JP3782449B2 - (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル三水和物の製造法 - Google Patents
(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル三水和物の製造法 Download PDFInfo
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Description
(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル(又はパクリタキセル)は、注目すべき抗癌及び抗白血病性を有する。
(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルは、いちいの樹皮から単離するか、あるいはバッカチンIIIから又は10−デスアセチルバッカチンIIIから、ヨーロッパ特許出願EP 0,336,840又はEP 0,400,971あるいはPCT国際出願WO 94/07878にさらに特定的に記載されている方法に従って製造することができる。
(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル三水和物が無水の生成物の安定性より顕著に優れた安定性を有することが見いだされた。
本発明に従えば、(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルを水及び炭素数が1〜3の脂肪族アルコールの混合物から結晶化し、次いで得られる生成物を減圧下で乾燥し、次いで25℃近辺の温度で20%より高い相対湿度に保持すると、(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル三水和物を得ることができる。
本発明の方法を行うために、
−(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルを炭素数が1〜3の脂肪族アルコールに溶解又は懸濁させ、
−該溶液又は懸濁液を、場合により炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を含有していることができる水で処理し、
−得られる結晶を分離し、次いで
−それを減圧下で乾燥し、次いで
−場合によりそれを25℃近辺の温度で相対湿度が20%より高い雰囲気中に保持する
のが特に有利であり得る。
一般に、(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルは過剰の脂肪族アルコール、好ましくはメタノールに溶解される。アルコールの量は、用いられる(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルに対して6〜12重量部が好ましい。
一般に水は、水/アルコールの重量比が3/1〜1/3となるように加えられる。加えられる水は最高10%(w/v)の無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムを含み、結晶の分離の前に反応混合物のpHが7以上、好ましくは7〜8であるようにすることができる。
結晶化する(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル三水和物は、好ましくは濾過又は遠心分離により分離され、次いで乾燥される。乾燥は1〜7kPaの減圧下に、40℃近辺の温度で行われ、得られる生成物は場合により、相対湿度が20%より高い雰囲気中に、及び0〜60℃、好ましくは25℃近辺の温度に保持されることができる。
該方法を行うために、アスコルビン酸の存在下で結晶化を行うのが有利であり得、それは(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルのアルコールへの溶解又は懸濁の間に加えられる。最高1重量%のアスコルビン酸を用いることができる。
(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル三水和物を、熱重量分析及び示差熱量分析(differential calorimetric analyses)ならびにX−線回折により調べた。
さらに特定的に、熱重量分析は25〜140℃で6%程度の質量の損失を示し、それは(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルの1分子当たり3分子の水に相当する。
本発明の方法を行うために、例えばヒドロキシル官能基が保護されているパクリタキセル中間体に導くヨーロッパ特許EP 0,336,840又はEP 0,400,971あるいは国際PCT出願WO 94/07878に記載の方法に従って得られる半−合成パクリタキセルを用いる場合、タキサン環及び側鎖のヒドロキシル官能基から保護基を除去した後に得られる(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル溶液又は懸濁液を直接処理することができる。例えば国際PCT出願WO 94/07878の条件下で処理することにより、中間体(4S,5R)−3−ベンゾイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−7β−トリエチルシリルオキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルが得られ、そこにおいて保護基はメタノール中で三フッ化酢酸を用いて除去することができる。
続く実施例は本発明を例示するものである。
実施例1
98%の純度の5.014gの(4S,5R)−3−ベンゾイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−7β−トリエチルシリルオキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル(4.52ミリモル)及び50cm3のメタノールを光から保護された反応器に導入する。撹拌された白色懸濁液に7cm3の三フッ化酢酸を迅速に加える。温度は約35℃に上昇する。約5℃の温度に冷却した後、110cm3の6%(w/v)炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。pHは7に等しい。結晶を焼結ロート上の濾過により分離し、15cm3のメタノール/水混合物(体積により30/70)で4回洗浄する。減圧下に、35℃において乾燥した後、純度が93.1%であり、約4.8%の水を含有する3.676gの(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルが得られる。
得られる生成物を図1に示される粉末X−線図により特性化する。
純粋な生成物の収率は、用いられたエステルに対して89.3%である。
20%より高い相対湿度条件下に保持されると、生成物は約6%の含水量で安定化する。図2に示されるXRPD図(粉末X−線図)は、かくして得られる生成物が三水和物の形態にあることを示している((2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル三水和物における含水量の理論的値は5.95%)。
粉末X−線図は、コバルト対−陰極管(cobalt anti−cathode tube)(λKα1=1.7889Å)を有するPhilips PW 1700R機を得られ、スウィープは5° 2−θの初期スウィープ角、40° 2−θの最終スウィープ角において、0.02°0 2−θの増加で、増加当たり1秒の速度において、及びシリコンパステルを用いて行う。
実施例2
純度が98%の3.006gの(4S,5R)−3−ベンゾイル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−7β−トリエチルシリルオキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル(2.70ミリモル)及び30cm3のメタノールを光から保護された反応器に導入する。撹拌された白色懸濁液に6.3cm3の99%三フッ化酢酸を加える。約5℃の温度に冷却した後、7.5cm3の脱イオン水を15分かけて加える。結晶を焼却ロート上の濾過により分離し、5℃において5cm3のメタノール/水混合物(体積により80/20)で3回洗浄する。35℃において減圧下で乾燥した後、純度が97.8%であり、約6.8%の水を含有する1.989gの(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルが得られる。
収率は用いられたエステルに対して84.3%である。
Claims (6)
- (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イルを水及び炭素数が1〜3の脂肪族アルコールの混合物から結晶化し、次いで得られる生成物を1〜7kPaの減圧下で乾燥し、次いで20%より高い相対湿度条件下に保持することを特徴とする(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル三水和物の製造法。
- 水/アルコール重量比が3/1〜1/3であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
- アルコールがメタノールであることを特徴とする請求の範囲第1又は2項に記載の方法。
- 乾燥を1〜7kPaの減圧下に35℃で行い、そして生成物を相対湿度が20%より高い雰囲気中において6%の含水量で安定化させることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
- 結晶化をアスコルビン酸の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
- (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸4,10−ジアセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−9−オキソタキセ−11−エン−13α−イル三水和物。
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