CN103508973B

CN103508973B - 制备依非韦伦i型结晶的方法

Info

Publication number: CN103508973B
Application number: CN201210211865.3A
Authority: CN
Inventors: 李金亮; 赵楠; 张良
Original assignee: SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-06-25
Filing date: 2012-06-25
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2032-06-25
Also published as: WO2014000555A1; CN103508973A

Abstract

本发明涉及一种制备依非韦伦I型结晶的方法。具体地，本发明公开的方法包括步骤：将依非韦伦溶解在有机溶剂或有机溶剂与抗溶剂的混合溶剂中后，将得到的溶液温度控制在适当温度下进行析晶，从而得到依非韦伦I型结晶。本方法操作简便，制得的依非韦伦I型结晶稳定，晶型纯度可以达到99%以上。

Description

制备依非韦伦I型结晶的方法

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种制备依非韦伦I型结晶的方法。

背景技术

依非韦伦(Efavirenz)是德国默克公司开发的HIV-1逆转录酶的非核苷抑制剂，可与其他逆转录病毒抑制剂联合使用，用于治疗儿童和成人的HIV-1感染。依非韦伦也是首个在美国获准用于HIV-1成人感染者的一日1片用药的抗HIV药，并且已经成为在初步治疗HIV感染者中使用最多的处方用药。

依非韦伦化学名：(S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并恶嗪-2-酮，商品名：STOCRIN或SUSTIVA。其结构式如下所示。

WO9833782公开了依非韦伦的I型结晶、II型结晶和III型结晶，WO9964405还公开了另外两种晶型：IV型结晶和V型结晶。其中晶型I是热力学上最稳定的晶体，某些晶型在诸如高温干燥(如约90℃)等过程中会转化为晶型I。但在实际生产中，通过干燥过程的转晶会因为传热不均匀而导致转晶不完全，容易形成混晶。

WO9833782和WO9964405均报道了依非韦伦I型结晶的制备方法。WO9833782报道的方法为：将依非韦伦原料溶解在乙醇中，室温下加入抗溶剂水，然后加入晶种诱导析晶。WO9964405报道的I型结晶直接结晶的方法为：在室温下，将依非韦伦原料溶解在四氢呋喃和庚烷的混合溶剂中，然后在不断补充庚烷以保持溶液总体积不变的情况下，蒸去四氢呋喃，最后降温，加入晶种诱导析晶。

但是上述方法中，WO9833782也已经报道依非韦伦在庚烷-四氢呋喃溶剂体系中结晶，容易得到II型结晶，因此这种方法是不适合工业化生产。WO9833782报道的方法经发明人研究发现，在结晶过程中，不能得到高纯度的I型结晶，常伴有V型结晶产生。

因此，本领域仍然需要研发一种制备稳定的、高纯度的依非韦伦I型结晶的方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种高纯度的依非韦伦I型结晶的制备方法。

在本发明第一方面中，提供了一种依非韦伦I型结晶的制备方法，其包括步骤：

(1)提供一含依非韦伦的溶液，其中，所述溶液的溶剂为有机溶剂或由有机溶剂和抗溶剂组成的混合溶剂，所述的抗溶剂为水、C_5-8脂肪烃或C_5-10芳香烃、或其组合；

(2)将步骤(1)的含依非韦伦的溶液温度控制在30-60℃，进行析晶，从而得到依非韦伦I型结晶。

在另一优选例中，所述步骤(1)为将依非韦伦溶解在有机溶剂或由有机溶剂与抗溶剂组成的混合溶剂中，形成一含依非韦伦的溶液，其中所述的抗溶剂为水、C_5-8脂肪烃或C_5-10芳香烃、或其组合。

在另一优选例中，所述的抗溶剂选自下组：水、正己烷、环己烷、正庚烷、或其组合。

在另一优选例中，所述的有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂；较佳地，所述的有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥20%的有机溶剂；更佳地选自下组：C_1-6脂肪醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N’N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、或其组合；最佳地为C_1-3脂肪醇、四氢呋喃、丙酮、或其组合。

在另一优选例中，在所述混合物溶剂中，有机溶剂和抗溶剂的体积比为1～5：0.8～1.2；较佳地为1～3：1；更佳地为1～1.5：1。

在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的温度控制在35-45℃。

在另一优选例中，步骤(2)获得的所述依非韦伦I型结晶的纯度≥95%；优选≥99%。

在另一优选例中，在步骤(1)中，依非韦伦的质量与有机溶剂或由有机溶剂与抗溶剂组成的混合溶剂的体积之比(g/mL)为1：1-100；优选1：5-15。

在另一优选例中，在步骤(2)中，还包括步骤：将所述的溶液温度控制为30-60℃时，加入依非韦伦晶种和/或抗溶剂，进行析晶。

在另一优选例中，所述的依非韦伦晶种为依非韦伦I型结晶，或依非韦伦I型结晶和V型结晶的混和晶种；

较佳地，所述的混和晶种中，I型与V型的重量比或摩尔比≥1：1；更佳地为≥5:1。

在另一优选例中，在步骤(2)中还包括步骤：在析晶过程开始后向所述溶液中添加(如滴加)抗溶剂，和/或在分离所析出的依非韦伦I型结晶之后，再向所述溶液中添加(如滴加)抗溶剂。

在另一优选例中，所述的抗溶剂与步骤(1)得到的含依非韦伦的溶液的体积比为0.1-50：1，较佳地为0.1-5：1；更佳地为0.1-1：1。

在本发明第二方面中，提供了高纯度I型晶体，其按本发明第一方面所述的制备方法制得；且所述高纯度I型晶体中V型晶体的含量≤5%，较佳地≤1%或≤0.5%，更佳地≤0.2%或≤0.1%。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了I型结晶的XRPD图谱。

图2显示了V型结晶的XRPD图谱。

图3显示了I型结晶的DSC图谱。

图4显示了V型结晶的DSC图谱。

图5显示了I型结晶的IR图谱。

图6显示了V型结晶的IR图谱。

图7显示了I型结晶的偏光显微镜照片。

图8显示了V型结晶的偏光显微镜照片。

图9显示了I型与V型混晶的偏光显微镜照片。

具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现一种依非韦伦I型结晶的制备方法，该方法将提供一含依非韦伦的溶液在适当温度(30-60℃)下析晶，可有效地减少或消除V型结晶，从而制得高纯度的依非韦伦I型结晶。在此基础上，发明人完成了本发明。

如本发明所用“抗溶剂”包括水和部分小极性溶剂，所述的小极性溶剂包括：部分脂肪烃或芳香烃化合物。所述的脂肪烃优选C_5-8脂肪烃。

如本发明所用“C_5-8脂肪烃”为含有5-8个碳原子的直链或支链的链状烷烃或环烷烃，例如：链状戊烷(如正戊烷、异戊烷或新戊烷)、链状己烷(包括正己烷等)、链状庚烷(包括正庚烷等)、链状辛烷(包括正辛烷等)、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。

如本发明所用“芳香烃”具有芳香性的化合物，例如：苯、萘、蒽、菲等；优选为含5-12个碳原子的芳香化合物；更优选为含5-10个碳原子的芳香化合物(C_5-10芳香烃)，包括苯或被取代的苯，所述取代基为苯环上一个或多个任意位置的的取代基，可选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基等。

如本发明所用“20℃下在水中的溶解度≥5%(wt)的有机溶剂”，是指在20℃下在100g水中所能溶解的该有机溶剂的最高重量≥5g。

依非韦伦I型结晶的制备方法

本发明提供了一种依非韦伦I型结晶的制备方法，包括步骤：

优选地，将依非韦伦溶解在有机溶剂或由有机溶剂与抗溶剂组成的混合溶剂中，形成一含依非韦伦的溶液。

优选地，所述的抗溶剂选自下组：水、正己烷、环己烷、正庚烷、或其组合。

本发明所用的水为纯化水或纯净水，所述的纯化水例如蒸馏水或去离子水；优选为经一次蒸馏或二次蒸馏的水。

优选地，所述有机溶剂选自20℃下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂，较佳地为20℃下在水中的溶解度≥20%的有机溶剂，更佳地为C_1-6脂肪醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、DMF、DMSO、或其组合，最佳地为C_1-3脂肪醇、丙酮、四氢呋喃、或其组合。

另一优选例中，在所述混合物溶剂中，有机溶剂和抗溶剂的体积比≥1：1；较佳地≥5：1；更佳地≥9：1。

另一优选例中，在步骤(1)中，依非韦伦的质量与有机溶剂或由有机溶剂与抗溶剂组成的混合溶剂的体积之比(g/mL)为1：1-100，优选1：5-15。

(2)将步骤(1)的含依非韦伦的溶液温度控制在≥30℃(较佳地为30-60℃；更佳地为35-45℃)时，进行析晶一段时间，从而得到依非韦伦I型结晶。

该步骤中，所述析晶的时间根据析晶速度而定，当析晶速度较慢时，若析晶时间太短，可能导致I型结晶析晶不完全，从而导致I型结晶收率降低，因此可适当延长析晶时间；当析晶速度较快时，可适当缩短析晶时间。优选地所述的析晶的时间为≥10分钟，较佳地≥1小时，更佳地1～8小时。

另一优选例中，所述的步骤(2)为：将步骤(1)的含依非韦伦的溶液温度控制为30-60℃后，加入依非韦伦晶种和/或如上所述的抗溶剂，进行诱导析晶，从而得到依非韦伦I型结晶。

该步骤中，晶种的添加量为常规的添加量，优选为依非韦伦原料重量的0.1%～5%(更优选为1%～3%)；抗溶剂通常添加至溶液中有固体或晶体析出现即可。

优选地，所述依非韦伦晶种选自依非韦伦I型结晶或依非韦伦I型和V型的混和晶种；较佳地，所述的混和晶种中I型与V型的重量或摩尔比≥1：1，优选≥5:1。

另一优选例中，在步骤(2)中，所述的析晶步骤后，还可包括添加抗溶剂的步骤：在析晶过程开始后向所述溶液中添加(如滴加)抗溶剂，和/或在分离所析出的依非韦伦I型结晶之后，再向所述溶液中添加(如滴加)抗溶剂。其中，所述的抗溶剂与步骤(1)的含依非韦伦的溶液的体积比优选为0.1-50：1，较佳地为0.1-5：1；更佳地为0.1-0.5：1。优选地，在添加抗溶剂之后，还可以包括进一步降温析晶步骤：将前述步骤得到的混合物降温至0-10℃，继续搅拌一段时间(如0.5-10小时)，以使析晶更加完全。

待进一步析晶完成后，可通过过滤，收集得到依非韦伦I型结晶。

V型结晶向I型结晶转换的方法

本发明提供了一种V型依非韦伦结晶向I型依非韦伦结晶转换的方法，所述方法包括步骤：

提供一含V型依非韦伦以及任选地含I型依非韦伦的溶液，所述溶液的溶剂为有机溶剂或有机溶剂和抗溶剂组成的混合溶剂，所述的抗溶剂为水、C_5-8脂肪烃或C_5-10芳香烃、或其组合；

将所述溶液的温度控制在30-60℃，从而实现将所述溶液中的V型结晶转化为型结晶。

与现有技术相比，本发明主要具有如下优点：

本发明提供了一种依非韦伦I型结晶的制备方法，所述方法操作简便，条件易控制，避免了混晶现象，制得的依非韦伦Ⅰ型结晶晶型纯度高达95%以上，甚至可以达到99%以上。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

本发明所用原料依非韦伦为市售产品或按照文献JournalofOrganicChemistry，1998，63，8536-43.制备。

检测条件

X-射线粉末衍射(XRPD)：BruckerD8advance；扫描范围：2-50°；扫描速度：0.1°/S；温度：20-25℃。

差示量热扫描(DSC)：TAQ2000；测试范围：25-120℃；升温速度：10℃/min；N₂：50ml/min。

红外光谱法(IR)：Nicolet380；KBr压片；扫描范围：400-4000cm^-1。

偏光显微镜：Leica(徕卡)公司，型号DM4500P。

实施例1

将250g原料依非韦伦加入到1.2L乙醇和1L水的混合溶剂中，加热至50℃，使完全溶清。溶清后，降温至35℃，加入2.5gI型晶种，保温析晶。析出晶体后，滴入1.2L的水。滴加完，保温陈化1小时。然后再降温至5℃左右，继续陈化1小时。过滤，收集滤饼，得湿品。对湿品进行偏光显微镜观察和XRPD分析，鉴定为I型结晶。将湿品于80℃减压干燥，得到依非韦伦I型结晶247g。经检测，XRPD图谱如图1所示，DSC图谱如图3所示，IR图谱如图5所示，偏光显微镜照片如图7所示。

实施例2

将25g依非韦伦原料加入到125mL乙醇和100mL水的混合溶剂中，加热至50℃，使完全溶清。溶清后，降温至40℃，加入I型和V型(摩尔比1:1)的混和晶种0.5g，保温析晶。析出晶体后，滴入100mL水。滴加完，降温至5℃左右，保温陈化1小时。过滤，收集滤饼，得湿品。对湿品进行偏光显微镜观察和XRPD分析，鉴定为I型结晶。将湿品于80℃减压干燥得到依非韦伦I型结晶24.5g。经检测，XRPD图谱、DSC图谱、IR图谱、偏光显微镜照片与实施例1基本一致。

实施例3

取按照文献JournalofOrganicChemistry，1998，63，8536-43.制备得到的依非韦伦反应液1.2L(约含：依非韦伦260g，四氢呋喃约100mL，正庚烷约1L)升温至65-70℃，加入活性炭保温脱色30分钟后，趁热过滤，用250mL95%乙醇洗涤滤饼，合并滤液，并往滤液中加入纯净水。

当温度降至35-45℃时，保温下继续滴加纯净水。有浑浊出现后，停止滴加水。在35-45℃下，加入2.5g的I型晶种，保温搅拌2-3小时，析晶。

析出晶体后，再继续保持在该温度下补加水至溶液总体积约2.2L。降温至10-15℃，保温陈化1-2小时。

抽滤，收集滤饼，得湿品。湿品经偏光显微镜观察和XRPD分析，鉴定为I型结晶。将湿品于80℃减压干燥24h得到依非韦伦I型结晶254g。经检测，XRPD图谱、DSC图谱、IR图谱、偏光显微镜照片与实施例1基本一致。

实施例4-11以及对比例1-4

按照实施例1或实施例2的方法，不同点在于，用表1所述的条件进行实验。其中，有机溶剂或抗溶剂的用量如实施例1或实施例2中所示。

表1

	有机溶剂-抗溶剂	晶种(摩尔比)	析晶温度(℃)	产物晶型
					实施例4	乙醇-水	I型	45	I
实施例5	甲醇-水	I型	40	I
					实施例6	异丙醇-水	I型	30	I
实施例7	丙酮-无	I型	40	I
					实施例8	乙醇-正庚烷	I型	45	I
对比例1	乙醇-水	I型+V型(1:1)	25	V
					对比例2	异丙醇-水	I型+V型(1:1)	28	V
实施例9	乙醇-水	I型+V型(1:1)	35	I
					实施例10	异丙醇-水	I型+V型(1:1)	35	I
对比例3	乙醇-水	I型+V型(19:1)	25	I+V
					实施例11	乙醇-水	无晶种	35	I
对比例4	乙醇-水	无晶种	25	V

不同条件下制得的依非韦伦的晶型如表1所示。经检测：

实施例4-11制得的产物为依非韦伦I型结晶，其XRPD图谱、DSC图谱、IR图谱、偏光显微镜照片与实施例1基本一致。

对比例1、2和4制得的产物为依非韦伦V型结晶，其XRPD谱图如图2所示，DSC谱图如图4所示，IR谱图如图6所示，偏光显微镜照片如图8所示。

对比例3制得的I型和V型的混晶产物(用“I＋V”表示)的偏光显微镜照片如图9所示。

令人意外的是，所用本发明所述的制备方法，将析晶温度控制在30℃以上(优选30-60℃)时，即使使用V型结晶的晶种或I型与V型结晶的混合晶种，也可制得高纯度的I型结晶。

上述结果也表明，I型和V型两种晶型的热力学稳定性属于互变关系，互变温度临界点约在30℃左右。在较高温度(如35℃以上)下，I型热力学更稳定，V型有转为I型的倾向；反之，在较低温度(如25℃或以下)下，I型则更容易转为V型。可见，控制适当的温度有利于I型结晶的稳定控制。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种依非韦伦I型结晶的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)提供一含依非韦伦的溶液，其中，所述溶液的溶剂为有机溶剂或由有机溶剂和抗溶剂组成的混合溶剂，所述的抗溶剂为水、正庚烷、或其组合；

(2)将步骤(1)的含依非韦伦的溶液温度控制在30-60℃，进行析晶，从而得到依非韦伦I型结晶；

且所述的有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥20％的有机溶剂，且所述的有机溶剂为丙酮；

并且所述的由有机溶剂和抗溶剂组成的混合溶剂选自下组：甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、乙醇/正庚烷。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述混合物溶剂中，有机溶剂和抗溶剂的体积比为1～5：0.8～1.2。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的温度控制在35-45℃。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)获得的所述依非韦伦I型结晶的纯度≥95％。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，依非韦伦的质量与有机溶剂或由有机溶剂与抗溶剂组成的混合溶剂的体积之比为1g：1-100mL。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，还包括步骤：将所述的溶液温度控制为30-60℃时，加入依非韦伦晶种和/或抗溶剂，进行析晶。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的依非韦伦晶种为依非韦伦I型结晶，或依非韦伦I型结晶和V型结晶的混和晶种。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中还包括步骤：在析晶过程开始后向所述溶液中添加抗溶剂，和/或在分离所析出的依非韦伦I型结晶之后，再向所述溶液中添加抗溶剂。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的抗溶剂与步骤(1)得到的含依非韦伦的溶液的体积比为0.1-50：1。