CN101010307A - 苯并嗪酮的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了合成式(III)(S)－6－氯－4－环丙基乙炔基－4－三氟甲基－1，4－二氢－2H－3，1－苯并嗪－2－酮的新方法，该化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂。

Description

苯并嗪酮的合成
本申请要求于2004年9月2日提交的美国临时申请60/606,702的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明提供了合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮的新方法，该化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂。
发明背景
逆转录作用是逆转录病毒复制特有的。病毒复制要求病毒编码的逆转录酶通过病毒RNA基因组的逆转录作用而产生病毒序列的DNA拷贝。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因此，对于逆转录病毒感染的化学治疗，逆转录酶是一种临床相关靶点。
许多化合物在治疗人免疫缺陷病毒(HIV)中是有效的，该病毒是引起人类免疫系统进行性破坏并造成AIDS发病的逆转录病毒。对基于核苷的抑制剂例如叠氮胸苷和基于非核苷的抑制剂而言，通过对HIV逆转录酶的抑制是已知有效的治疗方法。已经发现苯并嗪酮类是有用的基于非核苷的HIV逆转录酶的抑制剂。式(III)的(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮：
还称为依法韦仑(efavirenz)，其不但是一种高效的逆转录酶抑制剂，其抗HIV逆转录酶抗药性还是有效的。由于作为逆转录酶抑制剂的化合物(III)的重要性，需要开发制备它的经济而且有效的合成方法。
制备化合物(III)的最终步骤是从化合物(I)环化反应。
在商业上使用光气制备依法韦仑。光气是一种高毒性的气体，因此不使用光气制备该化合物将是有益的。
美国专利5,922,864描述了一种通过涉及氯甲酸烷基酯和氯甲酸芳基酯的环化反应以制备化合物(III)的方法。然而，使用氯甲酸烷基酯的该方法包括分离氨基甲酸酯中间体。
拥有一种使用较少毒性成分并且在该环化步骤中不必分离另一中间体的环化方法将是有益的。
以上引用的文献中没有一件描述本发明的该方法以合成用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并嗪酮类。
发明概述
本发明涉及制备用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并嗪酮化合物的新方法。该方法提供了一种新的环化步骤以形成苯并嗪酮核。本发明的方法提供了高的产率，可在千克级操作，并产生稳定的中间体。
本发明提供了一种制备式(III)化合物的方法：
所述方法包括：
(1)将式(I)化合物：
Figure A20058002923500062
或其盐；
(该式(I)化合物可以以MSA盐Ia存在，其中MSA是甲磺酸)在第一碱存在下，在第一溶剂中，在约20-56℃温度，另选的在约50-56℃温度下，在环境气氛下，与氯甲酸C1-6烷基酯接触，得式(II)化合物
Figure A20058002923500063
其中R是C1-6烷基；
(2)分离有机层并浓缩，获得在溶液中的式(II)化合物；
(3)在约47-52℃下，将在溶液中的式(II)化合物与第二碱接触，获得式III化合物。
发明详述
在第一实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的新方法：
Figure A20058002923500071
所述方法包括：
(1)将式(I)化合物：
Figure A20058002923500072
或其盐；
在第一碱存在下，在第一溶剂中，在约20-56℃温度(另选的在50-56℃)下，在环境气氛下，与氯甲酸C1-6烷基酯接触，得式(II)化合物
其中R是C1-6烷基；
(2)分离有机层并浓缩，获得在溶液中的式(II)化合物；
(3)在约47-52℃下，将在溶液中的式(II)化合物与第二碱接触，获得式III化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的新方法，其中
所述的氯甲酸烷基酯是氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；并且R是甲基或乙基。
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的新方法：
其中所述的第一碱是碱金属一氢磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐(其中所述的醇根是-OR，并且R是C1-5烷基)、碱金属-HMDS或碱金属氢氧化物，并且其中碱金属是Na、K或Li；并且
所述的第一溶剂是四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、甲基·叔丁基醚(MTBE)、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇。
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的新方法：
其中所述的第一碱是K2HPO4，并且该第二碱是NaOH；并且所述的第一溶剂是乙酸乙酯。
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的新方法：
其中所述的溶剂是乙酸乙酯；并且
步骤3进一步包括
以(III)在乙酸乙酯中的溶液形式获得式(III)化合物；
用水洗涤该含有式(III)化合物的溶液，向该乙酸乙酯溶液中加入庚烷，并用HCl水溶液、水、KHCO3水溶液和水洗涤；对溶剂进行溶剂交换，并从庚烷-EtOAc中结晶式(III)化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的新方法：
其中式(III)化合物的结晶得到式(III)化合物的1晶型。
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的新方法：
其中步骤3进一步包括
加入水，分离乙酸乙酯层，浓缩该乙酸乙酯层，再加入庚烷，浓缩该溶液并使式(III)化合物结晶。
本发明还可以以其它特定的形式体现而不脱离本发明精神或本质特征。本发明还包括本发明记载于此的多方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明任何的和全部的实施方案可以与任何其它实施方案结合起来，以描述本发明另外的实施方案。此外，一种实施方案中的任何要素意在与任何实施方案中的任何的和全部的其他要素组合，以描述另外的实施方案。
此处要求保护的合成方法的反应是在适合的溶剂中进行，该溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择，所述适合的溶剂通常为任何这样的溶剂，其在反应进行的温度下，即可从溶剂凝固温度至溶剂沸腾温度范围内的温度下，基本上不与原料(反应试剂)、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，可以选择适合的溶剂用于特定的反应步骤。
此处使用的″烷基″意欲包括分支和直链饱和的脂肪烃基团，其具有1～12个碳原子。此处使用的″烷氧基″意欲包括具有指定数目的碳原子的烷基通过氧桥相连。
此处描述的化合物可以含有不对称中心。所有手性的、非对映异构的和外消旋的形式均包括在本发明中。应当理解为，本发明的某些化合物含有不对称取代的碳原子，并且可以以旋光的或外消旋的形式被分离。如何制备旋光的形式是本领域公知的，例如通过拆分外消旋形式或通过从旋光原料合成而制备。一种结构的所有手性的、非对映异构的、外消旋的形式以及所有几何异构的形式均被考虑，除非特别指明了特定的立体化学或异构体形式。
如此处使用的，″溶剂交换″是用一种主要溶剂交换另一种。这通常通过浓缩或蒸发含有第一主要溶剂的溶液以及加入第二溶剂而进行。
示例性和非限制性地，本发明的方法可以通过参考方案1而进一步理解。
方案1
Figure A20058002923500101
本发明的目的是提供一种在数千克级合成苯并嗪酮类的改进的方法，所述苯并嗪酮可用作HIV逆转录酶抑制剂。
在磷酸氢钾水溶液(aq)(2.70-2.75当量)存在下，在55℃下，将在EtOAc(乙酸乙酯)中的式(Ia)化合物用氯甲酸乙酯(1.15-1.20当量)处理3-6h，处理完成后得到氨基甲酸乙酯(II，R＝Et)溶液。对于环化反应，在50℃下将后一溶液用50％氢氧化钠(0.5当量)处理。4-8h后，通过HPLC分析观察到＞99％转变成依法韦仑。在一连串的洗涤并将溶剂交换成含有2-5％EtOAc的庚烷后，结晶将得到1晶型依法韦仑，产率78-85％。1晶型依法韦仑还可以从丙二醇/水中结晶方法分离出来。
式(III)化合物依法韦仑的多晶型(1、2、3、4和5晶型)已描述于美国专利6,673,372中，其通过引用并入本文。
在以上方法中用氯甲酸甲酯交换氯甲酸乙酯得到更高的产率89-92％，但是在制备场地，氯甲酸甲酯的贮藏要求按照OSHA的工艺安全管理(Process Safety Management，PSM)，以及按照EPA的险情处理程序(Risk Management Process，RMP)。对于依法韦仑的合成，还评价了其它氯甲酸烷基酯，R＝Pr、iPr、n-Bu、iBu、t-Bu、烯丙基、2-甲氧基乙基、三氯乙基和Bn。
氨基甲酸酯(II)是使用碱而形成的，该碱例如碱金属一氢磷酸盐(优选K2HPO4)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属叔丁醇盐、碱金属醇盐(其中该醇根是-OR，其中R是C1-5烷基)、碱金属-HMDS(六甲基二硅烷基胺根(hexamethyldisilazide))或碱金属氢氧化物，并且其中碱金属是Na、K或Li。
可用于制备氨基甲酸酯(II)的其它溶剂的实例是甲基·叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(MeTHF)、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇。
氨基甲酸酯(II)溶液至依法韦仑(III)的转化，可以同等很好地用无水碱例如Li/K/NaHMDS、Li/K/Na-OR(R＝C1-5烷基)和BuLi而实现。
已经发现，从2-5％EtOAc在庚烷中的溶液中结晶，这是一种需要付出极大努力的(rugged)方法，直接得到不含其它晶型(2、3、4和5晶型)的1晶型依法韦仑。在反应过程中以不同的晶型(2、3、4和5晶型代替1晶型)种晶，得到唯一的1晶型。由于该多晶型用于配制药物产品，1晶型多晶型是期望的。所有以前的商业方法要求热处理(在85-95℃下)，从4晶型转变成1晶型。
试验操作
操作1：
使用NaOH水溶液作为第二碱制备依法韦仑(化合物III)
在25℃下，向装配有机械搅拌器、热电偶和加样漏斗的25L玻璃反应器中，顺序加入化合物Ia(1kg，2.31mol)、EtOAc(5L)和K2HPO4水溶液(由1.084Kg K2HPO4在5L水中制备)。在25℃下，历经5min加入氯甲酸乙酯(0.261L，2.65mol)，将所得双相混合物加热至50℃。搅拌3-6h后，由HPLC测定出II的生成已完全。将反应混合物冷却至室温，并将水层与有机相分离。将有机相用水洗涤并经共沸蒸馏，得到富含氨基甲酸乙酯的溶液(II，R＝Et)(10L)。
将50％氢氧化钠(0.092Kg，1.15mol)加到富含氨基甲酸乙酯的溶液(II，R＝Et，10L)中，在50℃下搅拌4-8小时进行环化反应。反应混合物冷却至室温后，将有机相用水(5L)洗涤。将该富含依法韦仑的溶液用等体积的庚烷(10L)稀释，并在0-5℃下用9M HCl(5L)洗涤，接着在室温下用水(5L)、10％KHCO3水溶液(5L)和水(5L)洗涤。在真空下将富含依法韦仑的溶液与庚烷共蒸馏，得到期望的EtOAc范围(2.5-5.0％；13-15L/Kg)。将其加热至65℃形成澄清溶液，将该溶液冷却至45-50℃，用1晶型依法韦仑(5g)种晶并维持在45-50℃，在1-2h内形成不透明的淤浆。将该晶体淤浆历经2-4小时冷却至20-25℃，并历经2h冷却至-8至-12℃。在-8至-12℃下维持2小时后，将淤浆过滤。滤饼用冷的庚烷(-8至-12℃，4-6L)洗涤，并在＜50℃及真空下干燥，得1晶型的依法韦仑，78-85％产率，0.56-0.62Kg。
操作2：
使用固体NaOH作为第二碱制备依法韦仑
在乙酸乙酯中(3-5mL/g)将化合物Ia(50.0g，115mmol，1.00当量)淤浆化。将磷酸氢二钾溶液(55.2g，317mmol，2.75当量，在5mL/g水中)新鲜配制并加至淤浆中，接着加入ECF(氯甲酸乙酯)(13.6mL，143mmol，1.15-1.20当量，势能校正)。将双相反应混合物加热至55℃，并在2小时内完成。在相分离和水洗涤(5mL/g)后，通过共沸蒸馏减少氨基甲酸酯溶液中的％水量。在50℃下，使用固体NaOH(2.32g，57.6mmol，0.500当量)将在乙酸乙酯(5-10mL/g)中的氨基甲酸酯溶液进化环化反应，4小时后得到0.46AP II(R＝Et)，化合物I水平为0.49AP。将该批料用水(5mL/g)洗涤2次，蒸馏至～2-3mL/g，加入庚烷，并将溶剂交换完全，得到3％乙酸乙酯。在60-65℃下加热获得均相溶液后，将该批料冷却至47℃，并用化合物III的1晶型种晶。所得淤浆在45℃下维持2.5小时，并历经2小时冷却至25℃。将该批料历经1小时冷却至-10℃并维持2小时。将淤浆过滤，并且冷庚烷(2×2mL/g)洗涤。在50℃下将湿滤饼干燥，得到化合物III(32.8g，90.1M％产率)。
操作3：
从(I)制备依法韦仑(使用无水碱环化)
在以上化合物(II)溶液的环化反应中，加入1.1当量的无水碱(例如LiOtBu、NaOtBu、KOtBu、LiHMDS、KHMDS、NaHMDS、BuLi)以代替50％氢氧化钠，在50-70℃下4-6h内，100％转化成依法韦仑。将反应混合物用1.0N AcOH猝灭至中性pH，并用水洗涤。将所得富含依法韦仑的溶液交换成庚烷/2.5-5％EtOAc(13L/Kg)，并如上述结晶，得1晶型的依法韦仑，86-89％产率。
操作4：
在其它晶型晶种存在下从EtOAc/庚烷中分离1晶型依法韦仑
在65℃下，将15ml/g的依法韦仑溶液(2.23％乙酸乙酯在庚烷中)通过插管以每份75ml转移至四个反应烧瓶中。在接近50℃以及在接近25℃下(括号内为实际温度)，分别用2晶型(59℃，28℃)、3晶型(53℃，25℃)、4晶型(50℃，25℃)和5晶型(45℃，25℃)依法韦仑，将该溶液种晶。所有种晶量均为25mg。将该淤浆冷却至-5℃，过滤，用冷庚烷洗涤，并在50℃下干燥。在32℃、室温、-5℃收集晶型样品，并干燥滤饼。通过PXRD(XRPD)确定，在所有温度下2晶型、3晶型和4晶型种晶的样品中仅有1晶型，对于XRPD的描述，见美国专利6,673,372。
尽管本发明已就具体实施方案作了描述，这些实施方案的细节不应解释为限制性的。可以作出各种同等物、变化和修饰而不脱离本发明的精神和范围，并且应理解为，这种同等实施方案是本发明的一部分。本发明可以以其它特定的形式体现而不脱离本发明精神或本质特征，并且相应地，应当指出所附的权利要求是本发明范围的进一步阐述。

Claims (8)

1.合成式(III)化合物的方法：
Figure A2005800292350002C1
所述方法包括：
(1)将式(I)化合物：
或其盐
在第一碱存在下，在第一溶剂中，在约20-56℃温度，在环境气氛下，与氯甲酸C1-6烷基酯接触，得式(II)化合物
Figure A2005800292350002C3
其中R是C1-6烷基；
(2)分离有机层并浓缩，获得在溶液中的式(II)化合物；
(3)在约47-52℃下，将在溶液中的式(II)化合物与第二碱接触，获得式III化合物。
2.根据权利要求1的制备式(III)化合物的方法，其中
所述的氯甲酸烷基酯是氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；并且
R是甲基或乙基。
3.根据权利要求2的制备式(III)化合物的方法：
其中所述的第一碱是碱金属一氢磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属-HMDS或碱金属氢氧化物，并且其中碱金属是Na、K或Li；并且
所述的第一溶剂是THF、MeTHF、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、甲基·叔丁基醚(MTBE)、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1的制备式(III)化合物的方法，其中：
所述的第一碱是K2HPO4以及所述的第二碱是NaOH；并且所述的第一溶剂是乙酸乙酯。
5.根据权利要求2的制备式(III)化合物的方法，其中：步骤(3)进一步包括
以(III)在乙酸乙酯中的溶液形式获得式(III)化合物；
用水洗涤所述的含有式(III)化合物的溶液，向所述的乙酸乙酯溶液中加入庚烷，并用HCl水溶液、水、KHCO3水溶液和水洗涤；蒸馏所述的溶剂，并从庚烷-乙酸乙酯中结晶所述的式(III)化合物。
6.根据权利要求5的制备式(III)化合物的方法，其中：所述的式(III)化合物结晶得到所述式(III)化合物的1晶型。
7.根据权利要求2的制备式(III)化合物的方法，其中：步骤3进一步包括
加入水，分离乙酸乙酯层，浓缩所述的乙酸乙酯，以及加入庚烷，浓缩所述的溶液并使所述的式(III)化合物结晶。
8.根据权利要求7的制备式(III)化合物的方法，其中：
所述的式(III)化合物结晶得到所述式(III)化合物的1晶型。
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