CZ284695B6 - Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu - Google Patents
Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284695B6 CZ284695B6 CZ9735A CZ3597A CZ284695B6 CZ 284695 B6 CZ284695 B6 CZ 284695B6 CZ 9735 A CZ9735 A CZ 9735A CZ 3597 A CZ3597 A CZ 3597A CZ 284695 B6 CZ284695 B6 CZ 284695B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- 7beta
- tax
- acetoxy
- oxo
- phenylpropionate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEDVQKEJNVDAW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 LQEDVQKEJNVDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Způsob přípravy trihydrátu (2R, 3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu krystalizací z vodně-alkoholického roztoku.ŕ
Description
Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxyl,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-ll-en-13alfa-yI-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy trihydrátu 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yI-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu s konfigurací (2R,3S).
Dosavadní stav techniky
V evropských patentech EP-0 253 738 aEP-0 336 841 je popsán (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3 alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, který má protirakovinové a protileukemické vlastnosti, přičemž v těchto patentových dokumentech je rovněž popsán způsob přípravy této sloučeniny.
Bylo zjištěno, že trihydrát (2R,3S)—4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu má výrazně lepší stabilitu než stejný produkt v bezvodém stavu.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu může být trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxyl,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-l l-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získán po krystalizaci (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-l l-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ze směsi vody a alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy a následným sušením získaného produktu při teplotě 30 až 50 °C, tlaku 4 až 7 kPa a relativní vlhkosti 80 %.
Výhodně hmotnostní poměr voda/alkohol je roven 2/1. Výhodně je alkoholem ethanol. Výhodně se krystalizace provádí v přítomnosti kyseliny askorbové.
Pro provedení způsobu podle vynálezu může být zejména výhodné rozpuštění (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-11 -en-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony lamino-2-hydroxy-3-feny lpropionátu, který byl předběžně přečištěn chromatograficky, v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě, která se výhodně pohybuje mezi 40 a 60 °C, případné odstranění zbytkových chromatografických rozpouštědel ko-destilací za sníženého tlaku, přičemž se objem oddestilovaného rozpouštědla nahradí čistým alkoholem, přidání případně přečištěné vody při stejné teplotě, a po případném podnícení krystalizace zaočkováním a ochlazení na teplotu blízkou 0 °C oddělení získaných krystalů trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydro- 1 CZ 284695 B6 xy-3-fenylpropionátu, který byl takto získán, a následné vysušení za sníženého tlaku pod atmosférou s regulovanou vlhkostí.
Obecně se (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy9-oxo-tax-l l-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát v přečištěném stavu rozpustí v přebytku alifatického alkoholu. Výhodně činí množství alkoholu 8 až 12 hmotnostních dílů, vztaženo najeden hmotnostní díl (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yI-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Obecně se oddestilování alkoholu provádí za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C, a to až do okamžiku, kdy se získá hutný sirup, jehož míchání je obtížné. Může být výhodné opakovat tuto operaci, která vede k odstranění zbytkových rozpouštědel obsažených v použitém přečištěném produktu, několikrát.
Když je odstranění zbytkových rozpouštědel ukončeno, získaný sirup se vyjme alkoholem použitým v množství rovném 3,5 až 6 hmotnostním dílům, vztaženo na jeden hmotnostní díl (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax11-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3—fenylpropionátu.
Po případném odstranění nerozpustných nečistot filtrací se přidá voda, výhodně přečištěná, a to v takovém množství, aby hmotnostní poměr voda/alkohol byl blízký hodnotě 2/1.
Krystalizace se podnítí zaočkováním a směs se pozvolna ochladí až na teplotu blízkou 0 °C.
Vykrystalizovaný trihydrát (2R,3S)—4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,20trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu se oddělí, výhodně filtrací nebo odstředěním, načež se vysuší. Sušení se provádí za sníženého tlaku v rozmezí mezi 4 a 7 kPa, při teplotě blízké 40 °C a pod atmosférou s regulovanou vlhkostí, přičemž relativní vlhkost je blízká 80 %.
Pro provedení způsobu podle vynálezu může být výhodné provést krystalizaci v přítomnosti kyseliny askorbové, která se přidá při rozpouštění přečištěného (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino 2-hydroxy-3-fenylpropionátu v alkoholu. Je možné použít až 1 % hmotnosti kyseliny askorbové.
Pro provedení způsobu podle vynálezu je obzvláště výhodné použít jako alkohol ethanol.
Struktura trihydrátu (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obetatrihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu je potvrzena rentgenovou difrakcí, termogravimetrickou analýzou a diferenční kalorimetrickou analýzou.
Tato termogravimetrická analýza ukazuje 6,1 % úbytek hmotnosti v rozsahu teplot mezi 40 a 140 °C, což odpovídá třem molekulám vody pro jednu molekulu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3 alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Metoda stanovení měrného obsahu vody a hydratační vody diferenční kalorimetrickou analýzou ukazuje nepřítomnost nevázané vody a endotermický signál při teplotě 132,6 °C odpovídá disociaci hydrátu.
-2CZ 284695 B6
Trihydrát (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9oxo-tax-1 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu již není hygroskopický.
Studie stability ukazují, že trihydrát (2R,3S)—4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-11 -en-13alfa-yl-3-terc .butoxykarbony lamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu je stabilní při teplotě 4 °C, 25 °C a 35 °C v atmosféře s 90 % relativní vlhkostí až po dobu 18 měsíců, aniž by v průběhu této doby došlo k modifikaci jeho krystalické formy.
Za stejných podmínek přechází (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionát v bezvodé formě, který má odlišnou krystalickou formu, pozvolna do trihydrátové formy.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do reaktoru se za nepřístupu světla zavede 303 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l ,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu s čistotou 92,4% (0,314 molu) a 2,875 kg absolutního ethanolu (d = 0,79). Získaná směs se zahřívá na teplotu 40 °C až do okamžiku, kdy je dosaženo úplného rozpuštění (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obetatrihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu. Potom se destiluje ethanol za sníženého tlaku 12 kPa až do okamžiku, kdy se získá sirup, který je na samé hranici míchatelnosti. K sirupu se přidá 0,983 kg ethanolu a destilace se. opakuje za stejných podmínek. K získanému sirupu se přidá 1,257 kg ethanolu a směs se zahřívá na teplotu 50 °C až do úplného rozpuštění pevného podílu. Směs se zfiltruje za tepla, načež se k filtrátu přidá v průběhu jedné hodiny 4,39 kg přečištěné vody při udržování teploty 50 °C. Po podnícení krystalizace zaočkováním se směs ochladí na teplotu 0 °C v průběhu 4 hodin. Vyloučené krystaly se oddělí filtrací, promyjí 0,909 kg a potom 0,606 kg směsi ethanolu a vody ve hmotnostním poměru 1:2, načež se vysuší při teplotě 38 °C za sníženého tlaku (5,07 kPa) v atmosféře s 80 % relativní vlhkostí v průběhu 48 hodin. Takto se získá 266,5 g trihydrátu (2R,3 S )-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax11-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, u kterého byla vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii stanovena čistota 98,8 % (tato čistota se vztahuje k sušině), přičemž obsah vody činí 6,15 %.
Příklad 2
Při teplotě blízké 35 °C se 110,0 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu s čistotou 92,5 % a 0,2224 g kyseliny askorbové rozpustí ve
1340 cm3 ethanolu. Oddestiluje se asi 70 % zavedeného ethanolu za sníženého tlaku (8 kPa) a při teplotě blízké 20 °C. Směs se zahřeje na 50 °C a zfiltruje. Filtrát se třikrát promyje vždy 70,5 cm3 ethanolu, načež se kněmu přidá v průběhu 15 minut 860,5 cm3 přečištěné vody a to při teplotě
-3CZ 284695 B6 °C. Roztok se zaočkuje několika krystaly trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-l l-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se v průběhu 3 hodin přidá 860,5 cm3 přečištěné vody při teplotě 50 °C, načež se směs v průběhu 3 hodin ochladí až na teplotu blízkou 0 °C. Suspenze se zfiltruje a filtrační koláč se promyje 330 g směsi vody a ethanolu ve hmotnostním poměru 2:1, načež se koláč promyje ještě 220 g stejné směsi a potom se vysuší za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě 38 °C v atmosféře s 80 % relativní vlhkostí. Takto se získá ve výtěžku 98 % 110,2 g trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-l l-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-tax-l 1-en-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu, vyznačený tím, že se (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11 -en-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony lam ino-2hydroxy-3-fenylpropionát ponechá vykrystalizovat ze směsi vody a alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy, načež se získaný produkt vysuší při teplotě 30 až 50 °C, tlaku 4 až 7 kPa a v atmosféře s relativní vlhkostí 80 %.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že hmotnostní poměr voda/alkohol je roven 2/1.
- 3. Způsob podle některého z nároků la 2, vyznačený tím, že alkoholem je ethanol.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že krystalizace se provádí v přítomnosti kyseliny askorbové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9408479A FR2722191B1 (fr) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ3597A3 CZ3597A3 (en) | 1997-04-16 |
| CZ284695B6 true CZ284695B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=9465183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9735A CZ284695B6 (cs) | 1994-07-08 | 1995-07-07 | Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022985A (cs) |
| EP (1) | EP0770070B1 (cs) |
| JP (1) | JP3753155B2 (cs) |
| KR (1) | KR100391753B1 (cs) |
| CN (1) | CN1067996C (cs) |
| AT (1) | ATE171702T1 (cs) |
| AU (1) | AU706519B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508789A (cs) |
| CA (1) | CA2193531C (cs) |
| CO (1) | CO4410189A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284695B6 (cs) |
| DE (1) | DE69505128T2 (cs) |
| DK (1) | DK0770070T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1905A1 (cs) |
| ES (1) | ES2121404T3 (cs) |
| FI (1) | FI119246B (cs) |
| FR (1) | FR2722191B1 (cs) |
| GR (1) | GR3027558T3 (cs) |
| HU (1) | HU220634B1 (cs) |
| IL (1) | IL114274A (cs) |
| IN (1) | IN183947B (cs) |
| IS (1) | IS2032B (cs) |
| MA (1) | MA23606A1 (cs) |
| MX (1) | MX9700173A (cs) |
| MY (1) | MY118481A (cs) |
| NO (1) | NO314500B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ289455A (cs) |
| PE (1) | PE8697A1 (cs) |
| PL (1) | PL179876B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126397C1 (cs) |
| SI (1) | SI0770070T1 (cs) |
| SK (1) | SK280520B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN95071A1 (cs) |
| TW (1) | TW419473B (cs) |
| UA (1) | UA51624C2 (cs) |
| UY (1) | UY23991A1 (cs) |
| WO (1) | WO1996001815A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA955646B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9808697A (pt) | 1997-04-28 | 2000-07-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Processo para inibir o crescimento de um tumor, vetor de adenovìrus defeituoso, vetor de vìrus, uso do mesmo, e, composição farmacêutica |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| FR2794771B1 (fr) | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| US6266619B1 (en) * | 1999-07-20 | 2001-07-24 | Halliburton Energy Services, Inc. | System and method for real time reservoir management |
| US6853921B2 (en) | 1999-07-20 | 2005-02-08 | Halliburton Energy Services, Inc. | System and method for real time reservoir management |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US7584165B2 (en) * | 2003-01-30 | 2009-09-01 | Landmark Graphics Corporation | Support apparatus, method and system for real time operations and maintenance |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| CN1268619C (zh) * | 2003-05-08 | 2006-08-09 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| WO2005061474A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Quiral Química Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
| US7142986B2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-11-28 | Smith International, Inc. | System for optimizing drilling in real time |
| CN100420681C (zh) * | 2005-04-29 | 2008-09-24 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 多烯紫杉醇三水物的制备方法 |
| JP5461837B2 (ja) * | 2005-08-31 | 2014-04-02 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 難水溶性医薬品および抗菌剤を含む組成物 |
| NZ566705A (en) * | 2005-08-31 | 2011-06-30 | Abraxis Bioscience Llc | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
| KR20070088784A (ko) * | 2005-10-12 | 2007-08-29 | 시코르, 인크. | 도세탁셀의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| KR100995390B1 (ko) | 2006-01-02 | 2010-11-19 | 주식회사 삼양제넥스 | 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법 |
| US8195401B2 (en) * | 2006-01-20 | 2012-06-05 | Landmark Graphics Corporation | Dynamic production system management |
| AU2007226937A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
| AU2007309534B2 (en) * | 2006-10-20 | 2012-08-16 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| KR100868116B1 (ko) | 2007-04-09 | 2008-11-10 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법 |
| KR100878455B1 (ko) * | 2007-04-10 | 2009-01-13 | 한미약품 주식회사 | 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| EP2080763A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| ES2621613T3 (es) * | 2009-11-04 | 2017-07-04 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Un proceso mejorado para la preparación de derivados de taxano |
| JP5824511B2 (ja) | 2010-05-03 | 2015-11-25 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 非水タキサンプロエマルジョン配合物ならびにそれを調製および使用する方法 |
| WO2012160568A1 (en) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel trihydrate polymorph |
| HRP20182194T1 (hr) | 2011-09-08 | 2019-02-22 | New York University | Onkolitički herpes simpleks virus i njegova terapeutska uporaba |
| WO2013096455A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| MX360092B (es) | 2012-04-04 | 2018-10-19 | Halozyme Inc | Terapia de combinación con un agente antihialuronano y un taxano orientado a tumor. |
| WO2013177426A2 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer |
| WO2014014518A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| US10238723B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-03-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| US10130590B2 (en) | 2013-10-01 | 2018-11-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| WO2015149006A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| US20190351031A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1994
- 1994-07-08 FR FR9408479A patent/FR2722191B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 IL IL11427495A patent/IL114274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 UY UY23991A patent/UY23991A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 DZ DZ950082A patent/DZ1905A1/fr active
- 1995-07-05 PE PE1995272899A patent/PE8697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 TN TNTNSN95071A patent/TNSN95071A1/fr unknown
- 1995-07-06 MY MYPI95001895A patent/MY118481A/en unknown
- 1995-07-06 TW TW084106974A patent/TW419473B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-06 IN IN1260DE1995 patent/IN183947B/en unknown
- 1995-07-06 MA MA23945A patent/MA23606A1/fr unknown
- 1995-07-06 ZA ZA955646A patent/ZA955646B/xx unknown
- 1995-07-07 DK DK95925022T patent/DK0770070T3/da active
- 1995-07-07 CA CA002193531A patent/CA2193531C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 DE DE69505128T patent/DE69505128T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 RU RU97101875A patent/RU2126397C1/ru active
- 1995-07-07 PL PL95318195A patent/PL179876B1/pl unknown
- 1995-07-07 MX MX9700173A patent/MX9700173A/es unknown
- 1995-07-07 SK SK6-97A patent/SK280520B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 AT AT95925022T patent/ATE171702T1/de active
- 1995-07-07 KR KR1019970700118A patent/KR100391753B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 WO PCT/FR1995/000910 patent/WO1996001815A1/fr active IP Right Grant
- 1995-07-07 US US08/776,333 patent/US6022985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 JP JP50415896A patent/JP3753155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 AU AU29305/95A patent/AU706519B2/en not_active Expired
- 1995-07-07 EP EP95925022A patent/EP0770070B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 CN CN95193984A patent/CN1067996C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 NZ NZ289455A patent/NZ289455A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 UA UA97010077A patent/UA51624C2/uk unknown
- 1995-07-07 ES ES95925022T patent/ES2121404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 HU HU9700041A patent/HU220634B1/hu unknown
- 1995-07-07 CO CO95029779A patent/CO4410189A1/es unknown
- 1995-07-07 BR BR9508789A patent/BR9508789A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-07 SI SI9530138T patent/SI0770070T1/xx unknown
- 1995-07-07 CZ CZ9735A patent/CZ284695B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-02 NO NO19970007A patent/NO314500B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-07 FI FI970069A patent/FI119246B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-07 IS IS4411A patent/IS2032B/is unknown
-
1998
- 1998-01-01 GR GR980400355T patent/GR3027558T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284695B6 (cs) | Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu | |
| JP2002544133A (ja) | ククルビツリルおよび合成方法 | |
| EP2327708A2 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| CZ221193A3 (en) | Purification process of crude clavulanic acid | |
| WO2024231663A1 (en) | Method of synthesis | |
| JP3896226B2 (ja) | ロキシスロマイシンの精製方法 | |
| HU205768B (en) | Process for purifying amphotericin b | |
| JP2555244B2 (ja) | 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−メチルフェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法 | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| EP3875453A1 (en) | Method for manufacturing calcobutrol | |
| JPS62242692A (ja) | モラノリン誘導体の製造法 | |
| CN113292620B (zh) | 氯法拉滨中间体3’,5’-二-o-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺 | |
| JPS5885892A (ja) | 新規な結晶性３−セフエム−４−カルボン酸塩および精製法 | |
| KR890003843B1 (ko) | 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법 | |
| JP4694018B2 (ja) | メバロラクトンメタクリル酸エステルの精製方法 | |
| RU2130942C1 (ru) | Способ получения 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидина | |
| JPH029019B2 (cs) | ||
| JP2576598B2 (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| KR950013471B1 (ko) | 파라-페닐렌디아민의 제조방법 | |
| JPS6157837B2 (cs) | ||
| JPS58172381A (ja) | テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法 | |
| CN86102199A (zh) | 19-脱氧糖苷配基猎神霉素结晶无水钠盐的制备方法 | |
| KR19990033209A (ko) | 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법 | |
| JPH10109991A (ja) | ジメチルアミン−ボランの製造方法 | |
| EP1020476A1 (en) | Acetone adduct of antifungal agent v-28-3m |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150707 |