CN107641122A - 一种阿巴卡韦中间体及其纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿巴卡韦中间体及其纯化方法，该纯化方法包括：对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热，直至阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体；对混合液体进行冷却析晶处理；析晶处理后，进行过滤、干燥处理，得到阿巴卡韦中间体纯品；其中，阿巴卡韦中间体的结构式为下式IV。上述纯化方法方法操作简单、方便，更适于工业化生产。

Description

一种阿巴卡韦中间体及其纯化方法

技术领域

本发明涉及化合物纯化技术领域，特别是涉及一种阿巴卡韦中间体及其纯化方法。

背景技术

阿巴卡韦是一种有效的HIV-1和HIV-2选择性抑制剂，可以用于人免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。目前，已有诸多有关阿巴卡韦的制备方法，在这些方法中，所涉及的最为关键的阿巴卡韦中间体如下式IV所示：

现有技术通常采用柱层析的方法获得高纯度的阿巴卡韦中间体IV，然而，本申请的发明人在长期的研发过程中发现，这种方法较为复杂，不利于工业化生产。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种阿巴卡韦中间体及其纯化方法，该纯化方法操作简单、方便，更适于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种阿巴卡韦中间体的纯化方法，该纯化方法包括：对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热，直至阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体；对混合液体进行冷却析晶处理；析晶处理后，进行过滤、干燥处理，得到阿巴卡韦中间体纯品，其中，阿巴卡韦中间体的结构式为下式IV。

其中，水溶性有机溶剂为C1～C4醇类溶剂、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环中的至少一种，

其中，阿巴卡韦中间体粗品与水溶性有机溶剂的质量比为1:4～1:20。

其中，纯化水与水溶性有机溶剂的体积比为10:1～1:1。

其中，对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热时，加热温度为40～80℃；

其中，对混合液体进行冷却析晶处理时，冷却析晶的温度为0～20℃。

其中，对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热时，加热温度为50～60℃；

其中，对混合液体进行冷却析晶处理时，冷却析晶的温度为5～15℃。

其中，对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热，直至阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体之前，还包括：将化合物I、化合物II在碱性条件下发生反应，制备得到化合物III；向制备得到的化合物III中加入原甲酸三乙酯和盐酸乙醇继续反应；待反应完全后，过滤得到所述阿巴卡韦中间体粗品；其中，化合物I的结构式为下式I，化合物II的结构式为下式II，化合物III的结构式为下式III。

为解决上述技术问题，本发明采用的另一个技术方案是：提供一种一种阿巴卡韦中间体，该阿巴卡韦中间体由上述纯化方法纯化得到。

其中，阿巴卡韦中间体为棒状晶体；阿巴卡韦中间体的纯度高于99.0％，颜色为类白色至白色。

其中，阿巴卡韦中间体的吸光度值小于或等于0.06，其中，测试该吸光度值的光的波长为420nm和/或450nm。

本发明的有益效果是：区别于现有技术的情况，本发明的阿巴卡韦中间体的纯化方法，包括：对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热，直至阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体；对混合液体进行冷却析晶处理；析晶处理后，进行过滤、干燥处理，得到阿巴卡韦中间体纯品。通过上述方式，本发明能够获得高纯度的阿巴卡韦中间体，操作简单、便捷、成本低、易于控制，更适于工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。其中：

图1是本发明阿巴卡韦中间体的纯化方法一实施方式的流程示意图；

图2是图1中步骤S101之前的流程示意图；

图3是本发明阿巴卡韦中间体的纯化方法一实施例得到的阿巴卡韦中间体粗品的电子显微镜图片；

图4是本发明阿巴卡韦中间体的纯化方法一实施例得到的阿巴卡韦中间体粗品的吸光度图谱；

图5是本发明实施例三纯化得到的阿巴卡韦中间体的电子显微镜图片；

图6是本发明实施例三纯化得到的阿巴卡韦中间体的吸光度图谱。

具体实施方式

下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性的劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。

参阅图1，图1是本发明阿巴卡韦中间体的纯化方法一实施方式的流程示意图，在本实施方式中该方法包括：

步骤S101：对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热，直至阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体。

其中，阿巴卡韦中间体粗品是指通过一定的方法制得的，未经纯化，或经过一定程度纯化后所得的包含有一定杂质的阿巴卡韦中间体，本实施方式中所指阿巴卡韦中间体的结构式如下式IV。需要指出的是，本实施方式中，对于上述阿巴卡韦中间体粗品的具体制备方法不做具体限定。

具体地，本实施方式中，可以将阿巴卡韦中间体粗品分散在水溶性有机溶剂中，然后加入一定量的纯化水，对所得到的混合物进行加热，直至阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体。在本实施方式中，混合液体可以为混合溶液。需要注意的是，阿巴卡韦中间体在水中的溶解度大于其在水溶性有机溶剂中的溶解度，在纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合溶剂中，可以使阿巴卡韦中间体很好地溶解在该混合溶剂中，从而将夹杂在阿巴卡韦中间体中的杂质也充分溶解到纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合溶剂中。其中，阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂也可以直接混合在一起，或者按照其它的顺序混合等，此处不做限定。

步骤S102：对混合液体进行冷却析晶。

对步骤S102所得的混合液体进行降温冷却处理，析出阿巴卡韦中间体的晶体。

步骤S103：析晶处理后，进行过滤、干燥处理，得到阿巴卡韦中间体纯品。

将步骤S102所得的含有析出晶体的混合液体进行过滤、干燥，得到阿巴卡韦中间体纯品。

通过本实施方式的纯化方法，能够获得高纯度的阿巴卡韦中间体，操作简单、便捷、成本低、易于控制，更适于工业化生产。

其中，在一实施方式中，水溶性有机溶剂可以为C1～C4醇类溶剂、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环中的至少一种。

其中，在一实施方式中，阿巴卡韦中间体粗品与水溶性有机溶剂的质量比为1:4～1:20，具体地，二者的质量比可以1:4、1:6、1:9、1:12、1:15、1:18、1:20等。

其中，在一实施方式中，纯化水与水溶性有机溶剂的体积比为10:1～1:1，具体地，体积比可以为10:1、8:1、6:1、4:1、3:1、2:1、1:1等。

其中，在一实施方式中，对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热时，加热温度为40～80℃，具体地，可以为50～60℃，更加具体地，可以为40℃、50℃、、55℃、60℃、70℃、80℃等。

其中，在一实施方式中，对混合液体进行冷却析晶处理时，冷却温度为0～20℃，具体地，可以为5～15℃，更加具体地，可以为0℃、4℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、16℃、20℃等。

请参阅图2，图2是图1中步骤S101之前的流程示意图。在本实施方式中，步骤S101之前，还包括：

步骤S201：将化合物I、化合物II在碱性条件下发生反应，制备得到化合物III；

步骤S202：向步骤S201制备得到的化合物III中加入原甲酸三乙酯和盐酸乙醇继续反应；

步骤S203：待反应完全后，过滤得到阿巴卡韦中间体粗品。

具体反应方程式如下：

其中，化合物I为(1S-cis)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇盐酸盐，其结构式如上述式I所示，化合物II为(2-氨基-4,6-二氯-嘧啶-5-基)-甲酰胺，其结构式如上述式II所示，化合物III的结构式如上述式III所示。具体地，化合物I具有伯胺反应位点，在碱性条件下，该伯胺反应位点与化合物II上的氯原子进行反应，得到化合物III。然后，可将反应体系温度降至室温，抽滤，向滤液中加入原甲酸三乙酯，在室温条件下进行搅拌，并在搅拌过程中向反应体系中滴加盐酸乙醇溶液，使化合物III进行成环反应，得到包含有一定杂质的阿巴卡韦中间体粗品。

在本发明阿巴卡韦中间体一实施方式中，该阿巴卡韦中间体由上述阿巴卡韦中间体纯化方法实施方式中的任一种纯化得到。

其中，在一实施方式中，阿巴卡韦中间体为棒状晶体，其纯度高于99.0％，颜色为类白色至白色。需要指出的是，此处的纯度可以是高效液相色谱法(High PerformanceLiquid Chromatography，HPLC)纯度。

其中，在一实施方式中，该阿巴卡韦中间体的吸光度值小于或等于0.06，其中，测试吸光度值的光的波长为420nm和/或450nm。具体地，本实施方式中，采用UV2600紫外可见分光光度计进行吸光度测定。精密称取1g阿巴卡韦中间体样品并置入100mL容量瓶中，用乙腈和水混合而成的稀释液溶解并稀释至刻度，混匀。其中，稀释液中乙腈和水的体积比为85:15。波长范围是190nm至900nm，选择检测波长包含420nm、430nm、440nm、450nm和550nm。

下面通过具体实施例进一步描述本发明的方法，但并不因此将本发明限制在所述的实施方式范围之中，任何未超出本发明构思的改进方案，均在本发明的保护范围之内。

首先，在一实施例中，通过下述方法制备阿巴卡韦中间体粗品：

在氮气保护下，将化合物I(53.2g，0.36mol)加入到无水乙醇(700mL)中，然后加入碳酸氢钠(100g，0.94mol)，室温下搅拌0.5小时；将化合物II(74.5g，0.36mol)加入上述反应体系中，并升温至75～80℃，保温反应3个小时后降温至室温，进行抽滤。向滤液中加入原甲酸三乙酯(251.5g，1.69mol)，在0～10℃下搅拌，在搅拌过程中向反应体系中滴加盐酸乙醇溶液(6.0mol/L，150mL)，滴加完毕后，保温反应10小时，然后进行抽滤、干燥，得到100g棕黄色阿巴卡韦中间体粗品。其中，所得到的阿巴卡韦中间体的摩尔收率为92.0％；HPLC纯度为93.90％，吸光度_(λ＝420nm)＝0.36，吸光度_(λ＝450nm)＝0.31。

具体地，通过上述方法制备得到的阿巴卡韦中间体粗品的电子显微镜图片如图3所述；其吸光度值测试结果如图4所示，其中，横坐标为波长，单位为nm；纵坐标为吸光度。

其次，采用上述方法所制得的阿巴卡韦中间体粗品，进行纯化处理。

实施例一

将50g阿巴卡韦中间体粗品加入300mL甲醇中，室温下搅拌30分钟，并在搅拌过程中加入100mL纯化水，然后加热50～60℃并搅拌至阿巴卡韦中间体粗品溶清，然后加入0.5g活性炭，并在搅拌下保温1小时，进行过滤，并将滤液降温至8～12℃，析晶3～6小时，然后过滤、干燥处理，得到34.8g类白色阿巴卡韦中间体。其中，所得到的阿巴卡韦中间体的质量收率为69.6％；HPLC纯度为99.65％，吸光度_(λ＝420nm)＝0.01，吸光度_(λ＝450nm)＝0.02。

实施例二

将50g阿巴卡韦中间体粗品加入300mL乙醇中，室温下搅拌30分钟，加入100mL纯化水，然后加热50～60℃并搅拌至阿巴卡韦中间体粗品溶清，然后加入0.5g活性炭，并在搅拌下保温1小时，进行过滤，并将滤液降温至8～12℃，析晶3～6小时，然后过滤、干燥处理，得到36.1g类白色阿巴卡韦中间体。其中，所得到的阿巴卡韦中间体的质量收率为72.2％；HPLC纯度99.55％，吸光度_(λ＝420nm)＝0.02，吸光度_(λ＝450nm)＝0.02。

实施例三

将50g阿巴卡韦中间体粗品加入300mL丙酮中，室温下搅拌30分钟，加入100mL纯化水，然后加热50～60℃并搅拌至阿巴卡韦中间体粗品溶清，然后加入0.5g活性炭，并在搅拌下保温1小时，进行过滤，并将滤液降温至8～12℃，析晶3～6小时，然后过滤、干燥处理，得到35.5g类白色阿巴卡韦中间体。其中，所得到的阿巴卡韦中间体的质量收率为71.0％；HPLC纯度99.70％，吸光度_(λ＝420nm)＝0.02，吸光度_(λ＝450nm)＝0.02。

具体地，本实施例所得到的阿巴卡韦中间体纯品的电子显微镜图片如图5所示；阿巴卡韦中间体纯品的吸光度值测试结果如图6所示，其中，横坐标为波长，单位为nm；纵坐标为吸光度。

实施例四

将50g阿巴卡韦中间体粗品加入450mL乙醇中，室温下搅拌30分钟，加入150mL纯化水，然后加热50～60℃并搅拌至阿巴卡韦中间体粗品溶清，然后加入0.5g活性炭，并在搅拌下保温1小时，进行过滤，并将滤液降温至8～12℃，析晶3～6小时，然后过滤、干燥处理，得到32.1g类白色阿巴卡韦中间体。其中，所得到的阿巴卡韦中间体的质量收率为64.2％；HPLC纯度99.82％，吸光度_(λ＝420nm)＝0.01，吸光度_(λ＝450nm)＝0.01。

实施例五

阿巴卡韦中间体粗品的纯化

将50g阿巴卡韦中间体粗品加入600mL乙醇中，室温下搅拌30分钟，加入150mL纯化水，然后加热50～60℃并搅拌至阿巴卡韦中间体粗品溶清，然后加入0.5g活性炭，并在搅拌下保温1小时，进行过滤，并将滤液降温至8～12℃，析晶3～6小时，然后过滤、干燥处理，得到34.2g类白色阿巴卡韦中间体。其中，所得到的阿巴卡韦中间体的质量收率为68.4％；HPLC纯度99.35％，吸光度_(λ＝420nm)＝0.02，吸光度_(λ＝450nm)＝0.02。

实施例六

阿巴卡韦中间体粗品的纯化

将50g阿巴卡韦中间体粗品加入600mL乙醇中，室温下搅拌30分钟，加入300mL纯化水，然后加热50～60℃并搅拌至阿巴卡韦中间体粗品溶清，然后加入0.5g活性炭，并在搅拌下保温1小时，进行过滤，并将滤液降温至8～12℃，析晶3～6小时，然后过滤、干燥处理，得到26.2g类白色阿巴卡韦中间体。其中，所得到的阿巴卡韦中间体的质量收率为52.4％；HPLC纯度99.75％，吸光度_(λ＝420nm)＝0.01，吸光度_(λ＝450nm)＝0.01。

其中，上述各实施例相关参数如下表1所示。

表1.不同纯化条件对阿巴卡韦中间体的纯度影响

由上述表1可以看出，通过本发明纯化方法各实施例得出的阿巴卡韦中间体的纯度较高，均在99％以上，且操作简单、便捷、成本低、易于控制，更适于规模化工厂放大生产。

另外，采用上述实施例三所制得的阿巴卡韦中间体纯品，进一步制备阿巴卡韦(结构式如下式VI)，具体方法如下：

将阿巴卡韦中间体纯品(30.2g，0.1mol)、环丙胺(22.6g，0.4mol)和碳酸钠(11g，0.1mol)加入到乙醇(700mL)中，加热至70～80℃发生反应，反应结束后，蒸去部分溶剂，趁热过滤，将滤液浓缩后降温至0～10℃，析晶3～6小时，然后进行过滤，干燥，得到25.0g类白色阿巴卡韦。其中，所得到的阿巴卡韦的摩尔收率为87.4％；HPLC纯度为99.63％。

显然，以高纯度的阿巴卡韦中间体为原料，在碱性条件下的醇类溶剂中与环丙胺发生反应，最终能够制备得到颜色为类白色的高纯度的阿巴卡韦，进而确保阿巴卡韦产品的品质满足药用的技术要求。

以上所述仅为本发明的实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种阿巴卡韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述方法包括：

对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热，直至所述阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体；

对所述混合液体进行冷却析晶处理；

所述析晶处理后，进行过滤、干燥处理，得到所述阿巴卡韦中间体纯品；

其中，所述阿巴卡韦中间体的结构式为下式IV。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，

所述水溶性有机溶剂为C1～C4醇类溶剂、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，

所述阿巴卡韦中间体粗品与所述水溶性有机溶剂的质量比为1:4～1:20。

4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，

所述纯化水与所述水溶性有机溶剂的体积比为10:1～1:1。

5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，

所述对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热时，加热温度为40～80℃；

所述对所述混合液体进行冷却析晶处理时，所述冷却析晶处理的温度为0～20℃。

6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，

所述对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热时，加热温度为50～60℃；

所述对所述混合液体进行冷却析晶处理时，所述冷却析晶处理的温度为5～15℃。

7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，

所述对阿巴卡韦中间体粗品、纯化水和水溶性有机溶剂组成的混合物加热，直至所述阿巴卡韦中间体粗品完全溶解，得到混合液体之前，还包括：

将化合物I、化合物II在碱性条件下发生反应，制备得到化合物III；

向制备得到的所述化合物III中加入原甲酸三乙酯和盐酸乙醇继续反应；

待反应完全后，过滤得到所述阿巴卡韦中间体粗品；

其中，所述化合物I的结构式为下式I，所述化合物II的结构式为下式II，所述化合物III的结构式为下式III。

8.一种阿巴卡韦中间体，其特征在于，所述阿巴卡韦中间体由权利要求1-7任一项所述的方法纯化得到。

9.根据权利要求8所述的阿巴卡韦中间体，其特征在于，所述阿巴卡韦中间体为棒状晶体；

所述阿巴卡韦中间体的纯度高于99.0％，颜色为类白色至白色。

10.根据权利要求8所述的阿巴卡韦中间体，其特征在于，所述阿巴卡韦中间体的吸光度值小于或等于0.06，其中，测试所述吸光度值的光的波长为420nm和/或450nm。