RO115728B1 - Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia - Google Patents
Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO115728B1 RO115728B1 RO97-01401A RO9701401A RO115728B1 RO 115728 B1 RO115728 B1 RO 115728B1 RO 9701401 A RO9701401 A RO 9701401A RO 115728 B1 RO115728 B1 RO 115728B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- hydroxy
- diacetoxy
- benzoyloxy
- benzoylamino
- tax
- Prior art date
Links
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- RRGNLQYIUYOTQC-LQFAMLORSA-N (2R,3S)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N[C@H]([C@H](C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 RRGNLQYIUYOTQC-LQFAMLORSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102100022298 Divergent paired-related homeobox Human genes 0.000 description 1
- 101000902412 Homo sapiens Divergent paired-related homeobox Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un derivat de taxol și la un procedeu pentru prepararea acestuia, compus cu propietăți anticanceroase și antileucemice remarcabile.
Derivatul de taxol, cunoscut, (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5/7,20-epoxi-1,7/kiihidroxi-9-oxo-tax-11 -en-13«-il, produs anhidru, sau paclitaxel, care prezintă proprietăți anticanceroase și antileucemice, poate fi separat plecând de la scoarța de tină, plecând de la baccatină III sau de la 10desacetil-baccatină III (EP 0336840, 0400971).
Invenția de față lărgește gama derivaților de taxol, cu un derivat care este trihidratul de (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1O-diacetoxi-2/rbenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1,7p-dihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13λ4Ι.
Derivatul de taxol, conform invenției, se prepară prin cristalizarea (2R.3SJ-3benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatului de 4,1O-diacetoxi-2af-benzoiloxi-5/7,20-epoxi1,7/?-dihidroxi-9-oxo-tax-11 -en-1 3îtîI dintr-un amestec de apă și un alcool alifatic ce conține 1 până la 3 atomi de carbon, la un raport în greutate apă/alcool cuprins între 3/1 și 1/3, eventual, în prezența acidului acorbic, apoi produsul obținut se usucă la o temperatură de până,la 40°C și la presiune scăzută și se menține, eventual, într-o atmosferă cu umiditate relativă de peste 20%, produsul stabilizându-se la un conținut de apă de 6%.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea, că, se obține un compus cu o stabilitate net superioară produsului anhidru.
Pentru realizarea procedeului, conform invenției, poate fi în particular mai avantajos:să se introducă (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10diacetoxi-2«‘-benzoiloxi-5)0,2O-epoxi-1,7/klihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13iwl într-un alcool alifatic conținând 1 ...3 atomi de carbon, să se trateze soluția sau suspensia cu apă ce conține,eventual, o bază anorganică, cum ar fi, carbonat acid de sodiu, să se separe cristalele obținute, apoi să se usuce la presiune scăzută, apoi să se mențină, eventual, într-o atmosferă cu o umiditate relativă de peste 20% și la o temperatură, de aproximativ, de 25°C.
In general, (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10-diacetoxi2#-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1,7/k)ihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13af-il este dizolvat într-un exces de alcool alifatic, de preferință, metanol. De preferință, cantitatea de alcool este cuprinsă, între 6 și 12 părți, în greutate, raportate la (2R,3S)-3-benzoilamino-2hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10-diacetoxi-2^benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1,7 ^dihidroxi-9-oxotax-11 -en-13#-il folosit.
In general, apa se adaugă, astfel, încât raportul în greutate apă/alcool să fie cuprins între 3/1 și 1/3. Apa adăugată poate conține până la 10% (greutate/volum) dintr-o bază minerală,cum ar fi, carbonatul acid de sodiu, astfel ca, pH-ul amestecului de reacție, înainte de separarea cristalelor, să fie mai mare sau egal cu 7, de preferință, cuprins între 7 și 8.
Trihidratul de (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10diacetoxi-2i¥-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1,7/?-dihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13â?-il care cristalizează, este separat, de preferință, prin filtrare sau centrifugare, iar, apoi este uscat. Uscarea se realizează la presiune redusă, cuprinsă între 1 și 7 kPa, la o temperatură de 40°C și produsul obținut este, eventual, menținut într-o atmosferă cu o umiditate relativă de peste 20% și o și o temperatură cuprinsă, între O și 60°C, de preferință, 25°C.
Pentru punerea în aplicare a procedeului, este avantajos să se efectueze cristalizarea în prezența acidului ascorbic, care se adaugă la dizolvarea sau la introducerea suspensiei de (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10-diacetoxi-2aRO 115728 Bl benzoiloxi-5^,20epoxi-1,7/?<lihidroxi-9-oxo-tax-11 -en-1 3<mI în alcool. Este posibil să se 50 utilizeze până la 1%,în greutate, de acid ascorbic.
Trihidratul de (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,10-diacetoxi-2^benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1,7/Adihidroxi-9-oxo-tax-11 -en-1 3a-il a fost studiat prin analize termogravimetrice sau calorimetrice diferențiale și prin difracție cu raze X.
In special, analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă de aproximativ 55 6% între 25 și 140°C, ce corespunde la 3 molecule de apă pentru o moleculă de (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4,10-diacetoxi-2ir-benzoiloxi-5/7,20epoxi-1,7/Adihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13^il.
Pentru punerea în aplicare a procedeului, conform invenției, dacă se utilizează paclitaxel semisintetic obținut prin procedeele cunoscute, care duc la obținerea ca 60 intermediar a paclitaxelului cu grupări funcționale hidroxi protejate, este posibil să se lucreze direct cu soluția sau suspensia de (2R,3S]-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1O-diacetoxi-2<?-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1,7/?-dihidroxi-9-oxo-tax-11-en1 3ληΙ după eliminarea grupelor protectoare a funcțiunilor hidroxi din ciclul taxan și din catena laterală. Astfel, în condițiile prezentate, în WO 94/07878 se obține ca inter- 65 mediar (4S,5R9-3-benzoil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4,10diacetoxi-2ir-benzoiloxi-5/7,20-epoxi-1-hidroxi-7^-trietilsililoxi-9-oxo-tax-11-en-13 zr-il a cărui grupări protectoare pot fi eliminate cu acid trifluoroacetic în metanol.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a procedeului conform invenției, în legătură și cu fig. 1 și 2, care reprezintă diagramele cu raze X ale produsului pulbere. 70
Exemplul 1. Intr-un reactor ferit de lumină de introduc 5,014 g de (4S,5R]-3benzoil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4,1O-diacetoxi-2tf-benzoiloxi-5/7,2D-epoxi-1-hidroxi-7/î-trietilsililoxi-9-oxo-tax-11 -en-1 3/thI a cărui titru este de 98% (4,52 mmol] și 50 cm3 de metanol. Se adaugă rapid 7 cm3 de acid trifluoroacetic la suspensia albă, agitată. Temperatura crește la aproximativ 35°C. După răcire la o 75 temperatură de aproximativ 5°C, se adaugă 110 cm3 de suspensie apoasă de carbonat acid de sodiu 6% (greutate/volum]; pH-ul este egal cu 7. Cristalele se separă prin filtrare pe o frită de sticlă și se spală de 4 ori cu câte 15 cm3 de amestec metanol - apă (30 - 70 în voi.]. După uscare sub presiune redusă, la 35°C, se obțin 3,676 g de (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1O-diacetoxi-2a- 80 benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1,7/?ilihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13nf-il cu titrul 93,1% și conținând 4,8% apă.
Produsul obținut este caracterizat prin diagrama cu raze X a produsului pulbere, reprezentată în fig. 1.
Randamentul produsului este de 89,3% raportat la esterul folosit. 85
Menținând în condiții de umiditate relativă de peste 20%, produsul se stabilizează cu reținerea a 6% apă. Diagrama DPRX (diagrama cu raze X a pulberii], reprezentată în fig. 2, arată că produsul astfel obținut se prezintă sub forma unui trihidrat (valoarea teoretică a apei reținute în trihidratul (2R,3S]-3-benzoilamino-2-hidroxi-3fenilpropionat de 4,1O-diacetoxi-2<r-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1,7/î-dihidroxi-9-oxo-tax-11- 90 en-1 3ληΙ este de 5,95%].
Diagrama cu raze X a pulberii este realizată cu ajutorul unui aparat Philips PW 1700R cu tub anticatod de cobalt (λΚα1 =1,7889Â), baleiajul fiind efectuat sub un unghi inițial de 5° 2 - Θ, final de 40° 2 - Θ, cu un pas de 0,02Ό 2-Θ, cu o secundă pe pas, folosind o pastilă de siliciu. 95
Exemplul 2. Intr-un reactor ferit de lumină se introduc 3,006 g de (4S,5R]-3benzoil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4,1O-diacetoxi-2<r-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1-hidroxi-7/?-trietilsililoxi-9-oxo-tax-11 -en-13<^il a cărui titru este de 98%
RO 115728 Bl (2,70 mmol) și 30 cm3 de metanol. La suspensia albă, agitată, se adaugă 6,3 cm3 de acid tri fluoroacetic 99%. După răcire, la o temperatură de 5°C se adaugă 7,5 cm3 de apă demineralizată, în 15 min. Se separă cristale prin filtrare pe o frită de sticlă și se spală de 3 ori cu 5 cm3 de amestec metanol - apă (80 - 20 voi.), la 5°C. După uscare, sub presiune redusă, la 35°C, se obțin, 1,989 g de (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1O-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1,7βdihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13a-il cu titrul 97,8%, conținând 6,8% apă. Randamentul este de 84,3% raportat la esterul folosit.
Claims (5)
- Revendicări1. Derivat de taxol, caracterizat prin aceea că este trihidratul de (2R,3S)-3benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4,1O-diacetoxi-2^benzoiloxi-5/?,2O-epoxi1,7/?-dihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13a-il.
- 2. Procedeu pentru prepararea derivatului de taxol, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, se cristalizează (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatul de 4,10-diacetoxi-2tf-benzoiloxi-5/?,20-epoxi-1,7/?-dihidroxi-9-axo-tax-11-en13ώ--ίΙ dintr-un amestec de apă și un alcool alifatic ce conține 1 până la 3 atomi de carbon, la un raport în greutate apă/alcool cuprins între 3/1 și 1/3, apoi produsul obținut se usucă, la o temperatură de până, la 40°C și la presiune scăzută și se menține, eventual, într-o atmosferă cu umiditate relativă de peste 20%, produsul stabilizându-se la un conținut de apă de 6%.
- 3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că alcoolul este metanol.
- 4. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că cristalizarea se efectuează în prezența acidului ascorbic.
- 5. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, se lucrează direct in situ, asupra estetului rezultat din esterificarea baccatinei III, a cărei grupare hidroxi din poziția 13 este protejată de un derivat de /7-fenilizoserină, protejat după eliminarea grupărilor protectoare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9500816A FR2729666A1 (fr) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| PCT/FR1996/000104 WO1996022984A1 (fr) | 1995-01-25 | 1996-01-23 | PROCEDE DE PREPARATION DU TRIHYDRATE DU (2R,3S)-3-BENZOYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,7β-DIHYDROXY-9-OXO-TAX-11-EN-13α-YLE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115728B1 true RO115728B1 (ro) | 2000-05-30 |
Family
ID=9475464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-01401A RO115728B1 (ro) | 1995-01-25 | 1996-01-23 | Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia |
Country Status (43)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6002022A (ro) |
| EP (1) | EP0805806B1 (ro) |
| JP (1) | JP3782449B2 (ro) |
| KR (1) | KR100384773B1 (ro) |
| CN (1) | CN1067997C (ro) |
| AP (1) | AP750A (ro) |
| AT (1) | ATE187719T1 (ro) |
| AU (1) | AU707603B2 (ro) |
| BG (1) | BG62769B1 (ro) |
| BR (1) | BR9606853A (ro) |
| CO (1) | CO4700286A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ287079B6 (ro) |
| DE (1) | DE69605651T2 (ro) |
| DK (1) | DK0805806T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ1977A1 (ro) |
| EE (1) | EE03396B1 (ro) |
| ES (1) | ES2139332T3 (ro) |
| FI (1) | FI119245B (ro) |
| FR (1) | FR2729666A1 (ro) |
| GE (1) | GEP19991833B (ro) |
| GR (1) | GR3032110T3 (ro) |
| HU (1) | HU223352B1 (ro) |
| IL (1) | IL116903A (ro) |
| IN (1) | IN184427B (ro) |
| IS (1) | IS2033B (ro) |
| MA (1) | MA23782A1 (ro) |
| MY (1) | MY113230A (ro) |
| NO (1) | NO316987B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ300958A (ro) |
| OA (1) | OA10438A (ro) |
| PE (1) | PE64896A1 (ro) |
| PL (1) | PL183773B1 (ro) |
| PT (1) | PT805806E (ro) |
| RO (1) | RO115728B1 (ro) |
| RU (1) | RU2154642C2 (ro) |
| SK (1) | SK281958B6 (ro) |
| TN (1) | TNSN96011A1 (ro) |
| TR (1) | TR199700676T1 (ro) |
| TW (1) | TW356469B (ro) |
| UA (1) | UA47420C2 (ro) |
| UY (1) | UY24149A1 (ro) |
| WO (1) | WO1996022984A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA96523B (ro) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL203300B1 (pl) * | 2000-10-31 | 2009-09-30 | Akad Medyczna | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6894456B2 (en) | 2001-11-07 | 2005-05-17 | Quallion Llc | Implantable medical power module |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| DE602004020506D1 (de) | 2003-12-12 | 2009-05-20 | Quiral Quimica Do Brasil | Verfahren zur herstellung von wasserfreien und hydratisierten pharmazeutischen wirkstoffen (apis); aus diesen hergestellte stabile pharmazeutische zusammensetzungen und anwendungen für diese zusammensetzungen |
| CN100420681C (zh) * | 2005-04-29 | 2008-09-24 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 多烯紫杉醇三水物的制备方法 |
| EP2285792A2 (en) * | 2008-05-07 | 2011-02-23 | Ivax Research, Llc | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| US8633240B2 (en) * | 2012-06-01 | 2014-01-21 | The University Of Utah Research Foundation | Paclitaxel trihydrates and methods of making thereof |
| CN103833693B (zh) * | 2014-03-04 | 2016-02-24 | 悦康药业集团有限公司 | 一种紫杉醇化合物及含该紫杉醇化合物的药物组合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6409094A (en) * | 1993-03-15 | 1994-10-11 | Yale University | Diagnosis of human inflammatory bowel diseases and nucleic acid reagents therefor |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| CA2163837C (en) * | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
-
1995
- 1995-01-25 FR FR9500816A patent/FR2729666A1/fr active Granted
-
1996
- 1996-01-15 PE PE1996000035A patent/PE64896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-17 UY UY24149A patent/UY24149A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 DZ DZ960018A patent/DZ1977A1/fr active
- 1996-01-23 EE EE9700157A patent/EE03396B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 SK SK1008-97A patent/SK281958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 WO PCT/FR1996/000104 patent/WO1996022984A1/fr not_active Ceased
- 1996-01-23 KR KR1019970705017A patent/KR100384773B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-23 AP APAP/P/1997/001035A patent/AP750A/en active
- 1996-01-23 DE DE69605651T patent/DE69605651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 ES ES96901832T patent/ES2139332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 ZA ZA96523A patent/ZA96523B/xx unknown
- 1996-01-23 TR TR97/00676T patent/TR199700676T1/xx unknown
- 1996-01-23 HU HU9801437A patent/HU223352B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 GE GEAP19963849A patent/GEP19991833B/en unknown
- 1996-01-23 NZ NZ300958A patent/NZ300958A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 JP JP52266996A patent/JP3782449B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 CZ CZ19972362A patent/CZ287079B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 MA MA24137A patent/MA23782A1/fr unknown
- 1996-01-23 CN CN96191612A patent/CN1067997C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-23 EP EP96901832A patent/EP0805806B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 RU RU97114134/04A patent/RU2154642C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 DK DK96901832T patent/DK0805806T3/da active
- 1996-01-23 UA UA97063414A patent/UA47420C2/uk unknown
- 1996-01-23 PT PT96901832T patent/PT805806E/pt unknown
- 1996-01-23 BR BR9606853A patent/BR9606853A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 AT AT96901832T patent/ATE187719T1/de active
- 1996-01-23 AU AU46255/96A patent/AU707603B2/en not_active Ceased
- 1996-01-23 US US08/875,625 patent/US6002022A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-23 RO RO97-01401A patent/RO115728B1/ro unknown
- 1996-01-23 TW TW085100768A patent/TW356469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 PL PL96321493A patent/PL183773B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-24 IN IN152DE1996 patent/IN184427B/en unknown
- 1996-01-24 TN TNTNSN96011A patent/TNSN96011A1/fr unknown
- 1996-01-24 CO CO96002860A patent/CO4700286A1/es unknown
- 1996-01-25 IL IL11690396A patent/IL116903A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 MY MYPI96000282A patent/MY113230A/en unknown
-
1997
- 1997-07-11 NO NO19973247A patent/NO316987B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 IS IS4529A patent/IS2033B/is unknown
- 1997-07-24 OA OA70055A patent/OA10438A/fr unknown
- 1997-07-24 FI FI973105A patent/FI119245B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 BG BG101794A patent/BG62769B1/bg unknown
-
1999
- 1999-12-16 GR GR990402251T patent/GR3032110T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115728B1 (ro) | Derivat de taxol si procedeu pentru prepararea acestuia | |
| KR100206458B1 (ko) | 박카틴 iii 및 10-데아세틸박카틴 iii의 유도체 제조방법 | |
| EP1664033B1 (en) | 9,10-alpha,alpha-oh-taxane analogs and methods for production the reof | |
| WO1996022984A9 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DU TRIHYDRATE DU (2R,3S)-3-BENZOYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,7β-DIHYDROXY-9-OXO-TAX-11-EN-13α-YLE | |
| KR20030009347A (ko) | 9-디히드로-13-아세틸박카틴 ⅲ로 부터 수용성9-디히드로-펙리탁셀 유도체의 합성 | |
| Vega-Pérez et al. | Stereoselective synthesis of epoxyalkyl glycoside precursors of glycosyl glycerol analogues from alkenyl glycosides of N-acetyl-d-glucosamine derivatives | |
| EP1810968A2 (en) | 9, 10-a, a-OH-texane analogs and methods for production thereof | |
| US6215000B1 (en) | Crystalline complexes of baccatin III with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol | |
| MXPA97005460A (en) | Procedure for the preparation of trihydrate (2r, 3s) -3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de4, 10-diacetoxy-2alfa-benzoiloxi-5beta; 20-epoxy-1, 7beta-dihidroxi-9-oxo-tax -11-en-13alfa- | |
| CA2211808C (fr) | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy-2.alpha.-benzoyloxy-5.beta.,20-epoxy-1,7.beta.-dihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13.alpha.-yle | |
| IE64627B1 (en) | Process for the resolution of enantiomers of benzopyran derivatives | |
| JPS6322055A (ja) | 新規光学活性ヒドロキシエステル |