JP3753155B2 - 4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物の製造法 - Google Patents
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物の製造法 Download PDFInfo
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顕著な抗癌及び抗白血病特性を有する4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート及びその製造はヨーロッパ特許EP−0,253,738及びEP−0,336,841に記載されている。
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物は無水生成物の安定性より実質的に高い安定性を有することが見いだされた。
本発明に従えば、水及び炭素数が1〜3の脂肪族アルコールの混合物から4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートを結晶化させ、得られる生成物を続いて限定された温度、圧力及び湿度の条件下で乾燥することにより4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物を得ることができる。
本発明の方法を実行するために、
−最初にクロマトグラフィーにより精製される4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートを好ましくは40〜60℃の温度において炭素数が1〜3の脂肪族アルコール中に溶解し、
−場合により、減圧下における共蒸留により残留クロマトグラフィー溶媒を除去し、蒸留される溶媒の体積を純粋なアルコールで置換し、
−同温度において場合により精製された水を加え、
−次いで、場合により結晶化を開始し、0℃近辺の温度に冷却した後に、かくして得られる4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物結晶から、得られる結晶を分離し、次いでそれらを制御された湿度の大気中で減圧下で乾燥する
のが特に有利であり得る。
一般に精製4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートは過剰の脂肪族アルコール中に溶解される。アルコールの量は、用いられる4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートに対して8〜12重量部であるのが好ましい。
一般にアルコールの蒸留は、撹拌するのが困難な高粘度のシロップが得られるまで、40℃近辺の温度において減圧下で行われる。この操作を数回繰り返すのが有利であり得、それは用いられる精製生成物に含有される残留溶媒の除去に導く。
残留溶媒の除去が完了した後、得られるシロップを4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートに対して3.5〜6重量部の量のアルコールに取り上げる。
場合により不溶性不純物を濾過により分離した後、好ましくは精製された水を、水/アルコールの重量比が2/1近辺となるように加える。
結晶化を開始させ、次いで混合物を0℃近辺の温度にゆっくり冷却する。
結晶化する4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物を、好ましくは濾過又は遠心分離により分離し、次いで乾燥する。乾燥は4〜7kPaの減圧下で、40℃近辺の温度において、制御された湿度の大気中で行われ、相対的湿度は80%近辺である。
本方法の実行のために、結晶化をアスコルビン酸の存在下で行うのが有利であり得、それは精製4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートをアルコールに溶解する間に加えられる。最高1重量%のアスコルビン酸を用いることができる。
本方法の実行のために、エタノールをアルコールとして用いるのが特に有利である。
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートの三水和物の構造はX−線回折により、熱重量分析により、及び示差走査熱量測定により確認することができる。
さらに特定的に、熱重量分析は40〜140℃において6.1%の質量損失を示し、それは1分子の4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート当たり3分子の水に相当する。
示差走査熱量測定によるバルク水(bulk water)及び水和水を検定する方法は、バルク水の不在、及び水和物の解離に相当する132.6℃における吸熱信号を示す。
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物はもはや吸湿性を有する性質を示さない。
安定性試験は、4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物が4℃、25℃及び35℃において90%の相対湿度を有する大気中で最高18カ月、その結晶形態が改変されずに安定であることを示す。
同じ条件下で、結晶形態が異なる無水4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートは三水和物の形態にゆっくり変化する。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例1
その力価が92.4%である303gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート(0.314モル)及び2.875kgの無水エタノール(d=0.79)を光から保護された反応器中に導入する。4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが完全に溶解するまで、混合物を40℃において加熱する。次いで撹拌限界のシロップが得られるまでエタノールを12kPa近辺の圧力で蒸留する。シロップに0.983kgのエタノールを加え、同条件下で再び蒸留を行う。得られるシロップに1.257kgのエタノールを加え、完全に溶解するまで50℃において加熱する。混合物を熱濾過し、次いで温度を50℃に保持しながら4.39kgの精製水を1時間かけて加える。結晶化が開始された後、混合物を4時間かけて0℃に冷却する。結晶を濾過により分離し、0.909kg及び次いで0.606kgのエタノール−水混合物(重量により1−2)を用いて洗浄し、次いで38℃において減圧下で(5.07kPa)、80%の相対湿度における大気中で48時間乾燥する。かくして266.5gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物が得られ、その分析は、その高性能液体クロマトグラフィー力価が98.7%(乾燥状態に基づいて)であり、含水率が6.15%であることを示す。
実施例2
力価が92.5%の110.0gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート及び0.2224gのアスコルビン酸を35℃近辺の温度で1340cm3のエタノールに溶解する。導入されたエタノールの約70%を減圧下で(8kPa)、20℃近辺の温度において蒸留する。混合物を[欠文]50℃に加熱し、次いで濾過する。フィルターを70.5cm3のエタノールで3回洗浄し、次いで860.5cm3の精製水を50℃において15分かけて加える。混合物に4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物の数個の結晶を播種し、次いで30分間撹拌する。次いで860.5cm3の精製水を50℃において3時間かけて加え、次いで0℃近辺の温度に3時間かけて冷却する。次いでスラリを濾過する。フィルターケークを330gの水−エタノール混合物(重量により2−1)、次いで220gの同混合物を用いて洗浄し、次いで減圧下で(5kPa)、38℃において、80%の相対湿度における大気下で乾燥する。かくして110.2gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物が98%の収率で得られる。
Claims (4)
- 4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートを水及び炭素数が1〜3の脂肪族アルコールの混合物から結晶化させ、次いで得られる生成物を38〜40℃の温度で、4〜7kPaの圧力において及び相対湿度が80%である雰囲気中で乾燥することを特徴とする4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート三水和物の製造法。
- 水/アルコール重量比が2/1であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
- アルコールがエタノールであることを特徴とする請求の範囲第1又は2項に記載の方法。
- 結晶化をアスコルビン酸の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
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