JP5295190B2 - 逆溶媒を使用する逆転写酵素阻害剤の結晶化方法 - Google Patents

Description

発明の背景
逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（ＤＭＰ−２６６としても公知である）の合成は、１９９６年５月２１日付け発行の米国特許第５，５１９，０２１号および１９９５年８月３日付け公開のその対応ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ ９５／２０３８９に記載されている。また、高度にエナンチオ選択的なアセチリド付加および環化の順序によるエナンチオメリックなベンゾオキサジノンの不斉合成が、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，３６，９３７−９４０および１９９６年１１月２８日付け公開のＰＣＴ公開ＷＯ９６／３７４５７に記載されている。

該化合物は、ヘプタン−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒系から以前に結晶化された。該結晶化方法は、最終生成物を溶解するために高温（約９０℃）の使用を要した。結晶は、冷却過程中に核生成により生成した。生成した結晶はＩＩ型であり、それは、真空下９０℃での乾燥中に所望のＩ型に変換される。この結晶化は、最低限の精製をもたらすにすぎず、一致しない物理学的特性を有する物質を与えた。該最終生成物スラリーは、その高い粘性および不均一性のため、混合および取り扱いが非常に困難であった。

本発明は、溶媒・逆溶媒（アンチソルベント）系から（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを結晶化させ、該結晶性生成物を得るための方法を記載する。所望の最終結晶形態であるＩ型は、メタノールまたはエタノールを使用した場合に得ることができる。ＩＩ型は、２−プロパノールから単離され、４０℃程度の低い乾燥温度で所望の結晶形態に変換することができる。

米国特許第５，５１９，０２１号 国際公開第９５／２０３８９号 国際公開第９６／３７４５７号

Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，３６，９３７−９４０

構造式

で表される化合物の結晶化方法であって、溶媒を使用して該化合物を溶解し、ついで逆溶媒を加えて該結晶化を開始させることを含んでなる方法。

発明の詳細な説明
構造式

で表される化合物の結晶化方法であって、溶媒を使用して該化合物を溶解し、ついで逆溶媒を加えて該結晶化を開始させることを含んでなる方法。

構造式

で表される化合物の結晶化方法であって、
（１）該化合物１グラムに対して溶媒約３．０ｍｌから約１０．０ｍｌの比率で該化合物を溶媒に溶解する工程、
（２）該化合物の該溶液を濾過して、すべての粒子状物質を除去する工程、
（３）逆溶媒を該攪拌溶液に室温で約３０分から約１時間かけて加えて、該化合物を含有する溶液の飽和点に到達させる工程、
（４）該化合物の固体添加シード（ｓｏｌｉｄ ｓｅｅｄ ｃｈａｒｇｅ）約２から約１０重量％を該溶液に加えて、スラリーを形成させる工程、
（５）該スラリーを粉砕して、該スラリーの稠密度を減少させる工程、
（６）残りの水を加えて約２５％から約５０％の所望の溶媒組成に到達させ、必要に応じて該添加中に該スラリーを粉砕する工程、
（７）該スラリーを約５℃から約２０℃までゆっくり冷却する工程、
（８）該上清濃度が平衡に達するまで、約２から約１６時間熟成させる工程、
（９）必要に応じて該スラリーを粉砕して、該スラリーの稠密度を減少させる工程、
（１０）該粉砕化スラリーを濾過して、該結晶化合物の湿潤ケークを単離する工程、
（１１）該湿潤ケークを約１から約２ベッド容積の該最終結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物１ｇ当たり約５から１０ｍｌの水で２回洗浄する工程、および
（１２）その洗浄された湿潤ケーキを真空下約４０℃から約９０℃で、約１時間から約３日間、または該乾燥減量が０．５重量％未満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる方法。

前記の制御された逆溶媒結晶化方法においては、該溶媒はアルコールと定義され、アルコールは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノールと定義される。該制御された逆溶媒結晶化方法に有用な溶媒の好ましい実施形態は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノールである。好ましいアルコールは、２−プロパノールである。

一貫した結晶形態が入手できる理由により、好ましいアルコールが２−プロパノールである。メタノールおよびエタノール溶媒系は、所望のＩ型の結晶構造を与えうることが示されているが、これらの系における結晶化スラリー中へのＩＩＩ型結晶の僅かな混入は、所望のＩ型の構造に変換するのが比較的困難であるＩＩＩ型の結晶のみを含有するようにスラリーすべてを変換する。約２５％から３５％（ｖ／ｖ）の２−プロパノール−水溶媒系中に置かれたこの化合物の公知のいずれの結晶構造も、乾燥中に所望のＩ型結晶構造に容易に変換することができるＩＩ型結晶構造に急速に変換されることが示されている。

前記の逆溶媒は、該溶媒中で該化合物の溶解度が制限されている溶媒と定義される。本方法では、好ましい逆溶媒は水である。

逆溶媒の添加（工程３）中の該溶液の温度は、約２０℃から約２５℃であり、該スラリーの温度は、約５℃から約２０℃、好ましくは約１０℃である。

洗浄された湿潤ケークの乾燥（工程１２）中に用いる温度は、約４０℃から約９０℃、好ましくは約４０℃から約６０℃である。

用いる溶媒系（溶媒＋逆溶媒）の逆溶媒容積に対する溶媒容積の比率（ｖ／ｖ）は、約２５％から約５０％の範囲である。該溶媒系の全容積は、該化合物１グラム当たり溶媒系約１２から約２０ｍｌの範囲である。選択した溶媒系について逆溶媒に対する溶媒の容積比率は、１）エタノール−水溶媒系では、約３０％から約４０％の水に対するエタノールのｖ／ｖ比率、２）メタノール−水溶媒系では、約４０％から約５０％の水に対するメタノールのｖ／ｖ比率、および３）２−プロパノール−水溶媒系では、約２５％から約３５％の水に対する２−プロパノールのｖ／ｖ比率である。好ましい溶媒系は、約３０％の容積対容積比率および該化合物１グラム当たり約１５ｍｌの全溶媒系容積として用いる２−プロパノール−水である。

構造式

で表される化合物の結晶化方法であって、
（１）約１０％から約２０重量％の最終量の（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを逆溶媒に対する溶媒の所望のｖ／ｖ比率で約２０℃で混合してヒールを形成させるか、あるいは前バッチからの最終スラリーを維持する工程、
（２）溶媒と（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンとの溶液および逆溶媒を、同時に、逆溶媒に対する溶媒のｖ／ｖ比率を維持しながら一定速度で約６時間かけて該ヒールに加える工程、
（３）該添加中に該スラリーを粉砕して、該スラリーの稠密度を減少させる工程、
（４）該スラリーを約３時間かけて約１０℃に冷却し、該上清濃度が平衡に達するまでスラリーを熟成させる工程、
（５）該粉砕化スラリーを濾過して、該結晶化合物の湿潤ケークを単離する工程、
（６）該湿潤ケークを約１から約２ベッド容積の該最終結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物１ｇ当たり約５ｍｌから約１０ｍｌの水で２回洗浄する工程、
（７）その洗浄された湿潤ケークを真空下約４０℃から約９０℃で、約１時間から約３日間または該乾燥減量が０．５重量％未満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる方法。

前記のヒール結晶化方法においては、該溶媒はアセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはアルコールと定義される。該制御された逆溶媒結晶化方法に有用な溶媒の好ましい実施形態はアルコールであり、アルコールは、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノールと定義される。好ましいアルコールは、２−プロパノールである。

前記の逆溶媒は、該溶媒中で該化合物が制限された溶解度を有する溶媒と定義される。該ヒール結晶化方法では、好ましい逆溶媒は水である。

前記方法において、逆溶媒の添加中の該溶液の温度は約５℃から約２０℃である。

洗浄された湿潤ケークの乾燥中に用いる温度は、約４０℃から約９０℃、好ましくは約４０℃から約６０℃である。

用いる溶媒系（溶媒＋逆溶媒）の逆溶媒容積に対する溶媒容積の（ｖ／ｖ）比率は、約２５％から約５０％の範囲である。該溶媒系の全容積は、該化合物１グラム当たり該溶媒系約１２から約２０ｍｌの範囲とする。選択した溶媒系について反溶媒に対する溶媒の容積対容積比率は、以下のとおりである：１）エタノール−水溶媒系では、約３０％から約４０％の水に対するエタノールのｖ／ｖ比率、２）メタノール−水溶媒系では、約４０％から約５０％の水に対するメタノールのｖ／ｖ比率、および３）２−プロパノール−水溶媒系では、約２５％から約３５％の水に対する２−プロパノールのｖ／ｖ比率である。好ましい溶媒系は、約３０％の容積対容積比率および該化合物１グラム当たり約１５ｍｌの全溶媒系容積として用いる２−プロパノール−水である。

図３、４および５は、それぞれＩ、ＩＩおよびＩＩＩ型に関するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。これらのＸＲＰＤパターンは、銅Ｋα照射による自動Ｘ線回折計ＡＰＤ３７２０を用いて記録した。前記Ｘ線粉末回折パターンにより特徴づけられた（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの結晶Ｉ型およびＩＩ型は、１０以上の強度（Ｉ／Ｉｍａｘ，％）を有する以下の主回折ピーク（２Θ）を有する。

また、これらの結晶形態は、種々のＤ間隔を有するピークにより特徴づけられる。Ｉ型は、１４．５、８．５、８．０、７．２、６．７、６．２、５．２、４．６、４．４、４．２および３．６オングストロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられる。ＩＩ型は、２４．３、１３．９、８．０、６．９、６．６、５．５、４．６、４．５、４．３、４．２、３．９、３．６、３．４、３．３および３．２オングストロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられる。ＩＩＩ型は、１２．２、８．１、６．４、６．１、４．７、４．３、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．３、３．２および３．０オングストロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられる。

ＩＩＩ型の熱重量分析の結果（図７）は、４３℃から約１３７℃では有意な重量減少が認められないことを示した。この結果は、無水または非溶媒和の結晶形態を示している。

ＩＩＩ型に関して得た示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果は、１１７℃の外挿開始温度、１１８℃のピーク温度および３４Ｊ／ｇのエンタルピーでの吸熱、およびこれに続く１２０℃のピーク温度および２３Ｊ／ｇのエンタルピーでの発熱を示している。また、１３８℃の外挿開始温度、１３９℃のピーク温度および５５Ｊ／ｇのエンタルピーでの第２の吸熱が認められる。最初の吸熱はＩＩＩ型の融解に関連しており、このＩＩＩ型は次いで発熱事象中にＩ型結晶化となる。第２の吸熱事象は、Ｉ型の融解に関連している。

有機溶媒および水を含有する溶液から最終生成物（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを単離する方法は、既に開発されている。この方法では、水が、有機溶媒に溶解している物質から固体生成物を生成させるための逆溶媒として働く。最終溶媒組成は、収量損失、精製およびスラリーの取扱い性の間のバランスが取れるように選択する。

メタノール溶媒系では、逆溶媒（水）に対して約４０％から約５０％（容積対容積）の溶媒が最終スラリー中に存在している。エタノール溶媒系は、逆溶媒に対して約３０％から約４０％（ｖ／ｖ）の溶媒を含有し、２−プロパノール溶媒系では、逆溶媒に対して約２５％から約３５％（ｖ／ｖ）の溶媒を用いている。液体（アルコールおよび水）の全量は、１２から２０ｍｌ／（ｇ固体）の範囲である。該結晶化は、典型的には、２０から２５℃で行ない、いくらかのスラリーは、濾過前に５から１０℃に冷却する。濾過後、約１ベッド容積（湿潤ケークの容積にほぼ等しい）の最終結晶化溶媒組成で湿潤ケークを洗浄する。ついで少なくとも２ベッド容積の脱イオン（ＤＩ）水で該湿潤ケークを洗浄する。

該生成物の沈殿速度は、シード添加後に飽和系に水をゆっくり加える（逆溶媒添加）か、あるいは存在する生成物スラリーにアルコール中の該生成物と水とを、制御された速度で同時に加える（ヒール結晶化）ことにより制御する。

逆溶媒法（図１）では、まず、最終生成物中の系を飽和させるために、該生成物を含有する有機溶媒溶液へ十分な水を０．５から２時間かけて加える。ついで最終生成物の固体チャージ（ｓｏｌｉｄ ｃｈａｒｇｅ）をシード（結晶種）（生成物の最初の量の２から１０％）として該系へ加える。エタノールおよびメタノール系では、該シードはＩ型（乾燥最終生成物に関連した結晶形態）であるべきであり、２−プロパノール系では、ＩＩ型シード（ＴＨＦ／ヘプタン結晶化により生成する結晶形態）を使用する。得られたスラリーを０．５から２時間熟成させて、シードベッドを確立させる。ついで、残りの水を、制御しながら２から４時間かけて加える。ついで該スラリーを２から２０時間熟成させ、該熟成中に所望の最終温度に冷却し、該上清を平衡に到達させる。

ヒール法（図２）の場合には、一定の溶媒比率を維持するために制御された相対速度で、アルコールに溶解した生成物および水を加えながら、所望の最終溶媒組成のスラリーを混合する。該スラリー（所望の最終溶媒系中の結晶化合物）は、しばしば、前運転からの生成物の１０から２０％である。そのような添加はすべて２０から２５℃で４から６時間かけて行なう。ついで、上清を平衡に到達させるために、濾過する前に、該スラリーを所望の最終温度で数時間熟成させる。濾過後、該湿潤ケークを、最終的な結晶化条件に合致した、約１ベッド容積の清潔なアルコール／水混合物で洗浄する。ついで該湿潤ケークを、少なくとも２ベッド容積のＤＩ水で洗浄する。

結晶のサイズおよびスラリーの粘度の更なる制御は、過度に長い粒子および／または極端に濃厚な密度を有するスラリーについて湿式ミルを使用することにより行なう。該生成物は、典型的には、半径方向より軸方向にはるかに速く成長する棒状結晶を形成する。「稠密度（ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）」に対する言及は、結晶のサイズおよびスラリーの密度を意味すると理解される。該ミルは、長い結晶の長さを減少させ、また、多数の結晶凝集粒子を含有する高密度スラリーから低密度スラリーを生成することが示されている。実験室規模では、全スラリーを、所望によりバッチ式に粉砕することができる。より大規模の場合には、該結晶化容器の周囲を循環する再循環ループ上で該湿式ミルを使用することができる。インライン（ｉｎ−ｌｉｎｅ）での粒子サイズの測定および粘度の測定を連繋させて該ミルを制御することが可能であろう。また、該スラリーの温度を５℃から５０℃のサイクルの範囲で変化させることは、結晶のサイズおよび形状を改変する有用な方法であることが示されている。

この方法で有用な溶媒には、アルコール、アセトニトリル（ヒール法のみ）、ジメチルホルムアミド（ヒール法のみ）およびジメチルアセトアミド（ヒール法のみ）が含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノールまたは２−プロパノールから選ばれるアルコールである。

この結晶化方法は、従来の方法に比べて優れている。本方法は、一致した物理的特性［すなわち、所望の結晶形態の生成物を生成するか又は緩和な乾燥条件（約４０から６０℃への加熱）でＩ型に変換する能力］を有する結晶生成物を単離することを可能にする。また、該アルコール−水結晶化は、化学合成から持ち越されたいくらかの不純物を排除することが示されている。該最終生成物スラリーは、本方法ではそれほど粘性ではなく、より均一であり、したがって混合および取り扱いがより容易である。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらの実施例は、本発明を具体化するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

制御化逆溶媒添加結晶化方法の流れ図。 ヒール（ｈｅｅｌ）結晶化方法の流れ図。 （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンのＩ型のＸ線粉末回折パターン。 （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンのＩＩ型のＸ線粉末回折パターン。 （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンのＩＩＩ型のＸ線粉末回折パターン。 （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンのＩＩＩ型のＤＳＣ曲線。 （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンのＩＩＩ型のＴＧ分析。

実施例１
制御化逆溶媒添加結晶化方法
出発物質である４００ｇのＤＭＰ−２６６を２．４００Ｌのエタノールに溶解する。図１を参照されたい。該溶液を濾過して、異質物を除去する。２．０８８Ｌの脱イオン（ＤＩ）水を該溶液に３０から６０分間かけて加える。２０ｇのＤＭＰ−２６６シードを該溶液に加える。該シードベッドを１時間熟成させる。該スラリーを混合するには、Ｉｎｔｅｒｍｉｇ攪拌機の使用が好ましい。必要に応じて（過度に長い結晶または厚いスラリーの存在により）、該スラリーを１５から６０秒間湿式粉砕する。１．５１２ＬのＤＩ水を該スラリーに４から６時間かけて加える。必要に応じて（過度に長い結晶または厚いスラリーの存在により）、該添加中に該スラリーを１５から６０秒間湿式粉砕する。該スラリーを１から３時間熟成させた後、３時間かけて１０℃に冷却する。該上清中の生成物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から１６時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤ケークを１から２ベッド容積の４０％エタノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞれ２ＬのＤＩ水で２回洗浄する。その洗浄された湿潤ケークを真空下５０℃で乾燥させる。

実施例２
半連続的ヒール結晶化方法
出発物質である４００ｇのＤＭＰ−２６６を２．４００Ｌのエタノールに溶解する。図２を参照されたい。水中の４０％（ｖ／ｖ）エタノール０．３Ｌ中に２０ｇのＤＭＰ−２６６を混合することにより、ヒールスラリーを得る。その溶解したバッチおよび３．６ＬのＤＩ水を同時に、該晶出器内で一定の溶媒組成を維持するように一定速度で６時間かけて該ヒールスラリーに加える。該結晶化中は、Ｉｎｔｅｒｍｉｇ攪拌機の使用が好ましい。該結晶の長さが過度に長かったり、あるいは該スラリーが過度に稠密である場合には、この添加中に該スラリーを湿式粉砕する。該スラリーを３時間かけて約１０℃に冷却する。該上清中の生成物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から１６時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤ケークを１から２ベッド容積の４０％エタノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞれ２ＬのＤＩ水で２回洗浄する。その洗浄された湿潤ケークを真空下５０℃で乾燥させる。

実施例３から８
以下の表に記載の溶媒を、列挙されている量で使用し、実施例１および２に記載の結晶化手順に従い、ＤＭＰ−２６６を結晶化することができる。

実施例９
４００ｇのスケールで制御化逆溶媒添加を用いＤＭＰ−２６６ １グラム当たり溶媒１５ｍｌの比率を用いる、水中の３０％ ２−プロパノールからのＤＭＰ−２６６の結晶化
出発物質である４００ｇのＤＭＰ−２６６を１．８Ｌの２−プロパノールに溶解する。該溶液を濾過して、異質物を除去する。１．９５Ｌの脱イオン（ＤＩ）水を該溶液に３０から６０分間かけて加える。１０ｇから２０ｇのＤＭＰ−２６６シード（ＩＩ型の湿潤ケーク）を該溶液に加える。該シードベッドを１時間熟成させる。該スラリーを混合するには、Ｉｎｔｅｒｍｉｇ攪拌機の使用が好ましい。必要に応じて（過度に長い結晶または稠密なスラリーの存在により）、該スラリーを１５から６０秒間湿式粉砕する。２．２５ＬのＤＩ水を該スラリーに４から６時間かけて加える。必要に応じて（過度に長い結晶または稠密なスラリーの存在により）、該添加中に該スラリーを１５から６０秒間湿式粉砕する。該上清中の生成物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から１６時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤ケークを１から２ベッド容積の３０％ ２−プロパノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞれ１ベッド容積のＤＩ水で２回洗浄する。その洗浄された湿潤ケークを真空下５０℃で乾燥させる。

実施例１０
４００ｇのスケールで半連続的方法を用いＤＭＰ−２６６ １グラム当たり溶媒１５ｍｌの比率を用いる、水中の３０％ ２−プロパノールからのＤＭＰ−２６６の結晶化
出発物質である４００ｇのＤＭＰ−２６６を１．８Ｌの２−プロパノールに溶解する。図２を参照されたい。水中の３０％（ｖ／ｖ）２−プロパノール０．３Ｌ中に２０ｇのＩＩ型のＤＭＰ−２６６を混合することにより、あるいは該晶出器内に前結晶化からのスラリーの一部を維持することにより、ヒールスラリーを得る。その溶解したバッチおよび４．２ＬのＤＩ水を同時に、該晶出器内で一定の溶媒組成を維持するように一定速度で６時間かけて該ヒールスラリーに加える。該結晶化中は、Ｉｎｔｅｒｍｉｇ攪拌機の使用が好ましい。該結晶の長さが過度に長かったり、あるいは該スラリーが稠密になり過ぎた場合には、この添加中に該スラリーを湿式粉砕する。該上清中の生成物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から１６時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤ケークを２ベッド容積の３０％ ２−プロパノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞれ１ベッド容積のＤＩ水で２回洗浄する。その洗浄された湿潤ケークを真空下５０℃で乾燥させる。

Claims (9)

1. １４．５、８．５、８．０、７．２、６．７、６．２、５．２、４．６、４．４、４．２および３．６Åの結晶学的Ｄ間隔を有することならびに示差走査熱量測定により測定した結果１３５℃以上で融解することを特徴とする、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オンのＩ型結晶であって、ＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶を含まない結晶。
2. （１）（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オンを、溶媒３．０ｍＬから１０．０ｍＬに対して１ｇ溶解する工程、
   （２）該化合物の溶液を濾過して、すべての粒子状物質を除去する工程、
   （３）該化合物の撹拌溶液に室温で３０分から１時間かけて逆溶媒を加え、該化合物を含有する溶液の飽和点に到達させる工程、
   （４）該化合物の固体添加シード２から１０重量％を該溶液に加えて、スラリーを形成させる工程、
   （５）該スラリーを粉砕して、スラリーの稠密度を減少させる工程、
   （６）残りの逆溶媒を加えて２５％から５０％の所望の溶媒組成に到達させ、必要に応じて添加中に該スラリーを粉砕する工程、
   （７）該スラリーを５℃から２０℃までゆっくり冷却する工程、
   （８）上清濃度が平衡に達するまで、２から１６時間熟成させる工程、
   （９）必要に応じて該スラリーを粉砕して、スラリーの稠密度を減少させる工程
   （１０）該粉砕スラリーを濾過して、結晶の湿潤ケークを単離する工程
   （１１）該湿潤ケークを該湿潤ケーク容積の１から２倍の最終結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物１ｇ当たり５から１０ｍＬの逆溶媒で２回洗浄する工程、
   （１２）洗浄された湿潤ケークを真空下４０℃から９０℃で、１時間から３日間または乾燥減量が０．５重量％未満になるまで乾燥させる工程、を含む方法により得られる請求項１に記載の結晶であって、
   用いる溶媒がアルコールであり、逆溶媒が水である前記結晶。
3. （１）１０重量％から２０重量％の最終量の結晶を逆溶媒に対する溶媒の所望のｖ／ｖ比率で２０℃で混合してヒールを形成する工程（溶媒はエタノール、メタノールおよび２−プロパノールから成る群より選択され、所望の比率は実施例３から８に記載の表において定義されている）、
   （２）溶媒と（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オンとの溶液および逆溶媒を、逆溶媒に対する溶媒のｖ／ｖ比率を維持しながら一定速度で６時間かけて同時に該ヒールに加える工程、
   （３）添加中に該スラリーを粉砕して、スラリーの稠密度を減少させる工程、
   （４）該スラリーを３時間かけて１０℃に冷却し、上清濃度が平衡に達するまでスラリーを熟成させる工程、
   （５）該粉砕化スラリーを濾過して、結晶の湿潤ケークを単離する工程、
   （６）該湿潤ケークを該湿潤ケーク容積の１から２倍の最終結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物１ｇ当たり５ｍＬから１０ｍＬの水で２回洗浄する工程、
   （７）洗浄された湿潤ケークを真空下４０℃から９０℃で、１時間から３日間または乾燥減量が０．５重量％未満になるまで乾燥させる工程、含む方法により得られる請求項１に記載の結晶であって、
   用いる溶媒がアルコールであり、逆溶媒が水である前記結晶。
4. 用いる溶媒が（Ｃ１からＣ６）−アルコールであり、逆溶媒が水である請求項２または３のいずれかに記載の結晶。
5. 用いるアルコール溶媒がメタノール、エタノールまたは２−プロパノールである請求項４に記載の結晶。
6. 用いるアルコールが２−プロパノールである請求項５に記載の結晶。
7. 化合物１ｇ当たりの全溶媒系容積が１２ｍＬ／ｇから２０ｍＬ／ｇであり、水に対する２−プロパノール（逆溶媒に対する溶媒）の容積体容積比率が２５％から３５％である、請求項６に記載の結晶。
8. 用いるアルコールがエタノールであり、化合物１ｇ当たりの全溶媒系容積が１２ｍＬ／ｇから２０ｍＬ／ｇであり、水に対するエタノール（逆溶媒に対する溶媒）の容積対容積比率が３０％から４０％である、請求項５に記載の結晶。
9. 用いるアルコールがメタノールであり、化合物１ｇ当たりの全溶媒系容積が１２ｍＬ／ｇから２０ｍＬ／ｇであり、水に対するメタノール（逆溶媒に対する溶媒）の容積対容積比率が４０％から５０％である、請求項５に記載の結晶。

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