HU224962B1 - 4,10-betha-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5betha,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13alpha-yl (2r,3s)-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same - Google Patents
4,10-betha-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5betha,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13alpha-yl (2r,3s)-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same Download PDFInfo
- Publication number
- HU224962B1 HU224962B1 HU9904048A HUP9904048A HU224962B1 HU 224962 B1 HU224962 B1 HU 224962B1 HU 9904048 A HU9904048 A HU 9904048A HU P9904048 A HUP9904048 A HU P9904048A HU 224962 B1 HU224962 B1 HU 224962B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- tert
- oxo
- tax
- dihydrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022298 Divergent paired-related homeobox Human genes 0.000 description 3
- 101000902412 Homo sapiens Divergent paired-related homeobox Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AMDOWEDYDFGDJI-IREPQIBFSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AMDOWEDYDFGDJI-IREPQIBFSA-N 0.000 description 1
- AMDOWEDYDFGDJI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid dihydrate Chemical compound O.O.CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AMDOWEDYDFGDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
ciklopropa[g]tax-11-én-13alfa-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrát és eljárás előállítására (57) Kivonat
A találmány tárgya a 4,10fi-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrát és az előállítására szolgáló eljárás.
Az eljárást az jellemezi, hogy a vegyületet víz/alkohol vagy víz/keton elegyből kikristályosítják, és adott relatív nedvességtartalomnál szárítják.
HU 224 962 Β1
A leírás terjedelme 6 oldal
HU 224 962 Β1
A találmány tárgya a 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrát és az előállítására szolgáló eljárás. 5
A 4,10β-0ί3θβΙοχΙ-2α-(όβηζοίΙ-οχί)-5β,20-βροxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13ail-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3fenil-propionát figyelemre méltó rák- és leukémiaellenes tulajdonságokat mutat. 10
A 4,^-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13ail-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3fenil-propionát előállításának leírása megtalálható a PCT WO 94/13654 számon nyilvánosságra hozott 15 nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Azt találtuk, hogy a 4,10p-diacetoxi-2«-(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát dihidrátja sokkal 20 stabilabb, mint a vízmentes vegyület.
A találmány szerint a 4,10β-0ί3θβίοχί-2α-(όβηzoil-oxi)^,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot a 25 4,10p-diacetoxi-2«.-(benzoil-oxi)-53,20-epoxi-1-hidroXÍ-9-0X0-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13a-i I(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát kristályosításával állíthatjuk elő, vagy oly módon, hogy a dihidrátot víz és egy 1-3 szénatomos 30 alifás alkohol elegyéből vagy víz és egy 3-4 szénatomos keton elegyéből átkristályosítjuk, majd az izolált terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, és adott esetben 40%-os vagy nagyobb relatív légnedvességen tároljuk, vagy pedig a szárítást közvetlenül 40%-os 35 vagy nagyobb relatív nedvességű atmoszférában végezzük.
A találmány előnyös megvalósításában
- a 4,^)-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)^f,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11- 40 én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot vagy hidrátját egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban vagy egy 3-4 szénatomos ketonban oldjuk,
- az oldatot vízzel elegyítjük, 45
- az oldatot dihidráttal beoltjuk, majd ismét vízzel elegyítjük,
- a kapott kristályokat elkülönítjük, és
- csökkentett nyomáson szárítjuk, majd adott esetben 40%-os vagy nagyobb relatív nedvességtar- 50 talmú atmoszférában tartjuk, vagyis például 40%-os relatív légnedvesség esetén a szárítást 25 °C-os hőmérsékleten, körülbelül 1,33 kPa nyomáson és 45 °C-os hőmérsékleten, körülbelül 3,86 kPa nyomáson hajtjuk végre,
- vagy a szárítást közvetlenül 40%-os vagy nagyobb relatív nedvességtartalmú atmoszférában végezzük, vagyis például 40%-os relatív légnedvesség esetén a szárítást 25 °C-os hőmérsékleten, körülbelül 1,33 kPa nyomáson és 45 °C-os hőmérsékleten, körülbelül 3,86 kPa nyomáson hajtjuk végre.
A 4,10β-0ί3θβΙοχί-2α-(6βηζοίΙ-οχί)-5β,20-βροxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13ail-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3fenil-propionátot vagy hidrátját általában az alifás alkohol - előnyösen etanol - vagy a keton - előnyösen aceton - feleslegében oldjuk. A 4,10p-diacetoxi-2a(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát egységnyi tömegére számítva előnyösen 4-16 térfogatrész alkoholt vagy ketont alkalmazunk.
A vízből előnyösen annyit használunk, hogy a víz és alkohol vagy a víz és keton végső térfogataránya 1:3 és 3:1 között legyen.
A kikristályosodott 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoiloxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot előnyösen szűréssel vagy centrifugálással választjuk el. A szárítást vagy az adott esetben 40%-os vagy nagyobb relatív nedvességtartalmú atmoszférában való tárolást csökkentett, általában 0,5 és 30 kPa közötti, előnyösen 5 kPa körüli nyomáson és 10 °C és 70 °C közötti, előnyösen 40 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
A termék vízaktivitási izotermájának (aktivitás=„látszólagos” koncentráció) meghatározására a szárítással dehidratált 4,10β-όί3θ6ΐοχί-2α-(0βηζοΐΙ-οχί)5β,20-βροχί-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrát-mintákat szabályozott relatív légnedvességű (HR) atmoszférában tartottuk 25 °C-os hőmérsékleten. A termogravimetriás méréssel (ATG) meghatározott víztartalomértékek azt mutatják, hogy a vegyület 40%-os vagy nagyobb relatív légnedvesség esetén 4 tömeg% körüli (3 és 5 tömeg% közötti) víztartalomnál stabilizálódik (a dihidrát elméleti víztartalma 4,15 tömeg%).
Vízaktivitási izoterma 25 °C-on
| Kezdeti szárítási körülmények | Kezdeti forma (Rtg-diffr.) | Kezdeti ATG | Relatív nedvességtartalom (%) | Tárolási idő | ATG-veszteség | Forma (Rtg-diffr.) |
| 0 | 18 nap | 0,8%/34-170 °C | dihidrát | |||
| 31 nap | 0,99%/33-55 “C | dihidrát | ||||
| 5 | 55 nap | 1,69%/32-63 °C | dihidrát |
HU 224 962 Β1
Táblázat (folytatás)
| Kezdeti szárítási körülmények | Kezdeti forma (Rtg-diffr.) | Kezdeti ATG | Relatív nedvességtartalom (%) | Tárolási idő | AT G-veszteség | Forma (Rtg-diffr.) |
| 11 | 55 nap | 1,17%/33—65 °C | dihidrát | |||
| 20 | 19 nap | 1,96%/33—68 °C | dihidrát | |||
| 20 °C, 48 óra; | dihidrát | 1,6%/32—71 °C | 31 nap | 2,06%/34-61 °C | dihidrát | |
| 42 | 19 nap | 3,77%/33-65 °C | dihidrát | |||
| 1,3 kPa | tömegstabilitás | 31 nap | 4,07%/34-60 °C | dihidrát | ||
| 71-200°C | 58 | 19 nap | 3,30%/34-63 °C | dihidrát | ||
| 31 nap | 3,59%/34-65 °C | dihidrát | ||||
| 80 | 19 nap | 3,98%/34-63 °C | dihidrát | |||
| 31 nap | 4,22%/34-65 °C | dihidrát | ||||
| 98 | 19 nap | 4,61%/34-68 °C | dihidrát | |||
| 31 nap | 4,63%/34-65 °C | dihidrát | ||||
| 0 | 35 nap | 0,85%/31-60 °C | dihidrát | |||
| 11 | 37 nap | 0,90%/31-60 °C | dihidrát | |||
| 60 °C, 60 óra; | dihidrát | 0,76%/32-170 °C | 20 | 35 nap | 0,95%/32-54 °C | dihidrát |
| 4,6 kPa | 42 | 35 nap | 3,51%/32-60 °C | dihidrát | ||
| 58 | 35 nap | 2,35%/32-60 °C | dihidrát | |||
| 80 | 35 nap | 3,75%/32-70 °C | dihidrát | |||
| 98 | 37 nap | 3,97%/32-60 °C | dihidrát |
A találmány szerinti eljárásban közvetlenül felhasználhatjuk a 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát etanolos oldatát, amelyet a 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 -hidroXÍ-9-0X0-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13α-ϊ I (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-oxazolídin-5-karboxilátból a védőcsoportnak savas közegben végzett eltávolítása után kapunk.
Az alábbi példák a találmány részletes ismertetésére szolgálnak.
1. példa
Egy háromnyakú lombikba bemérünk 2 g nyers 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 -hidroXÍ-9-0X0-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13α-ϊ I(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot és 20 ml abszolút etanolt. Az oldathoz 50 °C-on, keverés közben, körülbelül 45 perc alatt hozzáadunk körülbelül 20 ml vizet, majd az így kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. A terméket leszűrjük, a szűrőn abszolút etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével (20 ml) mossuk, majd csökkentett (5,3 kPa) nyomáson 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 1,64 g 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot kapunk, amely az ATGmérés szerint 3,8 tömeg% vizet tartalmaz (a dihidrát elméleti víztartalma 4,15 tömeg%). A kihozatal körülbelül
80%. A röntgenpordiagram (DPRX) szerint a fenti módon kapott vegyület a dihidrát jellemzőit mutatja.
A röntgenpordiagramot Philips PW 1700® készülékkel, kobalt antikatód (λ Κα=1,7889 Á) és szilíciumtabletta alkalmazásával vettük fel, a pásztázás kezdeti
2- 0 szöge 5°, végső 2-0 szöge 40°, a léptetési 2-0 szög 0,02°, lépésenként 1 s.
A termogravimetriás elemzést (ATG) egy Perkin-Elmer TG A 7® termomérleg alkalmazásával, 25 °C kezdeti és 300 °C véghőmérsékleten, 10 °C/perc hőmérsékleti gradienssel hajtjuk végre.
2. példa
Egy nitrogénnel kiöblített reaktorba bemérünk 515 g nyers 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot és 4 liter abszolút etanolt. A szuszpenziót a feloldódásig 35-40 °C-on melegítjük, majd a reaktorban a nyomást 8 kPa-ra csökkentjük. A reaktorba folyamatosan etanolt vezetünk be (8 liter), és közben a térfogatot állandó értéken tartva körülbelül 8 liter oldószert ledesztillálunk. A reaktort ismét atmoszferikus nyomás alá helyezzük, majd az oldatot 0,45 pm-es szűrővásznon áteresztve tisztítjuk. A szűrőt 1 liter abszolút etanollal mossuk, majd az így kapott oldat egészéhez 1 óra alatt 40 °C-os hőmérsékleten hozzáadunk körülbelül 1,8 liter vizet. A keveréket 8 g 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroXÍ-9-0X0-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13a-il-(2R,3S)3- [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propio3
HU 224 962 Β1 nát-dihidráttal beoltjuk, körülbelül 20 °C-ra hűtjük, és 15 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük, 4 óra alatt hozzáadunk 1,66 liter vizet, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és további 17 órán át keverjük. A szuszpenziót zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, a terméket víztelenítjük, majd 1,25 liter 50:50 térfogatarányú alkohol-víz eleggyel mossuk. A terméket 72 órán át 35 °C-on, 5,3 kPa nyomáson szárítjuk egy víztároló jelenlétében, majd 8 órán át 35 °C-on, 2,7 kPa nyomáson víztároló nélkül, azután 16 órán át 35 °C-on, 5,3 kPa nyomáson, ismét víztároló jelenlétében. Ily módon 491 g 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13a-il-(2R,3S)3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hídroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot kapunk, amelynek a Karl-Fischer-módszerrel meghatározott víztartalma 4,0 tömeg%. A röntgenpordiagram azt mutatja, hogy az így kapott vegyület dihidrát alakjában van jelen (a 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrát elméleti víztartalma 4,15 tömeg%).
A röntgenpordiagramot az 1. példában megadott körülmények között vettük fel.
3. példa
Egy háromnyakú lombikba bemérünk 2 g nyers 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot és 20 ml acetont. Az így kapott oldathoz keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten körülbelül 35 perc alatt hozzáadunk 20 ml vizet. A kapott szuszpenziót körülbelül 15 percig keverjük, azután leszűrjük. A terméket a szűrőn 20 ml 1:1 térfogatarányú aceton-víz eleggyel mossuk, majd csökkentett (5,3 kPa) nyomáson 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 1,28 g 4,103-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroXÍ-9-OXO-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13ot-i I(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot kapunk; a kihozatal körülbelül 75%. A röntgenpordiagram (DPRX) szerint a fenti módon kapott vegyület a dihidrát jellemzőit mutatja.
A röntgenpordiagramot az 1. példában megadott körülmények között vettük fel.
4. példa
Egy nitrogénnel kiöblített reaktorba bemérünk 120 g 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11én-13a-il-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-oxazolidin-5-karboxilátot és 1,8 liter etil-acetátot. A szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 3,25 ml 36%-os sósavoldatot 17,6 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd a reaktorba betöltjük 3,5 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 350 ml vízzel készített oldatát, és a keverést még 15 percig folytatjuk. Dekantálás és a vizes fázis leeresztése után a szerves fázist kétszer 350 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson, 25 °C körüli hőmérsékleten körülbelül 350 ml-re bepároljuk, és 350 ml abszolút etanolt adunk hozzá. A desztillációt csökkentett nyomáson, 30 °C körüli hőmérsékleten, 1,5 liter abszolút etanol betáplálásával az etil-acetát teljes eltávolításáig folytatjuk. Az oldatot 40 °C-ra melegítjük, és 15 perc alatt hozzáadunk 470 ml vizet. Ezután az oldatot beoltjuk egy olyan szuszpenzióval, amely 40 ml víz és 40 ml abszolút etanol elegyében 1 g 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot tartalmaz. A szuszpenziót 15 órán át 40 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk, 4-5 óra alatt hozzáadunk 410 ml vizet, majd 20 °C-ra hűtjük. Ezután a terméket leszűrjük, a szűrőn mossuk, és 15 órán át csökkentett (2,7 kPa) nyomáson 25 °C-on, majd 24 órán át 35 °C-on szárítjuk. Ily módon 102 g 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrátot kapunk, amelynek a Karl-Fischer-módszerrel meghatározott víztartalma 4,3 tömeg%; a kihozatal körülbelül 93%. A röntgenpordiagram (DPRX) szerint a fenti módon kapott vegyület a dihidrát jellemzőit mutatja.
A röntgenpordiagramot az 1. példában megadott körülmények között vettük fel.
Claims (6)
1. 4,^-Diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13ail-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi3-fenil-propionát-dihidrát.
2. Eljárás 4,^i-diacetoxi-2u-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4,10β-όί3θβίοχί-2α-(0βηζοίΙ-οχί)5β,20-βροχί-1 -hidroxi-9-oxo-19-nor-ciklopropa[g]tax11 -én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot vagy hidrátját víz és egy 1-3 szénatomos alifás alkohol elegyéből vagy víz és egy 3-4 szénatomos keton elegyéből kikristályosítjuk, a kapott terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, és adott esetben 40%-os vagy nagyobb relatív nedvességtartalmú levegőn tároljuk, vagy a termék szárítását közvetlenül 40%-os vagy nagyobb relatív nedvességtartalmú atmoszférában végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz és alkohol, illetve a víz és keton végső térfogataránya 3:1 és 1:3 között van.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként etanolt, ketonként pedig acetont alkalmazunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szárítást vagy az adott esetben 40%-os vagy nagyobb relatív nedvességtartalmú levegőn való tárolást
HU 224 962 Β1
40 °C körüli hőmérsékleten és körülbelül 5 kPa nyomáson végezzük, amikor is a termék ilyen körülmények között 3 és 5 tömeg% közötti víztartalommal stabilizálódik.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként közvetlenül a 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-19nor-ciklopropa[g]tax-11-én-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát etanolos oldatát alkalmazzuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 -hidroXÍ-9-OXO-19-nor-ciklopropa[g]tax-11 -én-13a-i I5 (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-oxazolidin-5-karboxilátról a védőcsoportot
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514841A FR2742438B1 (fr) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation |
| PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904048A1 HUP9904048A1 (hu) | 2001-04-28 |
| HUP9904048A3 HUP9904048A3 (en) | 2001-08-28 |
| HU224962B1 true HU224962B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=9485512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904048A HU224962B1 (en) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | 4,10-betha-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5betha,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13alpha-yl (2r,3s)-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0876361B1 (hu) |
| JP (1) | JP4059351B2 (hu) |
| KR (1) | KR100429330B1 (hu) |
| CN (1) | CN101113143A (hu) |
| AR (1) | AR004380A1 (hu) |
| AT (1) | ATE204573T1 (hu) |
| AU (1) | AU713086C (hu) |
| BG (1) | BG63010B1 (hu) |
| BR (1) | BR9611957A (hu) |
| CA (1) | CA2236545C (hu) |
| CO (1) | CO4810227A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288998B6 (hu) |
| DE (1) | DE69614716T2 (hu) |
| DK (1) | DK0876361T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2140A1 (hu) |
| EA (1) | EA000668B1 (hu) |
| ES (1) | ES2162123T3 (hu) |
| FR (1) | FR2742438B1 (hu) |
| GR (1) | GR3036437T3 (hu) |
| HU (1) | HU224962B1 (hu) |
| IL (1) | IL124766A (hu) |
| IN (1) | IN185809B (hu) |
| MY (1) | MY115886A (hu) |
| NO (1) | NO317356B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ323964A (hu) |
| OA (1) | OA11012A (hu) |
| PL (1) | PL187613B1 (hu) |
| PT (1) | PT876361E (hu) |
| RO (1) | RO115880B1 (hu) |
| SK (1) | SK282512B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN96157A1 (hu) |
| TR (1) | TR199801087T2 (hu) |
| TW (1) | TW358093B (hu) |
| UA (1) | UA55401C2 (hu) |
| UY (1) | UY24387A1 (hu) |
| WO (1) | WO1997021695A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9610200B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102851740A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 复旦大学 | 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-12-14 FR FR9514841A patent/FR2742438B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 UA UA98063068A patent/UA55401C2/uk unknown
- 1996-12-02 UY UY24387A patent/UY24387A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 TW TW085114946A patent/TW358093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 ZA ZA9610200A patent/ZA9610200B/xx unknown
- 1996-12-09 TR TR1998/01087T patent/TR199801087T2/xx unknown
- 1996-12-09 KR KR10-1998-0704420A patent/KR100429330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 PT PT96941720T patent/PT876361E/pt unknown
- 1996-12-09 CZ CZ19981830A patent/CZ288998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DZ DZ960185A patent/DZ2140A1/fr active
- 1996-12-09 CN CNA2007101024535A patent/CN101113143A/zh active Pending
- 1996-12-09 EA EA199800452A patent/EA000668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 WO PCT/FR1996/001957 patent/WO1997021695A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-09 BR BR9611957A patent/BR9611957A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 RO RO98-01069A patent/RO115880B1/ro unknown
- 1996-12-09 IL IL12476696A patent/IL124766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 ES ES96941720T patent/ES2162123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 SK SK790-98A patent/SK282512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ323964A patent/NZ323964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DE DE69614716T patent/DE69614716T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 EP EP96941720A patent/EP0876361B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 CA CA002236545A patent/CA2236545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 HU HU9904048A patent/HU224962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AT AT96941720T patent/ATE204573T1/de active
- 1996-12-09 JP JP52179097A patent/JP4059351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 PL PL96327451A patent/PL187613B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DK DK96941720T patent/DK0876361T3/da active
- 1996-12-09 AU AU11013/97A patent/AU713086C/en not_active Ceased
- 1996-12-12 IN IN2788DE1996 patent/IN185809B/en unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005258A patent/MY115886A/en unknown
- 1996-12-13 TN TNTNSN96157A patent/TNSN96157A1/fr unknown
- 1996-12-13 CO CO96065734A patent/CO4810227A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105668A patent/AR004380A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-04 NO NO19982561A patent/NO317356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 BG BG102535A patent/BG63010B1/bg unknown
- 1998-06-15 OA OA9800085A patent/OA11012A/fr unknown
-
2001
- 2001-08-23 GR GR20010400773T patent/GR3036437T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200339599A1 (en) | Polymorphic forms alpha, beta and gamma of rifaximin | |
| EP2597090A1 (en) | Crystalline dapagliflozin hydrate | |
| RU2588570C2 (ru) | Способ получения хиральных гидразидов | |
| US20120214989A1 (en) | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US20090018090A1 (en) | Process for preparation of anhydrous azithromycin | |
| WO2018165071A1 (en) | Solid state forms of midostaurin | |
| HU227755B1 (en) | Crystalline forms of 33-epichloro-33-desoxyascomycin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0683167B1 (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| HU224962B1 (en) | 4,10-betha-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5betha,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13alpha-yl (2r,3s)-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same | |
| BG62769B1 (bg) | Метод за получаване трихидрат на (2r,3s)-3-бензоиламино-2- хидрокси-3-фенилпропионат на 4,10-диацетокси-2 алфа- бензоилокси-5 бета,20-епокси-1,7 бета-дихидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13 алфа-ил | |
| JP2000507602A (ja) | １―置換４―シアノ―１，２，３―トリアゾールの製造法 | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| KR100901096B1 (ko) | 테트라펩티드 유도체의 결정 | |
| TWI458501B (zh) | Ｄｏｐｃ之穩定結晶改質物 | |
| EP0626388A2 (en) | 14Alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same | |
| HUT59085A (en) | Process for producing new cyclodextrine inclusion-complexes and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA98004604A (en) | Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure | |
| HU206359B (en) | Process for producing non-solvated "a" crystalline form of 3-/(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl/-rifamycin-sv | |
| EP1070083B1 (fr) | Formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*),9alpha]-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-isoquinolyl)carbonyl]- amino]octahydro-6h-piridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide | |
| WO2006082598A2 (en) | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate | |
| SU839222A1 (ru) | Аминоалкил- @ -диазокетоны в качестве полупродуктов дл синтеза соединений,обладающих противоопухолевой активностью | |
| HU208157B (en) | Process for producing synergistines | |
| WO1992019599A1 (en) | Process for the purification of lofepramine by crystallisation | |
| HU211672A9 (en) | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEG, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |