CZ288998B6 - Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a způsob jeho přípravy - Google Patents
Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288998B6 CZ288998B6 CZ19981830A CZ183098A CZ288998B6 CZ 288998 B6 CZ288998 B6 CZ 288998B6 CZ 19981830 A CZ19981830 A CZ 19981830A CZ 183098 A CZ183098 A CZ 183098A CZ 288998 B6 CZ288998 B6 CZ 288998B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- tax
- oxo
- tert
- diacetoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Dihydr t 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropion tu a zp sob jeho p° pravy krystalizac z vodn -alkoholick ho nebo z vodn -ketonov ho roztoku.\
Description
(57) Anotace:
Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11 -en13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu a způsob jeho přípravy krystalizací z vodněalkoholického nebo z vodně-ketonového roztoku.
CD
CO O) O co co CM
Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfa-yI-(2R3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-fenypropionátu a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-l 9-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát má pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti.
4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát se připraví způsobem, který je například popsán v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO94/13654.
Nyní byl připraven dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13aífa-yl-(2R,3S)-3-terc.-butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu, o kterém bylo zjištěno, že má výrazně vyšší stabilitu než stejný produkt v bezvodé formě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu takto je:
a) dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19nor-cyklopropa[g]tax-l 1-en-l 3alfa-yl-(2R,3 S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu a
b) způsob přípravy dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-l l-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, vyznačený tím, že se krystalizuje 4,10-beta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfayl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát nebo jeho hydrát ze směsi vody a alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo ze směsi vody a ketonu obsahujícího 3 až 4 uhlíkové atomy, načež se získaný produkt vysuší za tlaku 0,5 až 30 kPa a při teplotě 10 až 70 °C a případně se udržuje při relativní vlhkosti vyšší nebo rovné 40 % nebo se produkt přímo vysuší při relativní vlhkosti vyšší nebo rovné 40 % za uvedených tlakových a teplotních podmínek.
Výhodně se finální objemový poměr voda/alkohol a voda/keton pohybuje v rozmezí od 3:1 do 1:3.
Výhodně se jako alifatický alkohol použije ethanol a jako keton se použije aceton.
-1 /
Výhodně se vysuší a případné udržování produktu v prostředí s relativní vlhkostí vyšší nebo rovnou 40 % provádí při teplotě 40 °C a při tlaku 5 kPa, přičemž se obsah vody v produktu stabilizuje za těchto podmínek v rozmezí od 3 do 5 %.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu vychází přímo z ethanolického roztoku 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-bor-cyklopropa[g]tax-llen-13alfa-yl-(2R,3 S}-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaného deprotekcí v kyselém prostředí 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu.
Při provádění způsobu podle vynálezu může být obzvláště výhodné uvést 4,10beta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfayl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát nebo jeho hydrát do roztoku v alifatickém alkoholu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v ketonu obsahujícím 3 až 4 uhlíkové atomy, přidat k získanému roztoku vodu, iniciovat krystalizaci roztoku zárodečnými krystaly dihydrátu a potom znovu přidat vodu, oddělit získané krystaly a potom
- vysušit tyto krystaly za tlaku 0,5 až 30 kPa při teplotě 10 až 70 °C a potom je případně udržovat v atmosféře jejíž relativní vlhkost je vyšší nebo rovna 40 %, což znamená příkladně pro relativní vlhkost 40 % vysušení při reziduálním tlaku asi 1,33 kPa pro teplotu 25 °C a vysuší při reziduálním tlaku asi 3,86 kPa pro teplotu 45 °C, nebo
- vysušit krystaly přímo v atmosféře, jejíž relativní vlhkost je vyšší nebo rovna 40 %, což znamená příkladně pro relativní vlhkost 40 % vysušení při reziduálním tlaku asi 1,33 kPa pro teplotu 25 °C a při reziduálním tlaku asi 3,86 kPa pro teplotu 45 °C.
Obecně se 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l -hydroxy-9-oxo-l 9-norcyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát nebo jeho hydrát rozpustí v nadbytku alifatického alkoholu, výhodně ethanolu, nebo v nadbytku alifatického alkoholu, výhodně ethanolu, nebo v přebytku ketonu, výhodně acetonu. Výhodně množství alkoholu nebo ketonu činí 4 až 16 objemových dílů, vztaženo na hmotnost použitého 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-l 9-norcyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Obecně se voda přidá v takovém množství, že finální objemový poměr voda/alkohol nebo voda/keton je roven 1:3 až 3:1.
Vykrystalizovaný dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-l l-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2nebo odstředěním. Vysušení nebo případné udržování v atmosféře, jejíž relativní vlhkost je vyšší nebo rovná 40 % se provádí za sníženého tlaku, obecně tlak mezi 0,5 a 30 kPa, výhodně při tlaku blízkém 5 kPa, při teplotě mezi 10 a 70 °C, výhodně při teplotě blízké 40 °C.
Dále byla studována aktivitní izoterma získaného produktu ve vodě. V rámci této studie byly vzorky dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-l 9nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu úmyslně dehydratovány intenzivním vysušením a potom přechovávány v atmosférách s regulovanou relativní vlhkostí (HR) při teplotě 25 °C. Obsahy vody stanovené pomocí ATG ukazují, že se produkty stabilizují na obsahu blízkém 4 % (mezi 3 a 5 %) v případě, že relativní vlhkost je vyšší nebo rovná 40 % (pro dihydrát činí teoretický obsah vody 4,15 %).
-2CZ 288998 B6
I
Výsledky uvedené studie jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Aktivní izoterma ve vodě při teplotě 25 °C
| Podmínky původního sušení | Původní forma, stanoveno pomocí DX | Původní ATG | Relativní vlhkost (%) | Doba pobytu (dny) | Ztráta (ATG) | Forma, stanoveno pomocí difřakce rentgenových paprsků |
| 0 | 18 | 0,8 %/34 při 170 °C | dihydrát | |||
| 31 | 0,99 %/33 při 55 °C | dihydrát | ||||
| 5 | 55 | 1,69 %/32 při 63 °C | dihydrát | |||
| 11 | 55 | 1,7 %/33 při 65 °C | dihydrát | |||
| 20 | 31 | 2,06 %/34 při 61 °C | dihydrát | |||
| 20 °C, | dihydrát | l,6%/32při71 °C | 42 | 19 | 3,77 %/33 při 65 °C | dihydrát |
| 48 h, | 31 | 4,07 %/34 při 60 °C | dihydrát | |||
| 1,3 kPa | hmotnostní stabilita 71 při 200 °C | 58 | 19 | 3,30 %/34 při 63 °C | dihydrát | |
| 31 | 3,59 %/24 při 65 °C | dihydrát | ||||
| 80 | 19 | 3,980/34 při 63 °C | dihydrát | |||
| 31 | 4,22 %/24 při 65 °C | dihydrát | ||||
| 98 | 19 | 4,61 %/34 při 68 °C | dihydrát | |||
| 31 | 4,63 %/34 při 65 °C | dihydrát | ||||
| 60 °C, | dihydrát | 0,76 %/32 při 170 °C | 0 | 35 | 0,85 %/31 při 60 °C | dihydrát |
| 60 h, | 11 | 37 | 0,90 %/31 při 60 °C | dihydrát | ||
| 4,6 kPa | 20 | 35 | 0,95 %/32 při 54 °C | dihydrát | ||
| 42 | 35 | 3,51 %/32 při 60 °C | dihydrát | |||
| 58 | 35 | 2,35 %/32 při 60 °C | dihydrát | |||
| 80 | 35 | 3,75 %/32 při 70 °C | dihydrát | |||
| 98 | 37 | 3,97 %/32 při 60 °C | dihydrát |
Při provádění způsobu podle vynálezu je možné zpracovat přímo ethanolový roztok 4,10betadiacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-llen-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyIpropionátu získaný po deprotekci v kyselém prostředí 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do tříhrdlé baňky se zavedou 2 g surového 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-11-en-13 alfa-yl-(2R,3 S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm3 absolutního ethanolu. Získaný roztok se míchá při teplotě 50 °C, načež se k němu přidá v průběhu 45 minut 20 cm3 vody a získaná suspenze se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Po filtraci se produkt na filtru promyje 20 cm3 směsi absolutního ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1, načež se produkt vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (5,3 kPa). Získá se 1,64 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-3CZ 288998 B6 t
(2R,3 S)-3-terc.butoxykarbonylainino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujícího (stanoveno pomocí ATG) 3,8% vody (teoretická hodnota obsahu vody v dihydrátu je 4,15 %).
Dosažený výtěžek: asi 80 %.
Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že tento získaný produkt má skutečně charakteristiky dihydrátu.
Prášková rentgenografie byla provedena za použití zařízení Philips PW 1700 s výbojkou ío s kobaltovou antikatodou (Lambda Kalfa = 1,7889 10'10m), snímání bylo provedeno pod výchozím snímacím úhlem 5° 2-Θ, finální snímání 40° 2-Θ, krok = 0,02° 2-θ, 1 s per krok, křemíková pastilka.
Termogravimetrická analýza (ATG) byla provedena za použití termováhy Perkin-Elmer TGA 7 15 při výchozí teplotě 25 °C a finální teplotě 300 °C s teplotním gradientem 10 °C za minutu.
Příklad 2
Do reaktoru propláchnutého dusíkem se zavede 515 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v surovém stavu a 4 litry absolutního ethanolu. Získaná suspenze se zahřívá na teplotu 35 až 40 °C až do okamžiku, kdy dojde k rozpuštění pevného podílu a reaktor se potom převede na režim sníženého tlaku 8 kPa.
Oddestiluje se asi 8 litru rozpouštědla, přičemž se udržuje konstantní objem v reaktoru kontinuálním přiváděním ethanolu (8 litrů) do reaktoru. Po převedení reaktoru do režimu atmosférického tlaku se roztok vyčiří průchodem přes filtr opatřený filtrační plachetkou s velikostí ok 0,45 pm. Po propláchnutí filtru jedním litrem absolutního ethanolu se v průběhu jedné hodiny přidá při teplotě 40 °C k celkovému kapalnému podílu přidá asi 1,8 litru vody. Po iniciaci kiystalizace roztoku přidáním 8g zárodečných krystalů dihydrátu 4,10beta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfayl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu se získaná směs ochladí v průběhu 15 hodin na teplotu blízkou 20 °C. Suspenze se potom zahřeje na teplotu 40 °C, načež se k ní přidá v průběhu 4 hodin 1,66 litru vody. Směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a míchá po dobu 17 hodin. Suspenze se zfiltruje přes skleněnou fritu a produkt se odstředí a promyje
1,25 litru směsi alkoholu a vody v objemovém poměru 50:50. Produkt se potom vysuší v sušárně při teplotě 35 °C a tlaku 5,3 kPa a v průběhu 72 hodin v přítomnosti zásoby vody a potom při teplotě 35 °C a tlaku 2,7 kPa v průběhu 8 hodin v nepřítomnosti zásoby vody a potom znovu při teplotě 35 °C a tlaku 5,3 kPa v průběhu 16 hodin a v přítomnosti zásoby vody.
Takto se získá 491 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujícího 4,0 % vody (Karl Fisher). Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má formu dihydrátu (teoretická 45 hodnota obsahu vody dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu činí 4,15 %).
Prášková rentgenografie byla provedena za podmínek popsaných v příklad 1.
Příklad 3
Do tříhrdlé baňky se zavedou 2 g surového 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2055 epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxy
-4CZ 288998 B6 karbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm3 acetonu. K získanému roztoku, který se mích při teplotě blízké 20 °C, se v průběhu 35 minut přidá asi 20 cm3 vody. Získaná suspenze se míchá po dobu asi 15 minut. Po filtraci se produkt promyje na filtru dvakrát 20 cm3 směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1:1, načež se produkt vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (5,3 kPa). Takto se získá 1,28 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-l 9-nor-cyklopropa/g/tax-l 1-en-l 3alfa-yl-(2R,3 S)-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Dosažený výtěžek činí asi 75 %.
Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má charakteristiky dihydrátu.
Prášková rentgenografie se provádí za podmínek popsaných v příkladu 1.
Příklad 4
Do reaktoru propláchnutého dusíkem se zavede 120 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S,5R)-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu a 1,08 litru ethylacetátu. Suspenze se míchá při teplotě blízké 20 °C, načež se do reaktoru zavede roztok 3,25 cm3 36% kyseliny chlorovodíkové v 17,6 cm3 vody. Po 3 hodinách a 30 minutách se do reaktoru zavede roztok 3,5 g hydrogenuhličitanu sodného ve 350 cm3 vody a získaný roztok se míchá po dobu 15 minut. Po dekantaci a odtáhnutí vodné fáze se provede dvojí promytí vždy 350 cm3 vody. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku při teplotě asi 25 °C až k dosažení zbytkového objemu 350 cm5, načež se přidá 350 cm3 absolutního ethanolu. Provede se destilace za sníženého tlaku při teplotě asi 30 °C až k vyčerpání ethylacetátu, přičemž se zavede 1,5 litru absolutního ethanolu. Roztok se zahřeje na teplotu 40 °C, načež se v průběhu 15 minut přidá 470 cm3 vody. Krystalizace roztoku se iniciuje přidáním suspenze 1 g vody. Krystalizace roztoku se iniciuje přidáním suspenze 1 g vody. Krystalizace roztoku se iniciuje přidáním suspenze 1 g dihydrátu 4,10beta—diacetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy-l~hydroxy-9-oxo-19-norcyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-en-13alfayl-(2R,3S)-3-terclbutoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve směsi 40 cm3 vody a 40 cm3 absolutního ethanolu. Po 15 hodinách při teplotě asi 40 °C se v průběhu 4 až 5 hodin přidá 410 cm3 vody, načež se suspenze ochladí na teplotu 20 C. Po filtraci a promytí produktu na filtru se produkt suší po dobu 15 hodin za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při teplotě 25 °C a potom ještě po dobu 24 hodin při teplotě 35 °C.
Takto se získá 102 g dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-19-norcyklopropa/g/tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujícího 4,3 % vody (Karl Fieher).
Výtěžek produktu činí asi 93 %.
Diagram DPRX (práškový rentgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má charakteristiky dihydrátu.
Prášková rentgenografie se provádí za podmínek popsaných v příklad 1.
Claims (6)
1. Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19nor-cyklopropa[g]tax-l l-en-13alfa-yl-(2R,3S}-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu.
2. Způsob přípravy dihydrátu 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-l 9-nor-cyklopropa[g]tax-l 1-en-l 3alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, vyznačený tím, že se krystalizuje 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-l 1-en13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát nebo jeho hydrát ze směsi vody a alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo ze směsi vody a ketonu obsahujícího 3 až 4 uhlíkové atomy, načež se získaný produkt vysuší za tlaku 0,5 až 30 kPa a při teplotě 10 až 70 °C a případně se udržuje při relativní vlhkosti vyšší nebo rovné 40 % nebo se produkt přímo vysuší při relativní vlhkosti vyšší nebo rovné 40 % za uvedených tlakových a teplotních podmínek.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že finální objemový poměr voda/alkohol a voda/keton se pohybuje od 3:1 do 1:3.
4. Způsob podle některého z nároků 2 nebo 3, vyznačený tím, že se jako alifatický alkohol použije ethanol a jako keton se použije aceton.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se vysušení a případné udržování produktu v prostředí s relativní vlhkostí vyšší nebo rovnou 40 % provádí při teplotě 40 °C a tlaku 5 kPa, přičemž se obsah vody v produktu stabilizuje za těchto podmínek v rozmezí od 3 do 5 %.
6. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že vychází přímo z thanolického roztoku 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-l 9-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaného deprotekcí v kyselém prostředí 4,10beta-diacetoxy-2alfa-bnzoyloxy-5beta,20epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-ll-en-13alfa-yl-(2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyloxyzolidin-5-karboxylátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514841A FR2742438B1 (fr) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ183098A3 CZ183098A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ288998B6 true CZ288998B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=9485512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981830A CZ288998B6 (cs) | 1995-12-14 | 1996-12-09 | Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a způsob jeho přípravy |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0876361B1 (cs) |
| JP (1) | JP4059351B2 (cs) |
| KR (1) | KR100429330B1 (cs) |
| CN (1) | CN101113143A (cs) |
| AR (1) | AR004380A1 (cs) |
| AT (1) | ATE204573T1 (cs) |
| AU (1) | AU713086C (cs) |
| BG (1) | BG63010B1 (cs) |
| BR (1) | BR9611957A (cs) |
| CA (1) | CA2236545C (cs) |
| CO (1) | CO4810227A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288998B6 (cs) |
| DE (1) | DE69614716T2 (cs) |
| DK (1) | DK0876361T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2140A1 (cs) |
| EA (1) | EA000668B1 (cs) |
| ES (1) | ES2162123T3 (cs) |
| FR (1) | FR2742438B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036437T3 (cs) |
| HU (1) | HU224962B1 (cs) |
| IL (1) | IL124766A (cs) |
| IN (1) | IN185809B (cs) |
| MY (1) | MY115886A (cs) |
| NO (1) | NO317356B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ323964A (cs) |
| OA (1) | OA11012A (cs) |
| PL (1) | PL187613B1 (cs) |
| PT (1) | PT876361E (cs) |
| RO (1) | RO115880B1 (cs) |
| SK (1) | SK282512B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96157A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801087T2 (cs) |
| TW (1) | TW358093B (cs) |
| UA (1) | UA55401C2 (cs) |
| UY (1) | UY24387A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997021695A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610200B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102851740A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 复旦大学 | 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-12-14 FR FR9514841A patent/FR2742438B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 UA UA98063068A patent/UA55401C2/uk unknown
- 1996-12-02 UY UY24387A patent/UY24387A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 TW TW085114946A patent/TW358093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 ZA ZA9610200A patent/ZA9610200B/xx unknown
- 1996-12-09 TR TR1998/01087T patent/TR199801087T2/xx unknown
- 1996-12-09 KR KR10-1998-0704420A patent/KR100429330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 PT PT96941720T patent/PT876361E/pt unknown
- 1996-12-09 CZ CZ19981830A patent/CZ288998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DZ DZ960185A patent/DZ2140A1/fr active
- 1996-12-09 CN CNA2007101024535A patent/CN101113143A/zh active Pending
- 1996-12-09 EA EA199800452A patent/EA000668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 WO PCT/FR1996/001957 patent/WO1997021695A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-09 BR BR9611957A patent/BR9611957A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 RO RO98-01069A patent/RO115880B1/ro unknown
- 1996-12-09 IL IL12476696A patent/IL124766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 ES ES96941720T patent/ES2162123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 SK SK790-98A patent/SK282512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 NZ NZ323964A patent/NZ323964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DE DE69614716T patent/DE69614716T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 EP EP96941720A patent/EP0876361B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 CA CA002236545A patent/CA2236545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 HU HU9904048A patent/HU224962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AT AT96941720T patent/ATE204573T1/de active
- 1996-12-09 JP JP52179097A patent/JP4059351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 PL PL96327451A patent/PL187613B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DK DK96941720T patent/DK0876361T3/da active
- 1996-12-09 AU AU11013/97A patent/AU713086C/en not_active Ceased
- 1996-12-12 IN IN2788DE1996 patent/IN185809B/en unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005258A patent/MY115886A/en unknown
- 1996-12-13 TN TNTNSN96157A patent/TNSN96157A1/fr unknown
- 1996-12-13 CO CO96065734A patent/CO4810227A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105668A patent/AR004380A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-04 NO NO19982561A patent/NO317356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 BG BG102535A patent/BG63010B1/bg unknown
- 1998-06-15 OA OA9800085A patent/OA11012A/fr unknown
-
2001
- 2001-08-23 GR GR20010400773T patent/GR3036437T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| KR100377159B1 (ko) | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| SU799666A3 (ru) | Способ получени гидратированной крис-ТАлличЕСКОй фОРМы НАТРиЕВОй СОли 3-АцЕТОКСи-МЕТил-7 2-(2-АМиНО-4-ТиАзОлил)-2-МЕТОКСи-иМиНОАцЕТАМидО цЕф-3-EM-4-КАРбОНОВОй КиС-лОТы,СиН-изОМЕРА | |
| JPH09506601A (ja) | 結晶性ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| JP3782449B2 (ja) | （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル三水和物の製造法 | |
| RU2169150C2 (ru) | Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима | |
| CZ288998B6 (cs) | Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a způsob jeho přípravy | |
| US5614651A (en) | 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same | |
| US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
| CZ21598A3 (cs) | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
| MXPA98004604A (en) | Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure | |
| BG99161A (bg) | Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин | |
| CZ20033352A3 (en) | Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium | |
| WO2001004126A1 (en) | Process for preparing crystalline cefadroxil hemihydrate from cefadroxil dimethylformamide solvate | |
| MXPA97005460A (en) | Procedure for the preparation of trihydrate (2r, 3s) -3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de4, 10-diacetoxy-2alfa-benzoiloxi-5beta; 20-epoxy-1, 7beta-dihidroxi-9-oxo-tax -11-en-13alfa- | |
| PL163938B1 (pl) | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121209 |