EA000668B1 - ДИГИДРАТ (2R,3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИОНАТ 4,10β-ДИАЦЕТОКСИ-2α-БЕНЗОИЛОКСИ-5β,20-ЭПОКСИ-1-ГИДРОКСИ-9-ОКСО-19-НОР-ЦИКЛОПРОПА [G] ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents

ДИГИДРАТ (2R,3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИОНАТ 4,10β-ДИАЦЕТОКСИ-2α-БЕНЗОИЛОКСИ-5β,20-ЭПОКСИ-1-ГИДРОКСИ-9-ОКСО-19-НОР-ЦИКЛОПРОПА [G] ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA000668B1
EA000668B1 EA199800452A EA199800452A EA000668B1 EA 000668 B1 EA000668 B1 EA 000668B1 EA 199800452 A EA199800452 A EA 199800452A EA 199800452 A EA199800452 A EA 199800452A EA 000668 B1 EA000668 B1 EA 000668B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
tax
diacetoxy
oxo
tert
Prior art date
Application number
EA199800452A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800452A1 (ru
Inventor
Эрик Дидье
Мишель Лавинь
Жан-Рене Отелен
Original Assignee
Рон-Пуленк Роре С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9485512&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000668(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Рон-Пуленк Роре С.А. filed Critical Рон-Пуленк Роре С.А.
Publication of EA199800452A1 publication Critical patent/EA199800452A1/ru
Publication of EA000668B1 publication Critical patent/EA000668B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к гидрату (2R,3 S)-3 -трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10в-диацетокси-2абензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила и к способу его получения.
(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2гидрокси-3-фенилпропионат 4,10в-диацетокси2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-13 а-ила имеет замечательные противораковые и противолейкемические свойства.
(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2гидрокси-3-фенилпропионат 4,10в-диацетокси2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-13 а-ила получают по способу, который описан, в частности, в международной заявке РСТ WO 94/13654.
Было найдено, что дигидрат (2R,3S)-3трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3фенилпропионат 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила имеет стабильность, значительно превышающую стабильность безводного продукта.
Согласно изобретению дигидрат (2R,3S)-3трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила можно получать кристаллизацией (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д] такс-11-ен-13а-ила или перекристаллизацией дигидрата в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, или в смеси воды и кетона, содержащего от 3 до 4 атомов углерода, с последующей сушкой при пониженном давлении выделенного продукта и с возможным выдерживанием при относительной влажности выше или равной 40% или с прямой сушкой в атмосфере, влажность которой выше или равна 40%.
Для осуществления способа согласно изобретению наиболее целесообразно:
- растворить (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа [g]такс-11-ен-13α-ила или его гидрат в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, или в кетоне, содержащем от 3 до 4 атомов углерода;
- обрабатывать раствор водой;
- засеять раствор дигидратом и снова обработать водой;
- отделить полученные кристаллы, затем
- сушить их при пониженном давлении, потом выдержать в случае необходимости в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, т. е. в качестве примера, при относительной влажности 40%, сушку осуществляют при остаточном давлении приблизительно 1,33 кПа при температуре 25°С и при остаточном давлении приблизительно 3,86 кПа при температуре 45°С;
- или сушить их непосредственно в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, т.е. в качестве примера при относительной влажности 40% сушку осуществляют при остаточном давлении около 1,33 кПа при температуре 25°С и при остаточном давлении 3,86 кПа при температуре 45°С.
Обычно (2R,3 S)-3 -трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4, Кф-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропаИтакс-П -ен13а-ила или его гидрат растворяют в избытке алифатического спирта, предпочтительно этанола, или в избытке кетона, предпочтительно ацетона. Количество спирта или кетона составляет предпочтительно между 4 и 16 объемными частями по отношению к весу применяемого (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 -гидрокси-9 оксо-19-нор-циклопропа^такс-11 -ен-13 а-ила.
Обычно воду добавляют таким образом, чтобы конечное объемное отношение воды/спирта или воды/кетона составляло между 1/3 и 3/1.
Дигидрат (2R,3 S)-3 -трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10β диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1гидрокси^-оксо-^-нор-циклопропа^такс-Пен-1 3 а-ила, который кристаллизуют, отделяют предпочтительно фильтрованием или центрифугированием. Сушку или возможное выдерживание в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, осуществляют при пониженном давлении, составляющем обычно между 0,5 и 30 кПа, предпочтительно около 5 кПа при температуре между 10 и 70°С, предпочтительно около 40°С.
Была исследована изотерма активности воды продукта. Так, образцы дигидрата (2R,3S)3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропаИтакс-И-ен-Па-ила, дегидратированные тщательной сушкой, поддерживали в атмосфере относительной влажности (HR), контролируемой при 25°С, что касается содержания воды, определяемого методом ATG, показывают, что продукты стабилизируются при содержании воды около 4% (между 3 и 5%), когда относительная влажность выше или равна 40% (теоретическое содержание воды 4,15% для дигидрата).
Для осуществления способа согласно изобретению можно работать непосредственно с этаноловым раствором (2К,3Б)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д] такс-11-ен-13 α-ила, полученным после снятия защиты в кислой среде (2К,4Б,5К)-3-третбутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенилоксазолидин-5-карбоксилата 4,10()-диацетокси2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-13 а-ила.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1.
В трехгорлую колбу вводят 2 г сырого (2К,3Б)-3-трет-бутоксикарбониламино-2гидрокси-3 -фенилпропионата 4,10()-диацетокси2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила и 20 см3 абсолютного этанола. К раствору, перемешиваемому при 50°С, добавляют в течение 45 мин приблизительно 20 см3 воды, затем полученную суспензию охлаждают до температуры около 20°С. После фильтрования продукт промывают на фильтре с 20 см3 смеси абсолютного этанола-воды (в объемах 1:1), потом продукт сушат при 40°С при пониженном давлении (5,3 кПа). Получают 1,64 г дигидрата (2К,3Б)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила, содержащего 3,8% через ATG воды (теоретическая величина содержания в воде дигидрата 4,15%). Полученный выход составляет около 80%. Диаграммы DPRX (диаграммы порошка в рентгеновских лучах) показывают, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата.
Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают при помощи аппарата Филипс PW1700® с антикатодной трубкой из кобальта (λ Ка1 = 1,7889 А), продувку осуществляют при начальной продувке под углом 5° 2-θ, при конечной продувке под углом 40° 2-θ, шагом 0,02° 2-θ, из расчета 1 с на 1 шаг, используя таблетку кремния.
Термогравиметрический анализ (ATG) осуществляют при помощи термобаланса Перкина-Элмера, термогравиметрия 7® при начальной температуре 25°С и при конечной температуре 300°С, с градиентом температур 10°С в минуту.
Пример 2.
В реактор, продутый азотом, вводят 515 г сырого дигидрата (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д] такс-11-ен-1 3 а-ила и 4 л абсолютного этанола. Нагревают суспензию при 35-40°С до растворения и устанавливают в реакторе пониженное давление 8 кПа. Отгоняют около 8 л растворителя до постоянного объема, непрерывно подавая в реактор этанол (8 л). После приведения реактора к атмосферному давлению раствор осветляют путем его пропускания через фильтр, снабженный фильтровальной тканью 0,45 мкм. После прополаскивания фильтра 1 л абсолютного этанола добавляют в течение 1 ч при 40°С ко всему раствору около 1,8 л воды. После затравки с помощью 8 г дигидрата (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила, смесь охлаждают до температуры около 20°С в течение 15 ч. После этого суспензию нагревают до 40°С, затем добавляют в течение 4 ч 1,66 л воды. Смесь охлаждают до температуры около 20°С и оставляют при перемешивании в течение 1 7 ч. Суспензию фильтруют на стеклянной фритте и осушенный продукт промывают 1,25 л смеси спирта-воды (50-50 по объему). Продукт сушат в сушильном шкафу при 35°С и при 5,3 кПа в течение 72 ч в присутствии резервной воды, затем при 35°С при давлении 2,7 кПа в течение 8 ч без резервной воды и снова при 35°С при 5,3 кПа в течение 1 6 ч в присутствии резервной воды. Получают таким образом 491 г дигидрата (2R,3S)-3трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила, содержащего 4,0% воды (Карл Фишер). Диаграмма DPRX (диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт присутствует в форме дигидрата (теоретическая величина содержания воды дигидрата (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила составляет 4,15%).
Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере
1.
Пример 3.
В трехгорлую колбу вводят 2 г сырого (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 -фенилпропионата 4,10(3-диацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 -гидрокси-9 -оксо19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила и 20 см3 ацетона. К полученному раствору, который перемешивают при температуре около 20°С, добавляют в течение 35 мин около 20 см3 воды. Полученную суспензию перемешивают в течение приблизительно 1 5 мин. После фильтрования продукт промывают два раза на фильтре с 20 см3 смеси ацетона-воды (1:1 по объему), затем продукт сушат при 40°С при пониженном давлении (5,3 кПа). Получают 1,28 г дигидрата (2R,3S)-3-TpeT-6yTO ксикарбониламино -2 -гидро кси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2абензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо19-нор-цикло-пропа[д]такс-11-ен-13а-ила. Полученный выход составляет приблизительно 75%. Диаграмма DPRX (диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата.
Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере 1.
Пример 4.
В реактор, продутый азотом, вводят 120 г (2R,4S,5R)-3 -трет-бутоксикарбонил-2 -(4-мето ксифенил)-4-фенилоксазолидин-5-карбоксилата 4,10(3-диацетокси-2а-бензоил-окси-5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д] такс-11-ен-13а-ила и 1,08 л этилацетата. Суспензию перемешивают при температуре около 20°С, затем вводят раствор 3,25 см3 36%-ной соляной кислоты в 17,6 см3 воды. После выдерживания в течение 3 ч 30 мин загружают в реактор раствор 3,5 г бикарбоната натрия в 350 см3 воды и перемешивают в течение 1 5 мин. После декантации и удаления водной фазы промывают два раза подряд 350 см3 воды. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при температуре около 25°С до остаточного объема 350 см3, затем вводят 350 см3 абсолютного этанола. Снова проводят перегонку при пониженном давлении при температуре около 30°С до израсходования этилацетата, подавая в реактор 1,5 литра абсолютного этанола. Раствор нагревают до 40°С, затем добавляют в течение 1 5 мин 470 см3 воды. Раствор засеивают суспензией 1 г дигидрата (2R,3S)-3-тpeт-бyтоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата 4,10р-диацетокси-2 а-бензоилокси-5 β ,20-эпоксиПгидроксиЛоксоЛ-нор-циклопропа^такс11-ен-13а-ила в смеси 40 см3 воды и 40 см3 абсолютного этанола. После выдерживания в течение 1 5 ч при температуре около 40°С добавляют в течение 4-5 ч 41 0 см3 воды, затем охлаждают суспензию до 20°С. После фильтрования и промывки продукта на фильтре, продукт сушат в течение 15 ч при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 25°С, затем в течение 24 часов при температуре 35°С. Получают 102 г дигидрата (2R,3 S)-3 -трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10β диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1гидроксиЛоксоЛ-нор-циклопропа^такс-Пен-13α-ила, содержащего 4,3% воды (Карл Фишер), с выходом около 93%. Диаграмма DPRX (диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата.
Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере 1.
Изотерма активности воды при 25°С
Условия первона- чальной сушки Первона- чальная форма согласно DX Первоначальные значения ATG HR% Время пребывания ( в днях) Потери ATG Форма согласно DX
20°С, 48 ч 1,3 кПа дигидрат 1,6% / 32-71°С весовая стабильность при 71-200°С 0 18 31 0,8% / 34-170°С 0,99% / 33-55°'С дигидрат дигидрат
5 55 1,69% / 33-63°С дигидрат
11 55 1,17% / 33-65°С дигидрат
20 19 31 1,96% / 33-68°С 2,06% / 34-61 °C дигидрат дигидрат
42 19 31 3,77% / 33-65°С 4,07% / 34-60°С дигидрат дигидрат
58 19 31 3,30% / 34-63°С 3,59% / 34-65°C дигидрат дигидрат
80 19 31 3,98% / 34-63°С 4,22% / 34-65°C дигидрат дигидрат
98 19 31 4,61% / 34-68°С 4,63% / 34-65°С дигидрат дигидрат
60°С, 60 ч 4,6 кПа дигидрат 0,76% / 32-170°С 0 35 0,85% / 31-60°С дигидрат
11 37 0,90% / 31-60°С дигидрат
20 35 0,95% / 32-54°С дигидрат
42 35 3,51% / 32-60°С дигидрат
58 35 2,35% / 32-60°С дигидрат
80 35 3,75% / 32-70°С дигидрат
98 37 3,97% / 32-60°С дигидрат

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дигидрат (2К,3Б)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д] такс-11 -ен-13 а-ила.
  2. 2. Способ получения дигидрата (2R,3S)-3трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в-20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила, заключающийся в том, что кристаллизуют (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 -фенилпропионат 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д] такс-11-ен-13 α-ила или его гидрат в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, или в смеси воды и кетона, содержащего от 3 до 4 атомов углерода, сушат полученный продукт при пониженном давлении и выдерживают его, в случае необходимости, в условиях относительной влажности, выше или равной 40%, или сушат продукт непосредственно в условиях относительной влажности, выше или равной 40%.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что конечное объемное отношение воды/спирта и воды/кетона составляет между 3/1 - 1/3.
  4. 4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве спирта используют этанол, а в качестве кетона - ацетон.
  5. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что сушку или возможную выдержку осуществляют при температуре около 40°С, при давлении около 5 кПа с получением стабильного продукта с содержанием воды 3-5%.
  6. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют (2R,3 S)-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10в-диацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1-гидрокси9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-13 α-ила в растворе этанола, полученный путем снятия защиты в кислой среде сложного эфира (2R,4S,5R)-3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилата 4,10β -диацетокси-2 а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д] такс-11-ен-13а-ила.
EA199800452A 1995-12-14 1996-12-09 ДИГИДРАТ (2R,3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИОНАТ 4,10β-ДИАЦЕТОКСИ-2α-БЕНЗОИЛОКСИ-5β,20-ЭПОКСИ-1-ГИДРОКСИ-9-ОКСО-19-НОР-ЦИКЛОПРОПА [G] ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ EA000668B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514841A FR2742438B1 (fr) 1995-12-14 1995-12-14 Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation
PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) 1995-12-14 1996-12-09 DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800452A1 EA199800452A1 (ru) 1998-12-24
EA000668B1 true EA000668B1 (ru) 2000-02-28

Family

ID=9485512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800452A EA000668B1 (ru) 1995-12-14 1996-12-09 ДИГИДРАТ (2R,3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИОНАТ 4,10β-ДИАЦЕТОКСИ-2α-БЕНЗОИЛОКСИ-5β,20-ЭПОКСИ-1-ГИДРОКСИ-9-ОКСО-19-НОР-ЦИКЛОПРОПА [G] ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0876361B1 (ru)
JP (1) JP4059351B2 (ru)
KR (1) KR100429330B1 (ru)
CN (1) CN101113143A (ru)
AR (1) AR004380A1 (ru)
AT (1) ATE204573T1 (ru)
AU (1) AU713086C (ru)
BG (1) BG63010B1 (ru)
BR (1) BR9611957A (ru)
CA (1) CA2236545C (ru)
CO (1) CO4810227A1 (ru)
CZ (1) CZ288998B6 (ru)
DE (1) DE69614716T2 (ru)
DK (1) DK0876361T3 (ru)
DZ (1) DZ2140A1 (ru)
EA (1) EA000668B1 (ru)
ES (1) ES2162123T3 (ru)
FR (1) FR2742438B1 (ru)
GR (1) GR3036437T3 (ru)
HU (1) HU224962B1 (ru)
IL (1) IL124766A (ru)
IN (1) IN185809B (ru)
MY (1) MY115886A (ru)
NO (1) NO317356B1 (ru)
NZ (1) NZ323964A (ru)
OA (1) OA11012A (ru)
PL (1) PL187613B1 (ru)
PT (1) PT876361E (ru)
RO (1) RO115880B1 (ru)
SK (1) SK282512B6 (ru)
TN (1) TNSN96157A1 (ru)
TR (1) TR199801087T2 (ru)
TW (1) TW358093B (ru)
UA (1) UA55401C2 (ru)
UY (1) UY24387A1 (ru)
WO (1) WO1997021695A1 (ru)
ZA (1) ZA9610200B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102851740A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 复旦大学 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
PL187613B1 (pl) 2004-08-31
DE69614716T2 (de) 2002-06-27
PL327451A1 (en) 1998-12-07
FR2742438B1 (fr) 1998-01-16
CA2236545A1 (fr) 1997-06-19
AU1101397A (en) 1997-07-03
NO982561L (no) 1998-06-04
NO317356B1 (no) 2004-10-18
EP0876361A1 (fr) 1998-11-11
CN101113143A (zh) 2008-01-30
JP4059351B2 (ja) 2008-03-12
MX9804604A (es) 1998-10-31
SK79098A3 (en) 1998-11-04
EA199800452A1 (ru) 1998-12-24
RO115880B1 (ro) 2000-07-28
BG63010B1 (bg) 2001-01-31
ZA9610200B (en) 1997-06-23
UY24387A1 (es) 2001-08-27
SK282512B6 (sk) 2002-10-08
BG102535A (en) 1999-08-31
JP2000501722A (ja) 2000-02-15
MY115886A (en) 2003-09-30
CA2236545C (fr) 2007-01-30
OA11012A (fr) 2003-03-06
ATE204573T1 (de) 2001-09-15
AU713086B2 (en) 1999-11-25
AU713086C (en) 2002-09-19
DK0876361T3 (da) 2001-10-08
AR004380A1 (es) 1998-11-04
HU224962B1 (en) 2006-04-28
KR100429330B1 (ko) 2005-01-13
DZ2140A1 (fr) 2002-07-23
GR3036437T3 (en) 2001-11-30
EP0876361B1 (fr) 2001-08-22
NZ323964A (en) 2000-01-28
BR9611957A (pt) 1999-02-17
CZ288998B6 (cs) 2001-10-17
ES2162123T3 (es) 2001-12-16
HUP9904048A3 (en) 2001-08-28
NO982561D0 (no) 1998-06-04
KR19990072107A (ko) 1999-09-27
UA55401C2 (ru) 2003-04-15
IL124766A (en) 2001-03-19
DE69614716D1 (de) 2001-09-27
CZ183098A3 (cs) 1998-09-16
IL124766A0 (en) 1999-01-26
IN185809B (ru) 2001-05-05
HUP9904048A1 (hu) 2001-04-28
TW358093B (en) 1999-05-11
TNSN96157A1 (fr) 2005-03-15
CO4810227A1 (es) 1999-06-30
WO1997021695A1 (fr) 1997-06-19
FR2742438A1 (fr) 1997-06-20
PT876361E (pt) 2001-11-30
TR199801087T2 (xx) 1998-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2126397C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИГИДРАТА (2R, 3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИ-КАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3- ФЕНИЛПРОПИОНАТА-4-АЦЕТОКСИ -2α- БЕНЗОИЛОКСИ -5β, 20-ЭПОКСИ -1,7β,10β- ТРИГИДРОКСИ-9-ОКСО- ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА
FR1449628A (fr) Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine
JP3131494B2 (ja) ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法
KR100582620B1 (ko) 고순도의 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 획득방법
HUT63404A (en) Process for producing cyclic sulfate derivatives
BG62769B1 (bg) Метод за получаване трихидрат на (2r,3s)-3-бензоиламино-2- хидрокси-3-фенилпропионат на 4,10-диацетокси-2 алфа- бензоилокси-5 бета,20-епокси-1,7 бета-дихидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13 алфа-ил
JP2019055989A (ja) カバジタキセルの結晶性無水和物形態、その調製方法ならびにその医薬組成物
EA000668B1 (ru) ДИГИДРАТ (2R,3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИОНАТ 4,10β-ДИАЦЕТОКСИ-2α-БЕНЗОИЛОКСИ-5β,20-ЭПОКСИ-1-ГИДРОКСИ-9-ОКСО-19-НОР-ЦИКЛОПРОПА [G] ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
US6150541A (en) 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation
JP2641542B2 (ja) 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法
JP3558684B2 (ja) ピロリジルチオカルバペネム誘導体の乾燥方法
MXPA98004604A (en) Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure
US3784562A (en) Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct
JP2018012654A (ja) （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法
RO111677B1 (ro) Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure
KR100868116B1 (ko) 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법
CA2367903A1 (en) Novel method for producing doxazosin mesylate in a crystalline modification designated as form a
JP3923798B2 (ja) フマギリンの調製プロセス
SU1072447A1 (ru) А-Нор-3-аза-хлорацетил-5 @ -холестан, обладающий противоопухолевой активностью
KR20110103711A (ko) 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법
CN1204329A (zh) (2R,3S)－3－叔丁氧基羰基氨基－2－羟基-3-苯基丙酸紫杉－11－烯－13α－酯二水合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ