CN109369710A - 一种4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸的高效纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸的高效纯化工艺，步骤如下：将4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸粗品加入到脱水剂中混合溶解后，得到第一反应体系；冷却所述第一反应体系，析出环合产物；过滤所述环合产物，得到第一滤饼，利用第一溶剂洗涤第一滤饼，然后干燥，再加入第二溶剂混合，加入水，冷却、搅拌，得到第二反应体系；继续冷却所述第二反应体系，搅拌析晶，过滤，得到第二滤饼，利用第二溶剂洗涤第二滤饼，干燥，即得到4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸纯品。本发明提供的纯化工艺具有纯化效率高、方法简单、条件温和的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物纯化技术领域，尤其涉及一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺。
背景技术
4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸是制备L-草胺膦的关键中间体。利用4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸为原料在一种或多种氨基转移酶或用一种或多种能产生氨基转移酶的微生物作用下能够制备L-草铵膦。
文献(J.Org.Chem.1991,56,1783-1788)报道了一种化学法合成4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的方法，该方法采用的溶剂析晶法对纯化4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的时间长达48小时，且结晶母液中还含有大量4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸无法得到有效回收，导致整个工艺收率低下，不适宜工业化生产。专利CN106565776公开了一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，该方法操作较为繁琐，且需要大量使用无机酸碱和多种有机溶剂。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，该方法具有纯化效率高、方法简单、条件温和的优点，纯化后的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸几乎在母液中无残留，对提高整个制备工艺的收率起到了至关重要的作用。
本发明提供一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，包括以下步骤：
S101，将4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品加入到脱水剂中混合溶解后，得到第一反应体系；
S102，冷却所述第一反应体系，析出环合产物；
S103，过滤所述环合产物，得到第一滤饼，利用第一溶剂洗涤第一滤饼，然后干燥，再加入第二溶剂混合，冷却、搅拌，得到第二反应体系；
S104，继续冷却所述第二反应体系，搅拌析晶，过滤，得到第二滤饼，利用第二溶剂洗涤第二滤饼，干燥，即得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品。
进一步地，步骤S101中，所述4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品与脱水剂混合后加热至80℃～120℃反应2～6h。
进一步地，步骤S101中，所述脱水剂为醋酸酐，所述脱水剂的使用量为4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品质量的3-10倍。
进一步地，步骤S102中，将所述第一反应体系冷却至20℃～30℃。
进一步地，步骤S103中，所述第一溶剂选用二氯甲烷。
进一步地，步骤S103和步骤S104中，所述第二溶剂选用丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种。
进一步地，步骤S103中，加入的第二溶剂量为环合产物的质量的5～10倍。
进一步地，步骤S103中，冷却的温度为0～60℃。
进一步地，步骤S104中，将所述第二反应体系冷却至-10℃～20℃的条件下搅拌析晶。
本发明提供的技术方案带来的有益效果是：
(1)本发明提供的纯化工艺，方法简单、条件温和，易于工业化生产，整个析晶过程只需1-3h；
(2)利用本发明提供的纯化工艺得到的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯度高达99％以上，收率达到95％以上。
附图说明
图1是本发明一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺的流程示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地描述。
请参考图1，本发明的实施例提供了一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，包括如下步骤：
步骤S101，环合：将4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品加入到脱水剂中混合，加热至80℃～120℃，4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品充分溶解后在脱水剂的作用下脱水环合反应2～6h，得到第一反应体系。
步骤S101中，脱水剂为醋酸酐，脱水剂使用量约为4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品质量的3-10倍。
步骤S102，重结晶：将步骤S101的第一反应体系在缓慢搅拌下冷却至20℃～30℃，析出环合产物，环合产物的结构式如式Ⅰ所示：
步骤S103，水解：对环合产物进行过滤，得到第一滤饼，利用第一溶剂洗涤第一滤饼，干燥，然后加入第二溶剂混合分散，搅拌下缓慢加入定量的水，冷却，在0～60℃下搅拌1h～6h，得到第二反应体系。
步骤S103中，第一溶剂选用二氯甲烷，第二溶剂选用丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种，加入的第二溶剂量为环合产物的质量的5～10倍，水解过程的温度优选10℃～30℃。
步骤S104，析晶：继续冷却步骤S103的第二反应体系，使其在-10℃～20℃下缓慢搅拌析晶，过滤，得到第二滤饼，利用第二溶剂洗涤第二滤饼，干燥，即得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品。
步骤S104中，析晶温度优选为0℃～5℃，步骤S104中使用的第二溶剂与步骤S103中的第二溶剂为同一种。
上述4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺的路线为：
下面结合实施例对本发明提供的一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺进行详细说明。
实施例1：
将50g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品投入500ml配备回流冷凝管的三口瓶中，向其中加入250g醋酸酐，加热至内温100℃，反应4h后关闭加热，搅拌下开始缓慢降温，冷却至内温60℃时开始析出白色固体状的环合产物，冷却至25℃后持续搅拌1h后过滤，得到第一滤饼，用少量二氯甲烷洗涤第一滤饼，真空干燥后得白色固体45g；
将上述白色固体45g投入250ml的三口瓶中，加入270g丙酮，冷却至10℃，搅拌使白色固体在丙酮中分散，然后滴入5g水，内温上升至30℃，保持30℃搅拌1h后，冷却至0℃持续缓慢搅拌1h析晶，过滤，得到第二滤饼，用丙酮洗涤第二滤饼，真空干燥，得到呈白色晶体状的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品48g，HPLC纯度99.2％，收率96％。
实施例2：
将50g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品投入500ml配备回流冷凝管的三口瓶中，向其中加入300g醋酸酐，加热至内温90℃，反应5h后关闭加热，搅拌下开始缓慢降温，冷却至内温50℃时开始析出白色固体状的环合产物，冷却至22℃后持续搅拌1h后过滤，得到第一滤饼，用少量二氯甲烷洗涤第一滤饼，真空干燥后得白色固体46g；
将上述白色固体46g投入250ml的三口瓶中，加入300g丙酮，冷却至12℃，搅拌使白色固体在丙酮中分散，然后滴入5g水，内温上升至25℃，保持25℃搅拌1h后，冷却至1℃持续缓慢搅拌1h析晶，过滤，得到第二滤饼，用丙酮洗涤第二滤饼，真空干燥，得到呈白色晶体状的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品48.5g，HPLC纯度99.2％，收率97％。
实施例3：
将20g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品投入500ml配备回流冷凝管的三口瓶中，向其中加入300g醋酸酐，加热至内温110℃，反应5h后关闭加热，搅拌下开始缓慢降温，冷却至内温50℃时开始析出白色固体状的环合产物，冷却至28℃后持续搅拌1h后过滤，得到第一滤饼，用少量二氯甲烷洗涤第一滤饼，真空干燥后得白色固体12g；
将上述白色固体12g投入250ml的三口瓶中，加入100g1,4-二氧六环，冷却至15℃，搅拌使白色固体在丙酮中分散，然后滴入5g水，内温上升至35℃，保持35℃搅拌1h后，冷却至4℃持续缓慢搅拌1h析晶，过滤，得到第二滤饼，用丙酮洗涤第二滤饼，真空干燥，得到呈白色晶体状的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品19.0g，HPLC纯度99.5％，收率95.2％。
实施例4：
将20g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品投入500ml配备回流冷凝管的三口瓶中，向其中加入300g醋酸酐，加热至内温115℃，反应6h后关闭加热，搅拌下开始缓慢降温，冷却至内温55℃时开始析出白色固体状的环合产物，冷却至30℃后持续搅拌1h后过滤，得到第一滤饼，用少量二氯甲烷洗涤第一滤饼，真空干燥后得白色固体11.8g；
将上述白色固体11.8g投入250ml的三口瓶中，加入95g四氢呋喃，冷却至25℃，搅拌使白色固体在丙酮中分散，然后滴入5g水，内温上升至28℃，保持28℃搅拌1h后，冷却至-5℃持续缓慢搅拌1h析晶，过滤，得到第二滤饼，用丙酮洗涤第二滤饼，真空干燥，得到呈白色晶体状的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品19.1g，HPLC纯度99.3％，收率95.6％。
实施例5：
将60g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品投入500ml配备回流冷凝管的三口瓶中，向其中加入480g醋酸酐，加热至内温85℃，反应3h后关闭加热，搅拌下开始缓慢降温，冷却至内温50℃时开始析出白色固体状的环合产物，冷却至21℃后持续搅拌1h后过滤，得到第一滤饼，用少量二氯甲烷洗涤第一滤饼，真空干燥后得白色固体48g；
将上述白色固体48g投入250ml的三口瓶中，加入290g四氢呋喃，冷却至45℃，搅拌使白色固体在丙酮中分散，然后滴入5g水，内温上升至55℃，保持55℃搅拌1h后，冷却至10℃持续缓慢搅拌1h析晶，过滤，得到第二滤饼，用丙酮洗涤第二滤饼，真空干燥，得到呈白色晶体状的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品58.8g，HPLC纯度99.6％，收率98％。
本发明提供的纯化工艺采用环合、重结晶、水解、析晶等步骤，通过分子内脱水成环，在第二溶剂中结晶析出，再在第二溶剂中加入定量的水进行水解开环后析晶，过滤，干燥，制得高纯度的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸；本发明提供的纯化工艺具有提纯效率高、方法简便、条件温和、易于工业生产等优点。
在不冲突的情况下，本文中上述实施例及实施例中的特征可以相互结合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S101，将4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品加入到脱水剂中混合溶解后，得到第一反应体系；
S102，冷却所述第一反应体系，析出环合产物；
S103，过滤所述环合产物，得到第一滤饼，利用第一溶剂洗涤第一滤饼，然后干燥，再加入第二溶剂混合，加入水，冷却、搅拌，得到第二反应体系；
S104，继续冷却所述第二反应体系，搅拌析晶，过滤，得到第二滤饼，利用第二溶剂洗涤第二滤饼，干燥，即得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品。
2.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S101中，所述4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品与脱水剂混合后加热至80℃～120℃反应2～6h。
3.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S101中，所述脱水剂为醋酸酐，所述脱水剂的使用量为4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品质量的3-10倍。
4.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S102中，将所述第一反应体系冷却至20℃～30℃。
5.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S103中，所述第一溶剂选用二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S103和步骤S104中，所述第二溶剂选用丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种。
7.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S103中，加入的第二溶剂量为环合产物的质量的5～10倍。
8.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S103中，冷却的温度为0～60℃。
9.如权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，其特征在于，步骤S104中，将所述第二反应体系冷却至-10℃～20℃的条件下搅拌析晶。
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