PL187613B1 - Dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 beta-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11-en-13 alfa-ylu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 beta-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11-en-13 alfa-ylu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL187613B1 PL187613B1 PL96327451A PL32745196A PL187613B1 PL 187613 B1 PL187613 B1 PL 187613B1 PL 96327451 A PL96327451 A PL 96327451A PL 32745196 A PL32745196 A PL 32745196A PL 187613 B1 PL187613 B1 PL 187613B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- dihydrate
- oxo
- tert
- tax
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 title description 24
- AMDOWEDYDFGDJI-IREPQIBFSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AMDOWEDYDFGDJI-IREPQIBFSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 ester (2R, 4S, 5R) -3-tert-butoxycarbonyl-2- (4 -methoxyphenyl) -4-phenyloxazolidine-5-carboxylate Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N ac1l9i4c Chemical compound O.O.O.O DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022298 Divergent paired-related homeobox Human genes 0.000 description 4
- 101000902412 Homo sapiens Divergent paired-related homeobox Proteins 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001599 direct drying Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1K 31/335 Dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 ß-diacetoksy-2 a-benzoiloksy-5 ß, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu i sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-ll-en-13a-ylu i sposób jego wytwarzania.
(2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4,l(^-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-ερο^-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu posiada godne uwagi właściwości przeciwnowotworowe i przeciwbiałaczkowe.
(2R,3 S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4,1 Οβ-diacetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]-taks-11 -en-13a-ylu otrzymuje się sposobem opisanym bardziej szczegółowo w zgłoszeniu międzynarodowym PCT WO 94/13654.
Stwierdzono, że dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,1 (^-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19187 613
-nor-cyklopropa[g]taks-ll-en-13a-ylu wykazuje znacznie wyższą trwałość niż produkt bezwodny.
Według wynalazku, dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,1 Óp-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 P,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-ll-en-13a-ylu można otrzymać przez krystalizację (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-ll-en-13a-ylu lub przez rekrystalizacje dihydratu z mieszaniny wody i alkoholu alifatycznego zawierającego 1 do 3 atomów węgla, lub z mieszaniny wody i ketonu zawierającego 3 do 4 atomów węgla, a następnie wysuszenie wyodrębionego produktu pod zmniejszonym ciśnieniem i ewentualne utrzymywanie przy wilgotności względnej wyższej lub równej 40%, lub suszenie bezpośrednie w atmosferze, której wilgotność względna jest wyższa lub równa 40%.
Przy realizacji sposobu według wynalazku może być szczególnie korzystne:
- rozpuszczenie (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionianu 4,10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-ll-en-13a-ylu lub jego hydratu w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla, lub w ketonie zawierającym 3 do 4 atomów węgla,
- potraktowanie roztworu wodą
- zaszczepienie roztworu dihydratem, a następnie ponowne potraktowanie wodą
- oddzielenie otrzymanych kryształów, oraz
- wysuszenie ich pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie ewentualnie utrzymywanie ich w atmosferze której wilgotność względna jest wyższa lub równa 40%, to znaczy, na przykład przy wilgotności względnej 40%, wysuszenie pod ciśnieniem końcowym około 1,33 kPa dla temperatury 25°C i pod ciśnieniem końcowym około 3,86 kPa dla temperatury 45°Ć,
- lub wysuszenie ich bezpośrednio w atmosferze której wilgotność względna jest wyższa lub równa 40%, to znaczy, na przykład przy wilgotności względnej 40%, wysuszenie pod ciśnieniem końcowym około 1,33 kPa dla temperatury 25 °C i pod ciśnieniem końcowym około 3,86 kPa dla temperatury 45°C.
Zazwyczaj, (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4,10β-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu lub jego hydrat rozpuszcza się w nadmiarze alkoholu alifatycznego, korzystnie etanolu, lub w nadmiarze ketonu, korzystnie acetonu. Ilość alkoholu lub ketonu mieści się korzystnie między 4 i 16 częściami objętościowymi w stosunku do masy użytego (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,1 (^-diacetoksy-2a-benzoiloksy5β,20-ερο1<^-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cykloprop[g]taks-11 -en-13a-ylu.
Zazwyczaj wodę dodaje się w taki sposób, aby stosunek objętości końcowej woda/alkohol lub woda/keton mieścił się między 1/3 i 3/1.
Wykrystalizowany dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,1 C^-diacetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklo-propa[g]taks-ll-en-13a-ylu oddziela się, korzystnie przez odsączenie lub odwirowanie. Suszenie lub ewentualne utrzymywanie w atmosferze której wilgotność względna jest wyższa lub równa 40% prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, zazwyczaj zawartym między 0,5 i 30 kPa, korzystnie około 5 kPa, w temperaturze zawartej między 10 i 70°C, korzystnie około 40°C.
Zbadano izotermę aktywności wody w produkcie. W tym celu, próbki dihydratu (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,1 Οβ^Ϊ3οείο1^-2α-1)€ηζοί1ο1^5β,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-llen-13a-ylą specjalnie odwodnione przez głębokie wysuszenie, utrzymywano w atmosferze kontrolowanej wilgotności względnej (HR) w 25°C. Zawartości wody, oznaczone metodą ATG, wykazują że produkty stabilizują się przy zawartościach bliskich 4% (między 3 i 5%) jeśli wilgotność względna jest wyższa lub równa 40% (teoretyczna zawartość wody wynosi dla dihydratu 4,15%).
187 613
Izoterma aktywności wody w 25°C
| Warunki suszenia początkowego | Forma początkowa metodą DX | ATG początkowa | HR% | Czas przebywania | Strata metodą ATG | Forma metodą DX |
| 20°C, 48 godzin 1,3 kPa | dihydrat | 1,6%/32 w 71°C trwałość wagowa 71 w200°C | 0 | 18 dni 31 dni | 0,8% / 34 w 170°C 0,99% / 33 w 55°C | dihydrat dihydrat |
| 5 | 55 dni | 1,69%/32 w 63 °C | dihydrat | |||
| 11 | 55 dni | 1,17% / 33 w 65°C | dihydrat | |||
| 20 | 19 dni 31 dni | 1,96% / 33 w 68°C 2,06% / 34 w 61°C | dihydrat dihydrat | |||
| 42 | 19 dni 31 dni | 3,77% / 33 w 65°C 4, 07% / 34 w 60°C | dihydrat dihydrat | |||
| 58 | 19 dni 31 dni | 3,30% / 34 w 63°C 3, 59% / 34 w 65°C | dihydrat dihydrat | |||
| 80 | 19 dni 31 dni | 3,98% / 34 w 63°C 4,22% / 34 w 65°C | dihydrat dihydrat | |||
| 98 | 19 dni 31 dni | 4,61% / 34 w 68°C 4,63% / 34 w 65°C | dihydrat dihydrat | |||
| 60°C, 60 godzin 4,6 kPa | dihydrat | 0,76% / 32 w170°C | 0 | 35 dni | 0,85% / 31 w 60°C | dihydrat |
| 11 | 37 dni | 0,90% / 31 w 60°C | dihydrat | |||
| 20 | 35 dni | 0,95% / 32 w 54°C | dihydrat | |||
| 42 | 35 dni | 3,51% / 32 w 60°C | dihydrat | |||
| 58 | 35 dni | 2,35% / 32 w 60°C | dihydrat | |||
| 80 | 35 dni | 3,75% / 32 w 70°C | dihydrat | |||
| 98 | 37 dni | 3, 97% / 32 w 60°C | dihydrat |
Przy realizacji sposobu według wynalazku możliwe jest działanie bezpośrednio na roztwór etanolowy (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 e-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso- 19-nor-cykłopro-pa[g]taks-11-en-13a-ylu otrzymanego po odbezpieczeniu w środowisku kwaśnym (2R,4S,5R)-3-tertbutoksykarbonylo^-^-metoksyfenylo^-fenylooksazolidyno^-karboksylanu 4,10β-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cylkopropa[g]tjaks-11-en-13a-ylu.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład 1
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 2 g surowego (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3 -fenylopropionianu 4,100-diacctoksy-2a-benzoiloksy-5 5,22-eppksy-11
-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropaLg]taks-11-en-13a-ylu i 20 cm3 absolutnego etanolu. Do roztworu mieszanego w 50°C dodaje się w ciągu 45 minut około 20 cm3 wody, po czym otrzymaną zawiesinę oziębia się do temperatury około 20°C. Po przesączeniu, produkt przemywa się na filtrze 20 cm3 mieszaniny etanol absolutny-woda (1-1 objętościowo), po czym suszy produkt w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (5,3 kPa). Otrzymuje się 1,64 g dihydratu (2R,3S)-3-tnrt-eutoksykcreonyłoamino-2-hydroksy-3-fnnyłopropionicnu 4,10 β-diacetoksy2a-bnzzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cykl op ropa [g] taks-11 -en-13a-ylu zawierającego, metodą ATG, 3,8% wody (teoretyczna wartość zawartości wody w dihydrację
187 613 wynosi 4,15%). Uzyskana wydajność wynosi około 80%. Diagram DPRX (rentgenowski diagram proszkowy) wskazuje, że tak otrzymany produkt posiada własności dihydratu.
Rentgenowski diagram proszkowy sporządza się za pomocą aparatu Philips PW 1700® z antykatodą kobaltową (λ Ka = 1,7889 A), przy skanowaniu prowadzonym metodą krok po kroku, od kąta 5° 2-θ do kąta 40° 2-0, z krokiem 0,02° 2-0, w tempie 1 sekundy na krok i przy użyciu pastylki z krzemu.
Analizę termograwimetryczną (ATG) prowadzi się za pomocą termowagi Perkin-Elmer TGA 7® przy temperaturze początkowej 25°C i temperaturze końcowej 300°C, z gradientem temperatury 10°C na minutę.
Przykład 2
Do reaktora przedmuchanego azotem wprowadza się 515 g surowego dihydratu (2R, 3S-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10(-diacetoksy-2a-benz.oiloksy-5((,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu i 4 litry absolutnego etanolu. Zawiesinę ogrzewa się w 35-40°C do rozpuszczenia, po czym w reaktorze wytwarza się zmniejszone ciśnienie 8 kPa. Oddestylowuje się około 8 litrów rozpuszczalnika do stałej objętości, zasilając zawartość reaktora w sposób ciągły etanolem (8 litrami). Po doprowadzeniu reaktora do ciśnienia atmosferycznego roztwór klaruje się przez przepuszczenie przez filtr wyposażony w płótno filtracyjne 0,45 pm. Po przemyciu filtra 1 litrem absolutnego etanolu, do całości roztworu dodaje się w ciągu 1 godziny w 40°C około 1,8 litra wody. Po zaszczepieniu 8 g dihydratu (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10(β-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5(,20-epoksy-1-hydroksy9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11-en-13a-ylu, mieszaninę oziębia w temperaturze około 20°C w ciągu 15 godzin. Następnie zawiesinę ogrzewa się do 40°C, po czym dodaje w ciągu 4 godzin 1,66 litra wody. Mieszaninę oziębia się do temperatury około 20°C i utrzymuje przy mieszaniu w ciągu 17 godzin. Zawiesinę sączy się przez spiek szklany i produkt po usunięciu wody przemywa 1,25 litra mieszaniny alkohol-woda (50-50 objętościowo). Produkt suszy się w suszarce w 35°C przy 5,3 kPa w ciągu 72 godzin w obecności rezerwy wody, a następnie w 35°C przy 2,7 kPa w ciągu 8 godzin bez rezerwy wody i ponownie w 35°C przy 5,3 kPa w ciągu 16 godzin w obecności rezerwy wody. W ten sposób otrzymuje się 491 g dihydratu (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10(-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5(,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu zawierającego 4,0% wody (Karl Fischer). Diagram DPRX (rentgenowski diagram proszkowy) wskazuje, że tak otrzymany produkt ma formę dihydratu (teoretyczna wartość zawartości wody w dihydracie (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10(-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu wynosi 4,15%).
Rentgenowski diagram proszkowy sporządzono w warunkach opisanych w przykładzie 1.
Przykład 3
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 2 g surowego (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3Tenylopropionianu 4,10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5(,20-epoksy1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g|taks-11-en-13a-ylu i 20 cm3 acetonu. Do otrzymanego roztworu, mieszanego w temperaturze około 20°C, dodaje się w ciągu 35 minut około 20 cm3 wody. Uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu około 15 minut. Po przesączeniu, produkt przemywa się na filtrze dwa razy 20 cm3 mieszaniny aceton-woda (1-1 objętościowo), po czym produkt suszy się w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (5,3 kPa). W ten sposób otrzymuje się 1,28 g dihydratu (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10(-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5(,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cvklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu.
Uzyskana wydajność wynosi około 75%. Diagram DPRX (rentgenowski diagram proszkowy) wskazuje, że tak otrzymany produkt ma własności dihydratu.
Rentgenowski diagram proszkowy sporządzono w warunkach opisanych w przykładzie 1.
Przykład 4
Do reaktora przedmuchanego azotem wprowadza się 120 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyk)-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylanu 4,10(-diaceto6
187 613 ksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13 β-ylu i 1,08 litra octanu etylu. Zawiesinę miesza się w temperaturze około 20°C, po czym wprowadza się roztwór 3,25 cm3 36% kwasu solnego w 17,6 cm3 wody. Po utrzymywaniu w tych warunkach w ciągu 3 godzin 30 minut do reaktora wprowadza się roztwór 3,5 g wodorowęglanu sodu w 350 cm3 wody i miesza się w ciągu 15 minut. Po zdekantowaniu i odciągnięciu fazy wodnej, pozostałość przemywa się dwa razy 350 cm3 wody. Fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem przy około 25°C do objętości końcowej 350 cm3, po czym dodaje się 350 cm3 absolutnego etanolu. Prowadzi się destylację pod zmniejszonym ciśnieniem przy około 30°C, do wyczerpania octanu etylu, zasilając reaktor 1,5 litra absolutnego etanolu. Roztwór ogrzewa się do 40°C, po czym dodaje się w ciągu 15 minut 470 cm3 wody. Roztwór zaszczepia się zawiesiną 1 g dihydratu (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10β-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso- 19-norcyklopropa[g]taks-11-en-13a-ylu w mieszaninie 40 cm3 wody i 40 cm3 absolutnego etanolu. Po utrzymywaniu w ciągu 15 godzin przy około 40°C dodaje się w ciągu 4-5 godzin 410 cm3 wody, po czym zawiesinę oziębia się do 20°C. Po odsączeniu i przemyciu produktu na filtrze, produkt suszy się w ciągu 15 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 25°C, następnie w ciągu 24 godzin w 35°C. W ten sposób otrzymuje się 102 g dihydratu (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopro-pionianu 4,10 β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklo-propa[g] taks-11 -en-13a-ylu, zawierającego
4,3% wody (Karl Fischer), z wydajnością około 93%. Diagram DPRX (rentgenowski diagram proszkowy) wskazuje, że tak otrzymany produkt ma własności dihydratu.
Rentgenowski diagram proszkowy sporządzono w warunkach opisanych w przykładzie 1.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Dihydrat (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionianu 4,10P-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g] -taks-ll-en-13a-ylu.
- 2. Sposób wytwarzania dihydratu (2R,3S)-3-tert- butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-l 9-nor-cyklopropa[g]taks-ll-en-13a-ylu, znamienny tym, że (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4,10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-l-hydro ksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g] taks-11-en-13a-ylu lub jego hydrat krystalizuje się z mieszaniny wody i alkoholu alifatycznego zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub z mieszaniny wody i ketonu zawierającego 3 do 4 atomów węgla, że otrzymany produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i że ewentualnie utrzymuje się go w warunkach wilgotności względnej większej lub równej 40%, lub że produkt suszy się bezpośrednio w warunkach wilgotności względnej wyższej lub równej 40%.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek objętości końcowej woda/alkohol i woda/keton jest zawarty między 3/1 i 1/3.
- 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że alkohol jest etanolem a keton jest acetonem.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że suszenie lub ewentualne utrzymywanie w wilgotności względnej wyższej lub równej 40% prowadzi się w temperaturze około 40°C pod ciśnieniem około 5 kPa, i że produkt stabilizuje się w tych warunkach między 3 i 5% wody.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że używa się bezpośrednio etanolowy roztwór (2R,3 S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,1 Οβ-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 P,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13 a-ylu otrzymanego przez odbezpieczenie w środowisku kwaśnym estru (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenyłooksazolidyno-5-karboksylanu 4,1 Οβ-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 P,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11 -en-13a-ylu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514841A FR2742438B1 (fr) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation |
| PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327451A1 PL327451A1 (en) | 1998-12-07 |
| PL187613B1 true PL187613B1 (pl) | 2004-08-31 |
Family
ID=9485512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327451A PL187613B1 (pl) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | Dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 beta-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11-en-13 alfa-ylu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0876361B1 (pl) |
| JP (1) | JP4059351B2 (pl) |
| KR (1) | KR100429330B1 (pl) |
| CN (1) | CN101113143A (pl) |
| AR (1) | AR004380A1 (pl) |
| AT (1) | ATE204573T1 (pl) |
| AU (1) | AU713086C (pl) |
| BG (1) | BG63010B1 (pl) |
| BR (1) | BR9611957A (pl) |
| CA (1) | CA2236545C (pl) |
| CO (1) | CO4810227A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288998B6 (pl) |
| DE (1) | DE69614716T2 (pl) |
| DK (1) | DK0876361T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2140A1 (pl) |
| EA (1) | EA000668B1 (pl) |
| ES (1) | ES2162123T3 (pl) |
| FR (1) | FR2742438B1 (pl) |
| GR (1) | GR3036437T3 (pl) |
| HU (1) | HU224962B1 (pl) |
| IL (1) | IL124766A (pl) |
| IN (1) | IN185809B (pl) |
| MY (1) | MY115886A (pl) |
| NO (1) | NO317356B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ323964A (pl) |
| OA (1) | OA11012A (pl) |
| PL (1) | PL187613B1 (pl) |
| PT (1) | PT876361E (pl) |
| RO (1) | RO115880B1 (pl) |
| SK (1) | SK282512B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96157A1 (pl) |
| TR (1) | TR199801087T2 (pl) |
| TW (1) | TW358093B (pl) |
| UA (1) | UA55401C2 (pl) |
| UY (1) | UY24387A1 (pl) |
| WO (1) | WO1997021695A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610200B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102851740A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 复旦大学 | 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-12-14 FR FR9514841A patent/FR2742438B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 UA UA98063068A patent/UA55401C2/uk unknown
- 1996-12-02 UY UY24387A patent/UY24387A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 TW TW085114946A patent/TW358093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 ZA ZA9610200A patent/ZA9610200B/xx unknown
- 1996-12-09 TR TR1998/01087T patent/TR199801087T2/xx unknown
- 1996-12-09 KR KR10-1998-0704420A patent/KR100429330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 PT PT96941720T patent/PT876361E/pt unknown
- 1996-12-09 CZ CZ19981830A patent/CZ288998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DZ DZ960185A patent/DZ2140A1/fr active
- 1996-12-09 CN CNA2007101024535A patent/CN101113143A/zh active Pending
- 1996-12-09 EA EA199800452A patent/EA000668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 WO PCT/FR1996/001957 patent/WO1997021695A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-09 BR BR9611957A patent/BR9611957A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 RO RO98-01069A patent/RO115880B1/ro unknown
- 1996-12-09 IL IL12476696A patent/IL124766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 ES ES96941720T patent/ES2162123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 SK SK790-98A patent/SK282512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ323964A patent/NZ323964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DE DE69614716T patent/DE69614716T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 EP EP96941720A patent/EP0876361B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 CA CA002236545A patent/CA2236545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 HU HU9904048A patent/HU224962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AT AT96941720T patent/ATE204573T1/de active
- 1996-12-09 JP JP52179097A patent/JP4059351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 PL PL96327451A patent/PL187613B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DK DK96941720T patent/DK0876361T3/da active
- 1996-12-09 AU AU11013/97A patent/AU713086C/en not_active Ceased
- 1996-12-12 IN IN2788DE1996 patent/IN185809B/en unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005258A patent/MY115886A/en unknown
- 1996-12-13 TN TNTNSN96157A patent/TNSN96157A1/fr unknown
- 1996-12-13 CO CO96065734A patent/CO4810227A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105668A patent/AR004380A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-04 NO NO19982561A patent/NO317356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 BG BG102535A patent/BG63010B1/bg unknown
- 1998-06-15 OA OA9800085A patent/OA11012A/fr unknown
-
2001
- 2001-08-23 GR GR20010400773T patent/GR3036437T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| BE1005089A3 (fr) | Procede de preparation du ginkgolide b a partir du ginkgolide c. | |
| KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
| EP1074558B1 (en) | Process for the preparation of mometasone furoate | |
| JP3782449B2 (ja) | （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル三水和物の製造法 | |
| PL187613B1 (pl) | Dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 beta-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11-en-13 alfa-ylu i sposób jego wytwarzania | |
| NZ207038A (en) | Process for producing highly crystalline sodium cefoperazone | |
| CA2278474A1 (en) | Novel z-valacyclovir crystals | |
| US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
| JPH0529228B2 (pl) | ||
| JP2000503666A (ja) | Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
| CZ20023723A3 (cs) | Způsob čištění soli klavulanové kyseliny | |
| US3784562A (en) | Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct | |
| MXPA98004604A (en) | Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure | |
| WO2004099208A1 (en) | Process for the preparation of famciclovir | |
| JPS5951298A (ja) | １９−デホルミル−２３−デマイシノシル−２３−ｏ−置換カルバモイルデスマイコシン誘導体およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131209 |