SÍNTESIS DE UNA BENZOX?ZINON?
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los nuevos métodos para la síntesis de la (S) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1 , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-ona que es útil como inhibidor de la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La transcripción inversa es una característica de la replicación del retrovirus. La replicación viral requiere una transcriptasa inversa viral ente codificada, para generar copias del ADN de secuencias virales mediante transcripción inversa del genoma del ARN viral. La transcriptasa inversa, por lo tanto, es un objetivo clínicamente relevante para la quimioterapia de infecciones retrovirales debido a que la inhibición de la transcriptasa inversa viralmente codificada, podría interrumpir la replicación viral . Son efectivos un número de compuestos en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que es el retrovirus que provoca la destrucción progresiva del sistema inmune humano con el inicio resultante del SIDA. El tratamiento efectivo a través de la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH es conocido para los inhibidores basados en nucleósido, tales como la Ref.179851 azidotimidina y los inhibidores no basados en nucleósido. Se ha encontrado que las benzoxazinonas son inhibidores no basados en nucleósido, útiles de la transcriptasa inversa del VIH. La (S) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona de la fórmula (III):
también conocida como efavirenz, no es únicamente un inhibidor altamente potente de la transcriptasa inversa, ésta también tiene eficacia contra la resistencia de la transcriptasa inversa del VIH. Debido a la importancia del compuesto (III) como un inhibidor de la transcriptasa inversa, necesitan ser desarrollados procesos sintéticos económicos y eficientes para su producción. El paso final en la preparación del compuesto (III) es la reacción de ciclización del compuesto (I) .
Esto se realiza comercialmente utilizando fosgeno para preparar el efavirenz. El fosgeno es un gas altamente tóxico y sería ventajoso preparar el compuesto sin el uso del fosgeno . La Patente de los Estados Unidos No. 5,922,864 describe un método para preparar el compuesto (III) mediante la reacción de ciclización que involucra cloroformiatos de alquilo y de arilo. Sin embargo, el método que utiliza cloroformiatos de alquilo involucra el aislamiento del intermediario de carbamato . Podría ser una ventaja tener un procedimiento de ciclización utilizando ingredientes menos tóxicos y sin tener que aislar otro intermediario en el paso de ciclización. Ninguna de las referencias anteriormente citadas describe los métodos de la presente invención para la síntesis de las benzoxazinonas útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los novedosos procesos para la preparación de los compuestos de benzoxazinona que son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. Los procesos proporcionan un novedoso procedimiento de ciclización para formar el núcleo de benzoxazinona. Los procesos de la presente invención proporcionan altos rendimientos, pueden ser conducidos en una escala de kilogramo, y producen intermediarios estables.
Es proporcionado por esta invención un proceso para la preparación de un co la (III) :
(III)
dicho proceso comprende: (1) poner en contacto un compuesto de la fórmula (I)
o una sal del mismo; (i) (el compuesto de la fórmula (I) puede existir como la sal de MSA, la, en donde MSA es el ácido metansulfónico) con el cloroformiato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en presencia de una primera base, en un primer solvente, a una temperatura de aproximadamente 20 a 56°C, alternativamente a una temperatura de aproximadamente 50 a 56°C, bajo atmósfera ambiental, para dar un compuesto de la fórmula (II)
(II) : en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
(2) separar la capa orgánica y concentrar hasta obtener el compuesto de la fórmula (II) en solución; (3) poner en contacto el compuesto de la fórmula (II) en solución con una segunda base a aproximadamente 47-52 °C para obtener el compuesto de la fórmula (III) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una primera modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) :
(III) (1) poner en contacto un compuesto de la fórmula
o una sal del mismo; con el cloroformiato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en presencia de una primera base, en un primer solvente, a una temperatura de aproximadamente 20 a 56°C (alternativamente de 50 a 56°C) , bajo atmósfera ambiental, para dar un compuesto de la fórmula (II)
(II):
en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (2) separar la capa orgánica y concentrar hasta obtener el compuesto de la fórmula (II) en solución; (3) poner en contacto el compuesto de la fórmula
(II) en solución con una segunda base aproximadamente a 47-52°C para obtener el compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III), en donde el cloroformiato de alquilo es cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo; y R es metilo o etilo. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) : en donde la primera base es monofosfato ácido alcalino, carbonato alcalino, bicarbonato alcalino, alcóxido alcalino (en donde el alcóxido es -OR y R es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) , álcali-HMDS, o hidróxido alcalino, y en donde el alcalino es sodio, potasio o litio; y el primer solvente es tetrahidrofurano (THF) , 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF) , acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato de isopropilo, éter t-butílico de metilo (MTBE), tolueno, xilenos, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol o isopropanol . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) : en donde la primera base es K2HP0 y la segunda base es NaOH; y el primer solvente es acetato de etilo. En otra modalidad más la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) : en donde el solvente es acetato de etilo; y el paso 3 comprende además la obtención del compuesto de la fórmula (III) como una solución de (III) en acetato de etilo; el lavado de la solución que contiene el compuesto de la fórmula (III) con agua, agregando heptanos a la solución de acetato de etilo y lavando con HCl acuoso, agua, KHC03 acuoso y agua; intercambio de solvente y la cristalización del compuesto de la fórmula (III) a partir de heptanos-acetato de etilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) : en donde la cristalización del compuesto de la fórmula (III) da la Forma 1 del compuesto de la fórmula (III) • En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) : en donde el paso 3 comprende además la adición de agua, la separación de la capa de acetato de etilo, la concentración de la capa de acetato de etilo, y la adición de heptanos, concentrando la solución y cristalizando el compuesto de la fórmula (III) . La invención puede ser ejemplificada en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención también abarca todas las combinaciones de aspectos y/o modalidades de la invención anotada aquí . Se entiende que cualesquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad para describir las modalidades adicionales de la presente invención. Además, se entiende que cualquiera de los elementos de una modalidad son combinados con cualesquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las otras modalidades para describir las modalidades adicionales. Las reacciones de los métodos sintéticos reclamados aquí, son llevados a cabo en solventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica, los solventes adecuados son en general cualquier solvente que sea sustancialmente no reactivo con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios o productos a las temperaturas a las cuales son llevadas a cabo las reacciones, por ejemplo, las temperaturas que pueden estar en el intervalo de la temperatura de congelamiento de solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede ser llevada a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, pueden ser seleccionados los solventes adecuados para un paso de reacción particular. "Alquilo" como se utiliza en la presente se pretende que incluya los grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena lineal y ramificada que tengan de uno a doce átomos de carbono. "Alcoxi" como se utiliza en la presente, se pretende que incluya un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxigeno.
Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Todas las formas quirales, diastereoisoméricas y racémicas son incluidas en la presente invención. Se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención contienen un átomo de carbono asimétricamente sustituido, y pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien sabido en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de las formas racémicas o mediante síntesis, a partir de materiales de partida ópticamente activos. Todas las formas racémicas, diaestereoméricas, quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura pretendidas, a no ser que la estereoquímica especifica o la forma isomérica sea específicamente indicada. Como se utiliza en la presente, "intercambio de solvente" es intercambiar un solvente primario por otro. Esto es frecuentemente realizado por la concentración o evaporación de la solución que contiene el primer solvente primario y agregando el segundo solvente. Los métodos de la presente invención, a manera de ejemplo y sin limitación, pueden ser además comprendidos por referencia al Esquema de Reacción 1.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
la p
m
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para la síntesis de las benzoxazinonas en múltiples kilogramos, que son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. El compuesto de la fórmula (la) en EtOAc (acetato de etilo) fue tratado con cloroformiato de etilo (1.15-1.20 equivalentes) en presencia de fosfato ácido de potasio acuoso (2.70-2.75 equivalentes) a 55°C por 3 a 6 horas para proporcionar la solución de carbamato de etilo (II, R=Et) después del tratamiento. La última solución fue tratada con hidróxido de sodio al 50% (0.5 equivalentes) a 50°C para la reacción de ciclización. Después de 4 a 8 horas, se observa más de 99% de conversión a efavirenz mediante el análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en ingles) . Después de una serie de lavados e intercambio de solvente en heptanos que tiene 2 a 5% de acetato de etilo, la cristalización proporcionó la Forma 1 del efavirenz con un rendimiento de 78-85%. La Forma 1 del efavirenz podría ser también aislada a partir del método de cristalización con propilenglicol/agua. Las Formas polimórficas (Forma 1, 2, 3, 4 y 5) del efavirenz, el compuesto de la fórmula (III) , se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,673,372 que se incorpora por referencia en la presente. El intercambio del cloroformiato de metilo por cloroformiato de etilo en el proceso anterior dio un rendimiento más alto, 89 a 92%, pero el almacenamiento del cloroformiato de metilo en un sitio de fabricación requiere
Manejo de Seguridad del Proceso (PSM, por sus siglas en ingles) de acuerdo con OSHA y Proceso de Manejo de Riesgo
(RMP, por sus siglas en ingles) de acuerdo con EPA. Otros cloroformiatos de alquilo, R=Pr, iPr, n-Bu, iBu, t-Bu, alilo, 2-metoxietilo, tricloroetilo y Bn, fueron también evaluados para la síntesis del efavirenz. El carbamato (II) es formado utilizando una base tal como monofosfato ácido de metal alcalino (preferentemente K2HP0 ) carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, t-butóxido de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino (en donde el alcóxido es -O-R en donde R es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) , metal alcalino-HMDS (hexametildisilazida) , o hidróxido de metal alcalino, y en donde el metal alcalino es sodio, potasio o litio. Los ejemplos de otros solventes que pueden ser utilizados en la preparación del carbamato (II) son éter t-butílico de metilo (MTBE) , tetrahidrofurano (THF) , 2-metilTHF (MeTHF) , acetato de n-butilo, acetato de isopropilo, tolueno, xilenos, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol e isopropanol . La conversión de la solución del carbamato (II) al efavirenz (III) puede ser lograda igualmente bien con bases anhidras tales como Li/K/NaHMDS, Li/K/Na-OR (R=alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) y BuLi. Se descubrió que la cristalización a partir de acetato de etilo al 2-5% en heptanos es un proceso tosco para dar directamente la Forma 1 del efavirenz exclusiva de otras formas (Formas 2, 3, 4 y 5) . La siembra con diferentes formas (2, 3, 4 y 5) en lugar de la Forma 1 en el proceso de reacción, proporciona la Forma 1 exclusivamente. El polimorfo de la Forma 1 es deseado debido a que éste es el polimorfo utilizado para la formulación del producto farmacológico. Todos los procesos comerciales previos requirieron un proceso térmico (a 85-95°C) para convertir de la Forma 4 a la Forma 1.
Procedimientos Experimentales Procedimiento 1 : Preparación del efavirenz (el compuesto III) utilizando NaOH acuoso como la segunda base A un reactor de vidrio de 25 litros equipado con un agitador mecánico, termopar y embudo de adición, se agregaron secuencialmente a 25°C el compuesto la (1 kg, 2.31 moles), 5 litros de acetato de etilo y K2HP04 acuoso (preparado a partir de 1.084 kg de K2HP04 en 5 litros de agua). Se agregó cloroformiato de etilo (0.261 litros, 2.65 moles) en 5 minutos a 25°C, y la mezcla bifásica resultante se calentó a 50°C. Después de 3 a 6 horas de agitación, se completó la formación de II como se comprobó por HPLC. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y la capa acuosa se separó de la fase orgánica. La última fase se lavó con agua y se destiló azeotrópicamente para dar la solución rica en carbamato de etilo (II, R=Et) (10 L) . Se agregó hidróxido de sodio al 50% (0.092 Kg, 1.15 moles) a la solución rica en carbamato de etilo (II, R = Et, 10 1) y se agitó a 50°C por 4 a 8 horas para la reacción de ciclización. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con 5 litros de agua. La solución rica en efavirenz se diluyó con un volumen igual de heptanos (10 litros) y se lavó con 5 litros de HCl 9M a 0-5°C seguido por lavados subsecuentes con 5 litros de agua, 5 litros de una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de potasio y 5 litros de agua, a temperatura ambiente. La solución rica en efavirenz fue co-destilada a vacío con heptanos para obtener el intervalo deseado de acetato de etilo (2.5-5.0%; 13-15 1/Kg) . Este se calentó a 65°C para formar una solución clara, la cual se enfrió a 45-50°C, se sembró con 5 g de la Forma 1 del efavirenz y se mantuvo a 45-50°C para formar una suspensión opaca en 1 a 2 horas. La suspensión cristalina se enfrió a 20-25°C en 2 a 4 horas y a -8 a -12°C en 2 horas. Después de 2 horas de periodo de mantenimiento a -8 a -12°C, la suspensión se filtro. La torta se lavó con heptanos fríos (-8 a -12°C, 4-6 litros) y se secó a <50°C a vacío para dar el efavirenz como la Forma 1, rendimiento 78-85%, 0.56-0.62 Kg. Procedimiento 2 : Preparación del efavirenz utilizando NaOH sólido como la segunda base El compuesto la (50.0 g, 115 mmoles, 1.00 equivalentes) fue suspendido en acetato de etilo (3-5 ml/g) . El fosfato de potasio acuoso dibásico (55.2 g, 317 mmoles, 2.75 equivalentes en 5 ml/g de agua) se preparó recientemente y se cargo a la suspensión, seguido por ECF (cloroformiato de etilo) (13.6 ml, 143 mmoles, 1.15-1.20 equivalentes, corregido para potencia) . La mezcla de reacción bifásica se calentó a 55°C y se completó en 2 horas. Después de la división de fases y lavado con agua (5 ml/g) , el porcentaje de agua en la solución de carbamato fue reducido mediante destilación azeotrópica. La solución de carbamato en acetato de etilo (5-10 ml/g) fue ciclizada utilizando hidróxido de sodio sólido (2.32 g, 57.6 mmoles, 0.500 equivalentes) a 50°C, dando 0.46 AP II (r=Et) después de 4 horas con los niveles del compuesto I a 0.49 AP. El lote fue lavado con agua dos veces (5 ml/g) , destilado aproximadamente a 2-3 ml/g, se agregaron heptanos y se completó el intercambio del solvente dando 3% de acetato de etilo. Después del calentamiento a 60-65°C para obtener una solución homogénea, el lote se enfrió a 47°C y se sembró con la Forma 1 del compuesto III. La suspensión resultante se mantuvo a 45°C por 2.5 horas y se enfrió a 25°C en dos horas. El lote se enfrió a -10°C en una hora y se mantuvo así por dos horas. La suspensión se filtro y se lavó con heptanos fríos (2x2 ml/g) . La torta húmeda se secó a 50°C dando el compuesto III (32.8 g, 90.1% de rendimiento). Procedimiento 3 : Preparación del efavirenz a partir de (I)
(utilizando base anhidra para la ciclización) La adición de 1.1 equivalente de la base anhidra (tal como LÍOtBu, NaOtBu, KOtBu, LiHMDS, KHMDS, NaHMDS, BuLi) en lugar de hidróxido de sodio al 50% en la reacción de ciclización anterior de la solución del compuesto (II) , proporcionó una conversión del 100% al Efavirenz en 4 a 6 horas a 50-70°C. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético 1.0 N hasta pH neutro, y se lavó con agua. La solución resultante rica en efavirenz fue intercambiada en heptanos/2.5-5% de acetato de etilo (13 litros/Kg) y se cristalizó como se describe anteriormente para dar el efavirenz como la Forma 1 con un rendimiento de 86 a 89%. Procedimiento 4 : Aislamiento de la Forma 1 del efavirenz en presencia de semillas de otra Forma, a partir de acetato de etilo /heptanos Una solución de efavirenz a 15 ml/g (2.23% de acetato de etilo en heptanos) y a 65°C, se transfirió por medio de una cánula a cuatro matraces de reacción en alícuotas de 75 ml. Las soluciones se sembraron a cerca de 50°C y también cerca de 25°C (temperaturas efectivas en paréntesis) con la Forma 2 (59°C, 28°C) , Forma 3 (53°C, 25°C) , y Forma 4 (50°C, 25°C) Forma 5 (45°C, 25°C) , efavirenz, respectivamente. Todas las cantidades de siembra fueron de 25 mg. Las suspensiones se enfriaron a -5°C, se filtraron, se lavaron con 'heptanos fríos, y se secaron a 50°C. Se tomaron muestras para la forma a 32°C, a temperatura ambiente, -5°C, y la torta seca. Las muestras a todas las temperaturas para la Forma 2, Forma 3, y Forma 4 de siembra, fueron la Forma 1 únicamente por PXRD (XRPD) , para una descripción del XRPD, ver la Patente de los Estados Unidos No. 6,673,372. Aunque la presente invención ha sido descrita con respecto a las modalidades especificas los detalles de estas modalidades no deben ser considerados como limitaciones. Pueden ser realizados diversos equivalentes, cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención, y se entiende que tales modalidades equivalentes son parte de esta invención. La presente invención puede ser ejemplificada en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma y, en consecuencia, debe hacerse referencia a las reivindicaciones anexas como indica adicionalmente el alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.