PL183773B1 - Sposób wytwarzania triwodzianu (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy 1,7beta-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-ylu oraz triwodzian (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta,20-epoksy-1,7-beta dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-ylu - Google Patents
Sposób wytwarzania triwodzianu (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy 1,7beta-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-ylu oraz triwodzian (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta,20-epoksy-1,7-beta dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-yluInfo
- Publication number
- PL183773B1 PL183773B1 PL96321493A PL32149396A PL183773B1 PL 183773 B1 PL183773 B1 PL 183773B1 PL 96321493 A PL96321493 A PL 96321493A PL 32149396 A PL32149396 A PL 32149396A PL 183773 B1 PL183773 B1 PL 183773B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diacetoxy
- benzoyloxy
- hydroxy
- epoxy
- benzoylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 2
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- RRGNLQYIUYOTQC-LQFAMLORSA-N (2R,3S)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N[C@H]([C@H](C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 RRGNLQYIUYOTQC-LQFAMLORSA-N 0.000 abstract 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- RDVJYGYJBUIIOE-ZOAFEQKISA-N (4s,5r)-3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 RDVJYGYJBUIIOE-ZOAFEQKISA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 102100022298 Divergent paired-related homeobox Human genes 0.000 description 1
- 101000902412 Homo sapiens Divergent paired-related homeobox Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania triwodzianu (2R, 2S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropio- nianu 4,10-diacetoksy-2a -benzoiloksy-5ß,20-epoksy-1 ,7ß-dihydroksy-9-oksotaks-1 1-en-13a -ylu, zna- mienny tym, ze poddaje sie krystalizacji (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4,10-diacetoksy-2a -benzoiloksy-5ß,20-epoksy-1,7ß-dihydroksy-9-oksotaks-11 en-13a -ylu z mie- szaniny wody i alkoholu alifatycznego, zawierajacego 1-3 atomów wegla, po czym suszy sie otrzymany produkt pod zmniejszonym cisnieniem i nastepnie ewentualnie utrzymuje sie go w warunkach wzglednej wilgotnosci powyzej 20%. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze suszenie prowadzi sie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem i ze produkt stabilizuje sie przy 6% wody w atmosferze, w której wzgledna wilgotnosc jest powyzej 20%. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania triowodzianu (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-l ,7β-όίhydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu.
(2R, 3 S)-3 -benzoiloamino-2-hydroksy-3 -fenylopropionian 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7e-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu (lub paklitaksel) wykazuje godne uwagi właściwości przeciwrakowe i przeciwbiałaczkowe.
2R, 3 S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3 -fenylopropionian 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e-20-epoksy-1,7e-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu można albo wyodrębnić z kory cisów, albo wytworzyć z bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III według sposobów, które opisano zwłaszcza w europejskich zgłoszeniach patentowych EP 0 336 840 lub EP 0 400 971 lub międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/07878.
Znaleziono, że triwodzian (2r, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 e-,20-epoksy-1,7e-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu wy kazuje o wiele wyższą stabilność niż produkt bezwodny.
183 773
Według wynalazku triwodzian (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,1 0-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-epoksy-1,7f3-dihydroksy-9-oksoakss-11 -en-13a-ylu można otrzymać po krystalizacji (2R, 3S-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-epoksy-1,7p-dihydroksy-9-oksotaks- -1 -en-13a-ylu z mieszaniny wody i alkoholu alifatycznego, zawierającego 1-3 atomy węgla, po której następuje suszenie otrzymanego produktu pod zmniejszonym ciśnieniem i po czym produkt utrzymuje się we względnej wilgotności powyżej 20%, w temperaturze 25°C.
W celu zastosowania sposobu według wynalazku może być szczególnie korzystne:
- przeprowadzenie w roztwór lub zawiesinę (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-epoksy-1,7p-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu w alkoholu alifatycznym, zawierającym 1-3 atomów węgla.
- potraktowanie roztworu lub zawiesiny wodą, zawierającą ewentualnie zasadę mineralną, takąjak kwaśny węglan sodu,
- wydzielenie otrzymanych kryształów,
- po czym suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem,
- i następnie ewentualne utrzymywanie w atmosferze, której względna wilgotność jest powyżej 20% w temperaturze 25°C.
Generalnie (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-epoksy-1,7 p-dihydroksy-9-oksotaks-11 -en-13a-ylu rozpuszcza się w nadmiarze alkoholu alifatycznego korzystnie metanolu. Ilość alkoholu korzystnie wynosi 6-12 części wagowych w stosunku do użytego (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3 -fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1,7p-dihydroksy-9-oksotaks- 11en-13a-ylu.
Generalnie wodę dodaje się tak, aby stosunek wagowy woda/alkohol wynosił od 3/1 do 1/3. Dodawana woda może zawierać do 10% (stężenie wagowe) zasady mineralnej, takiej jak kwaśny węglan sodu, żeby pH mieszaniny reakcyjnej było równe lub wyższe od 7, a korzystnie wynosiło 7-8 przed wydzieleniem kryształów.
Triwodzian (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 -7f.0-dihydroksy-9-oksotaks-11 -en-13a-ylu, którry krysta.li zuje się oddziela się przez filtrację lub odwirowanie, po czym suszy. Suszenie prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, wynoszącym 1-7 kPa w temperaturze 40°C i otrzymany produkt ewentualnie utrzymuje się w atmosferze, której względna wilgotność jest powyżej 20% i w temperaturze, wynoszącej 0-60°C, korzystnie 25°C.
Krystalizację korzystnie można prowadzić w obecności kwasu askorbinowego, który dodaje się w czasie rozpuszczania lub wytwarzania zawiesiny (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1,7P-dihydroksy-9-oksotaks--1en-13α-ylu w alkoholu. Można użyć do 1% wagowego kwasu askorbinowego.
Triwodzian (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1,7p-dihydroksy-9-oksotaks-1--en-13α-ylu badano z użyciem analizy termograwimetrycznej i analizy różnicowej kalorymetrycznej oraz dyfrakcji promieni X.
Zwłaszcza analiza termograwimetryczna pokazuje stratę masy w temperaturze między 25°C a 140°C, wynoszącą 6%, co odpowiada trzem cząsteczkom wody na jedną cząsteczkę (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy- 5 p,20-epoksy-1,7 P-dihydroksy-9-oksotaks- 11en-13a-ylu.
W przypadku, gdy w sposobie według wynalazku, stosuje się poklitaksel półsyntetyczny otrzymany według sposobów, opisanych np. w europejskich opisach patentowych EP 0 336 840 lub EP 0 400 971 albo w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/07878, które prowadzą pośrednio do paklitakselu z zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi, można działać bezpośrednio na roztwór albo zawiesinę (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1,7p-dihydroksy-9-oksotaks-11 -en4
183 773
-13a-ylu otrzymanego po usunięciu grup zabezpieczających grupy hydroksylowej pierścienia taksanu i łańcucha bocznego. Np. działając w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/07878, otrzymuje się pośrednio (4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1-hydroksy-7e-trietylosililoksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu, w którym grupy zabezpieczające można usuwać przy użyciu kwasu trifluorooctowego w metanolu.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład 1
Do reaktora zabezpieczonego przed światłem wprowadzono 5,014 g (4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1 -hydroksy-73-trietylosiliłoksy-9-oksotaks-11 -en-13a-ylu, którego miano wynosi 98% (4,52 mmola) i 50 cm3 metanolu. Do mieszanej zawiesiny o białej barwie, dodano szybko 7 cm3 kwasu trifluorooctowego. Temperatura podniosła się do około 35°C. Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C, dodano 110 cm3 6% (stężenie wagowe) wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu; pH wyniosło 7. Kryształy oddzielono przez filtrację przez sączek ze spiekanego szkła i przemyto je 4 razy 15 cm3 mieszaniny metanol-woda (30-70 objętościowo). Po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C otrzymano 3,676 g (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7e~dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu, o mianie 93,1% i zawierającego około 4,8% wody.
Otrzymany produkt charakteryzowano przez rentgenogram proszkowy przedstawiony na fig. 1.
Wydajność czystego produktu wyniosła 89,3% w stosunku do użytego estru.
Przy utrzymaniu w warunkach względnej wilgotności wyższej od 20%, produkt stabilizuje się z zawartością wody około 6%. Diagram DPRX (rentgenogram proszkowy) przedstawiony na fig. 2 ukazuje, że tak otrzymany produkt występuje w postaci triwodzianu (teoretyczna zawartość wody w triwodzianie (2R, 3S)-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1,7e-dihydroksv-9-oksotaks-11 -en-13a-ylu wynosi 5,95).
Rentgenogram proszkowy wykonuje się przy użyciu aparatu Philips PW 1700® z lampą kobaltową (yKal=1,7889A), przy czym przemiatanie prowadzi się przy początkowym kącie przemiatania 5° 2-Θ, i końcowym 40° 2-Θ, przy kroku 0,02°C 2-Θ w czasie 1 sekundy na krok i stosując pastylkę krzemową.
Przykład 2
Do reaktora zabezpieczonego przed światłem wprowadzono 3,006 g (4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1-h.ydroksy-7e-trietylosililoksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu o mianie 98% (2,70 mmoli) i 30 cm3 metanolu. Do mieszanej zawiesiny o białej barwie dodano 6,3 cm3 99% kwasu trifluorooctowego. Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C dodano 7,5 cm3 wody demineralizowanej, w ciągu 15 minut. Kryształy oddzielono przez filtrację przez sączek ze spiekanego szkła i przemyto je 3 razy 5 cm3 mieszaniną metanol-woda (80-20 objętościowo) w temperaturze 5°C. Po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C, otrzymano 1,989 g (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 20-epoksy-1,7e~dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu o mianie 97,8% i zawierającego około 6,8% wody.
Wydajność wyniosła 84,3% w stosunku do użytego estru.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania triwodzianu (2R, 2S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7p-dihydroksy-9-oksotaks-11 -en-13a-ylu, znamienny tym, że poddaje się krystalizacji (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-epoksy-1,7p-dihydroksy-9-oksotaks-11en-13tt-ylu z mieszaniny wody i alkoholu alifatycznego, zawierającego 1-3 atomów węgla, po czym suszy się otrzymany produkt pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie ewentualnie utrzymuje się go w warunkach względnej wilgotności powyżej 20%.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy woda/alkohol wynosi od 3/1 do 1/3.
- 3. Sposób według jednego z zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że alkoholem jest metanol.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że suszenie prowadzi się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem i że produkt stabilizuje się przy 6% wody w atmosferze, w której względna wilgotność jest powyżej 20%.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w obecności kwasu askorbinowego.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że działa się bezpośrednio na ester in situ uzyskany w wyniku estryfikacji bakatyny III, w którym grupa hydroksylowa pozycji 13 jest zabezpieczona, pochodną β-fenyloizoseryny, po usunięciu grup zabezpieczających.
- 7. Triwodzian (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7e-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13a-ylu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9500816A FR2729666A1 (fr) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| PCT/FR1996/000104 WO1996022984A1 (fr) | 1995-01-25 | 1996-01-23 | PROCEDE DE PREPARATION DU TRIHYDRATE DU (2R,3S)-3-BENZOYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,7β-DIHYDROXY-9-OXO-TAX-11-EN-13α-YLE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321493A1 PL321493A1 (en) | 1997-12-08 |
| PL183773B1 true PL183773B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=9475464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321493A PL183773B1 (pl) | 1995-01-25 | 1996-01-23 | Sposób wytwarzania triwodzianu (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy 1,7beta-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-ylu oraz triwodzian (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta,20-epoksy-1,7-beta dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-ylu |
Country Status (43)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6002022A (pl) |
| EP (1) | EP0805806B1 (pl) |
| JP (1) | JP3782449B2 (pl) |
| KR (1) | KR100384773B1 (pl) |
| CN (1) | CN1067997C (pl) |
| AP (1) | AP750A (pl) |
| AT (1) | ATE187719T1 (pl) |
| AU (1) | AU707603B2 (pl) |
| BG (1) | BG62769B1 (pl) |
| BR (1) | BR9606853A (pl) |
| CO (1) | CO4700286A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287079B6 (pl) |
| DE (1) | DE69605651T2 (pl) |
| DK (1) | DK0805806T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ1977A1 (pl) |
| EE (1) | EE03396B1 (pl) |
| ES (1) | ES2139332T3 (pl) |
| FI (1) | FI119245B (pl) |
| FR (1) | FR2729666A1 (pl) |
| GE (1) | GEP19991833B (pl) |
| GR (1) | GR3032110T3 (pl) |
| HU (1) | HU223352B1 (pl) |
| IL (1) | IL116903A (pl) |
| IN (1) | IN184427B (pl) |
| IS (1) | IS2033B (pl) |
| MA (1) | MA23782A1 (pl) |
| MY (1) | MY113230A (pl) |
| NO (1) | NO316987B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ300958A (pl) |
| OA (1) | OA10438A (pl) |
| PE (1) | PE64896A1 (pl) |
| PL (1) | PL183773B1 (pl) |
| PT (1) | PT805806E (pl) |
| RO (1) | RO115728B1 (pl) |
| RU (1) | RU2154642C2 (pl) |
| SK (1) | SK281958B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96011A1 (pl) |
| TR (1) | TR199700676T1 (pl) |
| TW (1) | TW356469B (pl) |
| UA (1) | UA47420C2 (pl) |
| UY (1) | UY24149A1 (pl) |
| WO (1) | WO1996022984A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA96523B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL203300B1 (pl) * | 2000-10-31 | 2009-09-30 | Akad Medyczna | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6894456B2 (en) | 2001-11-07 | 2005-05-17 | Quallion Llc | Implantable medical power module |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| EP1947094A3 (en) | 2003-12-12 | 2009-02-18 | Quiral Quimica Do Brasil | Process for the preparation of taxane derivatives |
| CN100420681C (zh) * | 2005-04-29 | 2008-09-24 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 多烯紫杉醇三水物的制备方法 |
| WO2009137084A2 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Ivax Research, Llc | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| US8633240B2 (en) * | 2012-06-01 | 2014-01-21 | The University Of Utah Research Foundation | Paclitaxel trihydrates and methods of making thereof |
| CN103833693B (zh) * | 2014-03-04 | 2016-02-24 | 悦康药业集团有限公司 | 一种紫杉醇化合物及含该紫杉醇化合物的药物组合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6409094A (en) * | 1993-03-15 | 1994-10-11 | Yale University | Diagnosis of human inflammatory bowel diseases and nucleic acid reagents therefor |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| CA2163837C (en) * | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
-
1995
- 1995-01-25 FR FR9500816A patent/FR2729666A1/fr active Granted
-
1996
- 1996-01-15 PE PE1996000035A patent/PE64896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-17 UY UY24149A patent/UY24149A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 DZ DZ960018A patent/DZ1977A1/fr active
- 1996-01-23 JP JP52266996A patent/JP3782449B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 PT PT96901832T patent/PT805806E/pt unknown
- 1996-01-23 UA UA97063414A patent/UA47420C2/uk unknown
- 1996-01-23 MA MA24137A patent/MA23782A1/fr unknown
- 1996-01-23 DK DK96901832T patent/DK0805806T3/da active
- 1996-01-23 CZ CZ19972362A patent/CZ287079B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 AP APAP/P/1997/001035A patent/AP750A/en active
- 1996-01-23 KR KR1019970705017A patent/KR100384773B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-23 TW TW085100768A patent/TW356469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 AT AT96901832T patent/ATE187719T1/de active
- 1996-01-23 RU RU97114134/04A patent/RU2154642C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 SK SK1008-97A patent/SK281958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 EP EP96901832A patent/EP0805806B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 TR TR97/00676T patent/TR199700676T1/xx unknown
- 1996-01-23 BR BR9606853A patent/BR9606853A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 CN CN96191612A patent/CN1067997C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-23 DE DE69605651T patent/DE69605651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 GE GEAP19963849A patent/GEP19991833B/en unknown
- 1996-01-23 EE EE9700157A patent/EE03396B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 ZA ZA96523A patent/ZA96523B/xx unknown
- 1996-01-23 AU AU46255/96A patent/AU707603B2/en not_active Ceased
- 1996-01-23 RO RO97-01401A patent/RO115728B1/ro unknown
- 1996-01-23 US US08/875,625 patent/US6002022A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 PL PL96321493A patent/PL183773B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 WO PCT/FR1996/000104 patent/WO1996022984A1/fr not_active Ceased
- 1996-01-23 HU HU9801437A patent/HU223352B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 NZ NZ300958A patent/NZ300958A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 ES ES96901832T patent/ES2139332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-24 TN TNTNSN96011A patent/TNSN96011A1/fr unknown
- 1996-01-24 CO CO96002860A patent/CO4700286A1/es unknown
- 1996-01-24 IN IN152DE1996 patent/IN184427B/en unknown
- 1996-01-25 IL IL11690396A patent/IL116903A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 MY MYPI96000282A patent/MY113230A/en unknown
-
1997
- 1997-07-11 NO NO19973247A patent/NO316987B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 IS IS4529A patent/IS2033B/is unknown
- 1997-07-24 FI FI973105A patent/FI119245B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 OA OA70055A patent/OA10438A/fr unknown
- 1997-07-25 BG BG101794A patent/BG62769B1/bg unknown
-
1999
- 1999-12-16 GR GR990402251T patent/GR3032110T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0132157B1 (ko) | 탁솔의 수용성 유도체 | |
| PL183773B1 (pl) | Sposób wytwarzania triwodzianu (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy 1,7beta-dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-ylu oraz triwodzian (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta,20-epoksy-1,7-beta dihydroksy-9-oksotaks-11-en-13alfa-ylu | |
| SK283932B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov | |
| CN101652356A (zh) | 稳定的无水晶体多西他赛及其制备方法 | |
| GB2254612A (en) | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b | |
| WO1996022984A9 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DU TRIHYDRATE DU (2R,3S)-3-BENZOYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,7β-DIHYDROXY-9-OXO-TAX-11-EN-13α-YLE | |
| KR870001071B1 (ko) | 고 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
| ES2214410T3 (es) | Sintesis de derivados hidrosolubles 9-dihidro-paclitaxel a partir de 9-dihidro-13-acetilbacatina iii. | |
| EP0037241B1 (en) | Process for the preparation of erythromycylamine 11,12-carbonate | |
| MXPA97005460A (en) | Procedure for the preparation of trihydrate (2r, 3s) -3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de4, 10-diacetoxy-2alfa-benzoiloxi-5beta; 20-epoxy-1, 7beta-dihidroxi-9-oxo-tax -11-en-13alfa- | |
| KR860001495B1 (ko) | 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
| CA2211808C (fr) | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy-2.alpha.-benzoyloxy-5.beta.,20-epoxy-1,7.beta.-dihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13.alpha.-yle | |
| CA1274511A (en) | Crystalline anhydrous sodium 19-deoxyaglycone dianemycin | |
| CN114591332A (zh) | 阿卡他定的制备方法及其中间体的纯化方法 | |
| PL187613B1 (pl) | Dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 beta-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11-en-13 alfa-ylu i sposób jego wytwarzania | |
| RU2437875C2 (ru) | Полиморфы доцетаксела и способы их получения | |
| WO2008123737A1 (en) | Docetaxel / mono propylene glycol clathrate and method for the preparation thereof | |
| HK1141289A (en) | Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof | |
| HK1011537B (en) | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140123 |