aliphatischem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, oder in einem Überschuß von Keton, vorzugsweise Aceton, gelöst. Vorzugsweise liegt die Menge des Alkohols oder des Ketons zwischen 4 und 16 Volumenteilen, bezogen auf das Gewicht an eingesetztem 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy 1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino- 2-hydroxy-3-phenylpropionat.
- Im allgemeinen wird Wasser derart zugegeben, daß das letztendliche Volumenverhältnis Wasser/Alkohol oder Wasser/Keton zwischen 1 : 3 und 3 : 1 liegt.
- Das 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-norcyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat-dihydrat, welches kristallisiert, wird abgetrennt, vorzugsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren. Die Trocknung oder das etwaige Belassen unter einer Atmosphäre, deren relative Feuchtigkeit höher ist als oder gleich 40%, erfolgt unter vermindertem Druck, der im allgemeinen zwischen 0,5 und 30 kPa, vorzugsweise bei 5 kPa bei einer Temperatur zwischen 10 und 70ºC, vorzugsweise etwa 40ºC, liegt.
- Die Aktivitätsisotherme des Produkts im Hinblick auf Wasser wurde untersucht. So wurden Proben von "freiwillig" durch ausgiebiges Trocknen dehydratisiertem 4,10β-Diacetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)- 3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat unter Atmosphären einer auf 25ºC eingestellten relativen Feuchtigkeit (HR) gehalten. Die Gehalte an Wasser, bestimmt durch thermogravimetrische Analyse (ATG), zeigen, daß die Produkte sich bei Gehalten nahe 4% (zwischen 3 und 5%) stabilisieren, wenn die relative Feuchtigkeit höher ist als oder gleich 40% (theoretischer Wassergehalt bei einem Dehydrat: 4,15%). Aktivitätsisotherme im Hinblick auf Wasser bei 25ºC
- * DX: Röntgendiagramm
- ** ATG: thermogravimetrische Analyse 4
- *** IIR: relative Feuchtigkeit
- Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, direkt von der ethanolischen Lösung von 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19- nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat, erhalten nach Schutzgruppenabspaltung in saurem Milieu von 4,10β- Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en- 13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-oxazolidine-5- carboxylat auszugehen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Man beschickt einen Dreihalskolben mit 2 g rohem 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.- butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat und 20 cm³ absolutem Ethanol. Man versetzt die bei 50ºC gerührte Lösung innerhalb 45 min. mit etwa 20 cm³ Wasser, wonach die erhaltene Suspension auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt wird. Nach Filtrieren wird das Produkt auf dem Filter mit 20 cm³ eines Gemisches von absolutem Ethanol und Wasser (1 : 1 in Volumen) gewaschen und hiernach das Produkt bei 40ºC unter vermindertem Druck (5,3 kPa) getrocknet. Man gewinnt 1,64 g 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropä[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.- butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat mit einem durch ATG bestimmten Wassergehalt von 3,8% (theoretischer Wert des Wassergehalts des Dihydrats: 4,15%). Die erhaltene Ausbeute beträgt etwa 80%. Das DPRX-Diagramm (Röntgenpulverdiagramm) zeigt, daß das so erhaltene Produkt die Charakteristiken des Dihydrats aufweist.
- Das Röntgenpulverdiagramm wird mit Hilfe einer Philips PW 1700® Apparatur mit einem Anitkathodenkobaltrohr (λ Kα1 = 1,7889 Å) durchgeführt, wobei die Abtastung unter einem Winkel der anfänglichen Abtastung von 5º 2-θ, der finalen Abtastung von 40º 2-θ mit einem Abstand von 0,02º 2-θ im Hinblick auf eine Sekunde je Abstand unter Verwendung eines Siliciumplätzchens durchgeführt wird.
- Die thermogravimetrische Analyse (ATG) erfolgt mit Hilfe einer Perkin-Elmer TGA 7º Thermowaage bei einer Anfangstemperatur von 25ºC und einer Endtemperatur von 300ºC mit einem Temperaturgradienten von 10ºC je Minute.
- In einen mit Stickstoff gespülten Reaktor bringt man 515 g rohes 4,10β-Diacetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)- 3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat und 4 Liter absolutes Ethanol ein. Man erhitzt die Suspension auf 35 bis 40ºC' bis zur Auflösung und bringt den Reaktor unter einen reduzierten Druck von 8 kPa. Man destilliert etwa 8 Liter Lösungsmittel bis zur Volumenkonstanz, wobei man kontinuierlich den Reaktor mit Ethanol (8 Liter) beschickt. Nach Widerherstellung von Atmosphärendruck in dem Reaktor wird die Lösung geklärt, indem man sie über einen mit einem Filtertuch von 0,45 um versehenen Filter leitet. Nach Spülen des Filters mit 1 Liter absolutem Ethanol versetzt man innerhalb einer Stunde bei 40ºC die gesamte Lösung mit etwa 1,8 Liter Wasser. Nach Impfen mit 8 g 4,10β- Diacetoxy-Za-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en- 13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat kühlt man das Gemisch bei einer Temperatur von etwa 20ºC während 15 Stunden. Die Suspension wird dann auf 40ºC erhitzt und dann innerhalb 4 Stunden mit 1,66 Liter Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 20ºC gekühlt und 17 Stunden unter Rühren belassen. Die Suspension wird über einer Glasfritte filtriert und das abgesaugte Produkt wird mit 1,25 Liter eines Alkohol-Wasser-Gemisches (50 : 50 in Volumen) gewaschen. Das Produkt wird in einem Ofen bei 35ºC unter 5,3 kPa 72 Stunden in Gegenwart einer Wasserreserve, danach 8 Stunden bei 35ºC unter 2,7 kPa ohne Wasserreserve und erneut bei 35ºC unter 5,3 kPa während 16 Stunden in Gegenwart einer Wasserrreserve, getrocknet. Man erhält so 491 g 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11- en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat mit einem Wassergehalt von 4,0% (Karl Fischer). Das DPRX-Diagramm (Röntgenpulverdiagramm) zeigt, daß das so erhaltene Produkt in Form eines Dihydrats (theoretischer Wert für den Wassergehalt von 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19- nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionat-dihydrat: 4,15%).
- Das Röntgenpulverdiagramm wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen ermittelt.
- Man beschickt einen Dreihalskolben mit 2 g rohem 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.- butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat und 20 cm³ Aceton. Die erhaltene Lösung, die bei einer Temperatur von etwa 20ºC gehalten wird, versetzt man innerhalb 35 min. mit etwa 20 cm³ Wasser. Die erhaltene Suspension wird etwa 15 min. gerührt. Nach Filtrieren wird das Produkt zweimal über den Filter mit 20 cm³ eines Aceton-Wasser-Gemisches (1 : 1 in Volumen) gewaschen, wonach das Produkt bei 40ºC unter vermindertem Druck (5,3 kPa) getrocknet wird. Man gewinnt so 1,28 g 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino- 2-hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat. Die erhaltene Ausbeute beträgt etwa 75%. Das DPRX Diagramm (Röntgenpulverdiagramm) zeigt, daß das so erhaltene Produkt die Charakteristiken des Dihydrats aufweist.
- Das Röntgenpulverdiagramm wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen erhalten.
- Einen mit Stickstoff gespülten Reaktor beschickt man mit 120g 4,10β-Diacetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,4S, 5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyloxazolidin-5-carboxylat und 1,08 Liter Ethylacetat. Die Suspension wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, wonach man eine Lösung von 3,25 cm³ Chlorwasserstoffsäure von 36% in 17,6 cm³ Wasser einbringt. Nach Belassen während 3 Stunden 30 min. beschickt man den Reaktor mit einer Lösung von 3,5 g Natriumhydrogencarbonat in 350 cm³ Wasser und rührt 15 min. Nach dekantieren und Entfernen der wässrigen Phase wäscht man zweimal nacheinander mit 350 cm³ Wasser. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck bei 25ºC bis auf ein Restvolumen von 350 cm³ eingeengt, wonach man 350 cm³ absolutes Ethanol einbringt. Die Destillation unter vermindertem Druck wird bei etwa 30ºC bis zur Auslaugung des Ethylacetats unter Zufuhr von 1,5 Liter absolutem Ethanol wieder aufgenommen. Die Lösung wird auf 40ºC erhitzt, wonach man innerhalb 15 min. 470 cm³ Wasser zusetzt. Die Lösung wird mit einer Suspension von 1 g 4,10β-Diacetoxy-2ct-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11- en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpxopionat-dihydrat in in einem Gemisch von 40 cm³ Wasser und 40 cm³ absolutem Ethanol geimpft. Nach Belassen während 15 Stunden bei etwa 40ºC gibt man innerhalb 4 bis 5 Stunden 410 cm³ Wasser zu, wonach man die Suspension auf 20ºC kühlt. Nach Filtrieren und Waschen des Produkts über einem Filter wird das Produkt 15 Stunden unter vermindertem Druck (2,7 kPa bei 25ºC), dann während 24 Stunden bei 35ºC, getrocknet. Man gewinnt so 102 g 4,10β-Diacetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)- 3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat mit einem Wassergehalt von 4,3% (Karl Fischer) in einer Ausbeute von etwa 93%. Das DPRX-Diagramm (Röntgenpulverdiagramm) zeigt, daß das so erhaltene Produkt die Charakteristiken des Dehydrats aufweist.
- Das Röntgenpulverdiagramm wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen erstellt.
Claims (6)
1. 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-
11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionatdihydrat.
2. Verfahren zur Herstellung von 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-
9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-
hydroxy-3-phenylpropionat-dihydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,10β-Diacetoxy-
2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-
(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat oder sein Hydrat in
einem Gemisch von Wasser und einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder in einem Gemisch von Wasser und einem Keton mit 3 bis 4
Kohlenstoffatomen kristallisiert, das erhaltene Produkt unter vermindertem Druck
trocknet und es gegebenenfalls unter Bedingungen einer relativen Feuchtigkeit von höher
als oder gleich 40% hält oder das Produkt direkt unter Bedingungen einer relativen
Feuchtigkeit von höher als oder gleich 40% trocknet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das endgültige
Volumenverhältnis Wasser/Alkohol und Wasser/Keton zwischen 3 : 1 und 1 : 3 liegt.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der
Alkohol Ethanol ist und das Keton Aceton ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung oder das
eventuelle Belassen unter einer relativen Feuchtigkeit von höher als oder gleich 40% bei
einer Temperatur um 40ºC und unter einem Druck um 5 kPa erfolgt und daß das Produkt
sich unter diesen Bedingungen zwischen 3 und 5% Wasser stabilisiert.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man direkt ausgeht von einer
ethanolischen Lösung des 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-
oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-
hydroxy-3-phenylpropionats, das erhalten wird durch Schutzgruppenentfernung in saurem
Milieu an dem Ester 4,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-
nor-cyclopropa[g]tax-11-en-13α-yl-(2R,4S,SR)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-
methoxyphenyl-4-phenyloxazolidin-5-carboxylat.
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