PT805806E - Processo de preparacao do tri-hidrato de (2r, 3s)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta,20-epoxi-1,7beta-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13alfa-ilo - Google Patents
Processo de preparacao do tri-hidrato de (2r, 3s)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta,20-epoxi-1,7beta-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13alfa-ilo Download PDFInfo
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Description
83 878 ΕΡ Ο 805 806/ΡΤ
DESCRICÃO "Processo de preparação do tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2cc-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9- oxotax-11 -en-13a-ilo" A presente invenção refere-se a um processo de preparação do tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-1 1-en-13a-ilo e ao tri-hidrato. O (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo (ou paclitaxel) apresenta propriedades anticancerosas e antileucémicas notáveis. O (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo pode ser isolado a partir da casca do teixo seja preparado a partir da bacatina III ou da 10-desacetilbacatina III, de acordo com os procedimentos que são descritos mais particularmente nos pedidos de patente europeia EP 0 336 840 ou EP 0 400 971 ou no pedido internacional PCT WO 94/07878.
Verificou-se que o tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo apresenta uma estabilidade muito nitidamente superior à do produto anidro. A presente invenção refere-se ao tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-βροχί-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo.
De acordo com a presente invenção, o tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo pode ser obtido após cristalização do (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-13a-ilo numa mistura de água e de um álcool alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono, seguido de secagem do produto obtido sob pressão reduzida e
83 878 ΕΡ Ο 805 806/ΡΤ 2 mantendo-o em seguida sob uma humidade relativa superior a 20% a uma temperatura próxima de 25°C.
Para a concretização do processo de acordo com a presente invenção, pode ser particularmente vantajoso
Dissolver ou suspender o (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7β-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo num álcool alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono, tratar a solução ou a suspensão com água contendo eventualmente uma base mineral tal como hidrogenocarbonato de sódio, separar os cristais obtidos, depois secá-los sob pressão reduzida, depois mantê-los eventualmente em atmosfera cuja humidade relativa é superior a 20%, a uma temperatura próxima de 25°C.
Geralmente, o (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4.10- diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-13a-ilo é dissolvido num excesso de álcool alifático, de preferência metanol. De preferência, a quantidade de álcool está compreendida entre 6 e 1 2 partes em peso em relação ao (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-13ot-ilo utilizado.
Geralmente, a água é adicionada de tal modo que a relação ponderai água/álcool esteja compreendida entre 3/1 e 1/3. A água adicionada pode conter até 10% (p/v) de uma base inorgânica tal como o hidrogenocarbonato de sódio, de modo a que o pH da mistura reaccional seja superior ou igual a 7, de preferência compreendido entre 7 e 8, antes da separação dos cristais. O tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4.10- diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo que cristaliza é separado, de preferência por filtração ou centrifugação, e depois seco. A secagem é efectuada sob pressão reduzida, compreendida entre 1 e 7 kPa, a uma temperatura próxima de 40°C e o produto obtido é eventualmente 83 878 ΕΡ Ο 805 806/ΡΤ 3
mantido numa atmosfera cuja humidade relativa é superior a 20% e a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C, de preferência próxima de 25°C.
Para a concretização do processo, pode ser vantajoso efectuar a cristalização em presença de ácido ascórbico que é adicionado aquando da dissolução ou da suspensão do (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-13a-ilo no álcool. É possível utilizar até 1% em peso de ácido ascórbico. O tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-1 3a-ilo foi estudado por análises termogravimétrica e calorimétrica diferencial e por difracção de raios-x.
Mais particularmente, a análise termogravimétrica mostra uma perda de massa entre 25 e 140°C próxima de 6%, o que corresponde a três moléculas de água para uma molécula de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-1 3a-ilo.
Para a concretização do processo de acordo com a invenção, quando se utiliza o paclitaxel semi-sintético obtido de acordo com os processos que são descritos por exemplo nas patentes europeias EP 0 336 840 ou EP 0 400 971 ou no pedido internacional PCT WO 94/07878 que conduzem de modo intermediário ao paclitaxel cujas funções hidroxi estão protegidas, é possível operar directamente com a solução ou com a suspensão do (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo obtido após eliminação dos grupos protectores das funções hidroxi do ciclo taxano e da cadeia lateral. Por exemplo, operando nas condições do pedido internacional PCT WO 94/07878, obtém-se como intermediário o (4S, 5R)-3-benzoil-2-(4-metoxifenil)-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-βροχϊ-1-hidroxi-7p-trietilsililoxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo cujos grupos protectores podem ser eliminados por meio de ácido trifluoroacético em metanol.
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Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. EXEMPLO 1
Num reactor ao abrigo da luz, introduzem-se 5,014 g de (4S, 5R)-3-benzoil-2-(4-metoxifenil)-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4,10-diacetoxi-2cc-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 -hidroxi-7p-trietilsíliloxi-9-oxotax-1 1 -en-13a-ilo cujo título é de 98% (4,52 mmol) e 50 cm3 de metanol. À suspensão branca agitada, adicionam-se rapidamente 7 cm de ácido trifluoroacético. A temperatura aumenta até próximo de 35°C. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 5°C, adicionam-se 110 cm3 de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 6% (p/v). O pH é igual a 7. Separam-se os cristais por filtração sobre frita de vidro e lavam-se 4 vezes com 1 5 cm3 de uma mistura de metanol-água (30-70 em volumes). Após secagem sob pressão reduzida a 35°C, obtêm-se 3,676 g de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo com o título de 93,1% e contendo cerca de 4,8% de água. O produto obtido é caracterizado pelo diagrama de pó de raios-x representado na figura 1. O rendimento de produto puro é de 89,3% em relação ao éster utilizado.
Mantido em condições de humidade relativa superior a 20%, o produto estabiliza-se com um teor de água próximo de 6%. O diagrama de DPRX (diagrama de pó de raios-x), representado na figura 2, mostra que o produto assim obtido se apresenta sob a forma de um tri-hidrato (valor teórico do teor de água do tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2oc-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-13a-ilo de 5,95%). O diagrama de pó de raios-x é realizado por meio de um aparelho Philips PW 1700a de tubo anti-cátodo de cobalto (λ Κα1 = 1,7889 A), sendo o varrimento efectuado sob um ângulo de varrimento inicial de 5o 2-Θ, de 5 83 878 ΕΡ Ο 805 806/ΡΤ varrimento final de 40° 2-θ, com um passo de 0,02°0 2-Θ à razão de 1 segundo por passo e utilizando uma pastilha de silício. EXEMPLO 2
Num reactor ao abrigo da luz, introduzem-se 3,006 g de (4S, 5R)-3-benzoil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 -hidroxi-7p-trietilsililoxi-9-oxotax-11 -en-13a-ilo cujo título é de 98% (2,70 mmol) e 30 cm3 de metanol. À suspensão branca agitada, adicionam-se 6,3 cm3 de ácido trifluoroacético a 99%. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 5°C, adicionam-se 7,5 cm3 de água desmineralizada ao longo de 15 minutos. Separam-se os cristais por filtração sobre frita de vidro e lavam-se 3 vezes com 5 cm de uma mistura de metanol-água (80-20 em volumes) a 5°C. Após secagem sob pressão reduzida a 35°C, obtêm-se 1,989 g de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-1 3a-ilo com um título de 97,8% e contendo cerca de 6,8% de água. O rendimento é de 84,3% em relação ao éster utilizado.
Lisboa, lâ fgi $¢)
Por RHONE-POULENC RORER S.A.
Claims (7)
- 83 878 ΕΡ Ο 805 806/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação do tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7β-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-13a-ilo caracterizado por se cristalizar o (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-βροχί-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11-en-1 3a-ilo numa mistura de água e de um álcool alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono, se secar depois o produto obtido sob pressão reduzida e depois o manter eventualmente em condições de humidade relativa superior a 20%.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a razão ponderai água/álcool estar compreendida entre 3/1 e 1/3.
- 3. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por o álcool ser metanol.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a secagem ser efectuada a uma temperatura próxima de 40°C sob pressão reduzida e por o produto estabilizar com aproximadamente 6% de água numa atmosfera na qual a humidade relativa é superior a 20%.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a cristalização ser efectuada em presença de ácido ascórbico.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se operar directamente in situ sobre o éster resultante da esterificação da bacatina III cuja função hidroxi em 13 está protegida, com um derivado da β-feniliso-serina protegido após eliminação dos grupos protectores.
- 7. Tri-hidrato de (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4,10-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1,7p-di-hidroxi-9-oxotax-11 -en-1 3a-ilo. Lisboa, 1®. W. 2809 Por RHONE-POULENC RORER S.A.
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