CZ2000269A3 - Způsob přípravy cyklopropylacetylenu - Google Patents
Způsob přípravy cyklopropylacetylenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000269A3 CZ2000269A3 CZ2000269A CZ2000269A CZ2000269A3 CZ 2000269 A3 CZ2000269 A3 CZ 2000269A3 CZ 2000269 A CZ2000269 A CZ 2000269A CZ 2000269 A CZ2000269 A CZ 2000269A CZ 2000269 A3 CZ2000269 A3 CZ 2000269A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- contacting
- cyclopropylethylene
- halo
- cyclopropylacetylene
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Cyklopropankarboxaldehyd v přítomnosti katalyzátoru
kondenzuje s malonovou kyselinou za vzniku 3-
cyklopropylakrylové kyseliny, ta se halogenuje za vzniku
(E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu, jenž se
dehydrohalogenuje za vzniku cyklopropylacetylenu.
Cyklopropylacetylenje základnímreakčnímčinidlempři
asymetrických syntézách (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-
trifluormethyl-1,4.dihydro-2H-3,1 benzoxazin-2-onu vhodného
jako inhibitorreverzní transkriptázy viru lidské
imunodeficience (HIV).
Description
Způsob přípravy cyklopropylacetylenu
Oblast techniky
Vynález poskytuje nové způsoby syntéz cyklopropylacetylenu, který je základním reakčním činidlem při asymetrických syntézách (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, který je vhodný jako inhibitor reverzní transkriptázy viru lidské imunodeficience (HIV).
Dosavadní stav techniky
Reverzní transkripce je charakteristická pro replikaci retroviru. Replikace viru vyžaduje virem kódovanou reverzní transkriptázu pro tvorbu DNA kopií virových sekvencí reverzní transkripcí RNA genomu viru. Reverzní transkriptáza je tedy klinicky významný terapeutický cíl pro chemoterapii retrovirálních infekcí, protože inhibice tvorby virem kódované reverzní transkriptázy přeruší replikaci viru.
Pro účinnou léčbu onemocnění vyvolané virem lidské imunodeficience (HIV), což je retrovirus působící progresivní destrukci lidského imunitního systému s výsledným nástupem onemocnění označovaným AIDS se používá více sloučenin. Účinná léčba na základě inhibice HIV reverzní transkriptázy je známá jak s použitím inhibitorů založených na nukleosidech, jako je azidothymidin, tak s použitím inhibitorů založených na nenukleosidových sloučeninách. Z nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy se ukázaly být vhodné benzoxazinony. Níže uvedená sloučenina, (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-bezoxazin-2-on vzorce VI:
• ·
je nejen vysoce účinná jako inhibitor reverzní transkriptázy, ale je také účinná vůči rezistenci HIV reverzní transkriptázy. Vzhledem k významu této sloučeniny, (S)- 6 -chlor-4 -cklopropylethinyl-4 -trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, jako inhibitoru reverzní transkriptázy, je potřebné vyvinout ekonomické a účinné syntetické způsoby její přípravy.
Cyklopropylacetylen je důležitým činidlem při přípravě sloučeniny VI. Thompson a kol. Tetrahdron Letters 1995, 36, 937-940, uvádějí asymetrickou syntézu enantiomerního benzoxazinonu vysoce enantioselektivní adicí acetylidu s následnou cyklizací s kondenzačním prostředkem, při které vzniká benzoxazinon, způsobem znázorněným níže. Jako reakční složka se cyklopropylacetylen syntetizuje v 65% výtěžku cyklizací 5-chlorpentinu s n-butyllithiem při 0 až 80 °C v cyklohexanu a následuje ochlazení s chloridem amonným. Proces poskytuje nízký výtěžek cyklopropylacetylenu a není uskutečnitelný pro komerční účely.
• · • · · ·
Thompson a kol., PCT International Patent Application č. WO 9622955 Al uvádějí zlepšenou syntézu cyklopropylacetylenu vhodného k syntéze (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu. V přihlášce WO 9622955A1 jsou dále uvedeny způsoby, které jsou neúčinné v kilogramových množstvích, pro které předkládaný vynález přináší podstatná zlepšení.
Chemická literatura vykazuje značné množství cyklopropylacetylenových příprav, zahrnujících konverzi cyklopropylmethylketonu na cyklopropylacetylen následujícím chemickým schématem. Metoda bude poskytovat cyklopropylacetylen v malém množství, < 1 kilogram, ale není použitelná při přípravě většího množství, takže je nutné vyvinout alternativní metodu.
··· ·· · · · · · • · « ···· 4 4» · · • 4 4 4 4 9 4 9 9 9
4444 49 9 9 44 99 9
4 4 4 9 4 4 4 4
9444 4 94 449 44 44
Cl
Výše uvedené syntézy cyklopropylacetylenu používají kombinaci toxických prostředků, se kterými se obtížně zachází, jsou poměrně drahé a neúplná konverze, mající za následek nízké výtěžky činí syntézu neúčinnou a výsledný cyklopropylacetylen má nedostatečnou čistotu. Je tedy žádoucí nalézt nové způsoby syntézy cyklopropylacetylenu použitelné v provozním měřítku, které nebudou mít uvedená omezení a budou poskytovat vysoké výtěžky požadovaných cyklopropylacetylenů.
Předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny a nový uskutečnitelný způsob přípravy cyklopropylacetylenu.
Zlepšení vůči dříve uvedeným přípravám cyklopropylacetylenu spočívají v nízké ekonomické ceně a dostupnosti výchozích materiálů; vhodnosti a vysokých výtěžcích; a ve schopnosti krystalizace a skladování bez degradace prvního meziproduktu, 3-cyklopropylakrylově kyseliny. Vynález poskytuje nový postup pro přípravu cyklopropylacetylenu z cyklopropankarboxaldehydu Postup poskytuje vysoké výtěžky (>90 %) pro konvenční reakci cyklopropankarboxaldehydu s kyselinou malonovou za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny. Následná přeměna 3-cyklopropylakrylové kyseliny na cyklopropylvinylhalogenid probíhá za použití konvenčních reakčních podmínek. Konečná příprava cyklopropylacetylenu dehydrohalogenací z cyklopropylvinylhalogenidu probíhá ve vysokých výtěžcích a při vhodné čistotě, takže výsledný cyklopropylacetylen může být skladován nebo použit jako roztok v inertním rozpouštědle .
Žádný ze shora uvedených odkazů nepopisuje metody předkládaného vynálezu pro přípravu cyklopropylacetylenu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká zlepšeného způsobu vhodného pro přípravu cyklopropylacetylenu ve větším měřítku. V tomto postupu se cyklopropankarboxaldehyd kondenzuje s malonovou kyselinou za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny; cyklopropylakrylová kyselina se halogenuje za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu; a (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylen se dehydrohalogenuje za vzniku cyklopropylacetylenu. Toto zlepšení poskytuje vysokou konverzi levných, snadno dostupných výchozích materiálů na cyklopropylacetylen, vysoké výtěžky a může být provedeno v průmyslovém měřítku.
V prvním provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylacetylenu, zahrnující:
(1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s kyselinou malonovou nebo s náhražkou kyseliny malonové v přítomnosti bázického katalyzátoru za vzniku cyklopropylakrylové kyseliny, (2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s kovovým katalyzátorem a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z)-1-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu se silnou bází za vzniku cyklopropylacetylenu.
Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylacetylenu, kde místo kyseliny malonové je použitá substance vybraná z 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu, dimethylmalonátu, diethylmalonátu a monomethylmalonátu.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylácetylénu, kde bázický katalyzátor je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, N-methylmorfolin,
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, N, N-dimethylaminopyridin,
N,N-diethylanilin, chinolin, N, N-diisopropylethylamin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid česný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan litný, uhličitan česný, alkoxid sodný, alkoxid litný a alkoxid draselný, kde alkoxid je vybrán ze souboru, který zahrnuje methoxid, ethoxid, butoxid, terc.butoxid a terč.amyloxid.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylacetylenu, kde kovový katalyzátor je vybrán z octanu litného, octanu hořečnatého, octanu zinečnatého, octanu vápenátého, jodidu mědi nebo bromidu médi.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylacetylenu, kde halogenační činidlo je vybráno ze souboru, který zahrnuje N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid a N-jodsukcinimid.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylacetylenu, zahrnující:
(1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s malonovou kyselinou v přítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného ze souboru, který zahrnuje:
pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin,
N-methylmorfolin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2] oktan,
N,N-dimethylaminopyridin, N,N-diethylanilin, chinolin,
N,N-diisopropylethylamin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid česný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan litný, uhličitan česný, alkoxid sodný, alkoxid litný a alkoxid
4· 4 • 4 • ·· · · • ·· *4 •44 4444
4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 draselný, kde alkoxid je vybrán ze souboru, který zahrnuje methoxid, ethoxid, butoxid, terc.butoxid a terč.amyloxid;
za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny;
(2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s kovovým katalyzátorem vybraným ze souboru, který zahrnuje:
octan litný, octan hořečnatý, octan zinečnatý, octan vápenatý, jodid mědi a bromid mědi;
a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z)-1-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu s methyllithiem, terč.butoxidem draselným, hydroxidem draselným nebo amidem sodným za vzniku cyklopropylacetylenu.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylacetylenu zahrnující:
(1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s kyselinou malonovou v přítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného ze souboru, který zahrnuje:
pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo jejich kombinace;
za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny;
(2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s kovovým katalyzátorem vybraným ze souboru, který zahrnuje:
octan litný, octan hořečnatý, octan zinečnatý, octan vápenatý, jodid mědi a bromid mědi;
a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu s terč.butoxidem draselným, hydroxidem draselným nebo amidem sodným za vzniku cyklopropylacetylenu.
Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy cyklopropylacetylenu zahrnující:
(1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s kyselinou malonovou v přítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného ze ·« *· • · · · • · » * • · · · · • · · · • · · ·· souboru, který zahrnuje:
pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo jejich kombinace;
za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny;
(2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s octanem sodným a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu s methyllithiem, terč.butoxidem draselným, hydroxidem draselným nebo amidem sodným za vzniku cyklopropylacetylenu.
V nejvýhodnějším provedení halogenační činidlo je N-bromsukcinimid.
Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje postup přípravy cyklopropylacetylenu zahrnující (2) kontakt
3-cyklopropylkarboxylové kyseliny s kovovým katalyzátorem a halogenačním činidlem v přítomnosti činidla k přenosu fáze za vzniku (Ε,Ζ)-1-halo-2-cyklopropylethylenu.
Ve třetím provedení předkládaný vynález poskytuje postup přípravy cyklopropylacetylenu zahrnující (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu se silnou bází v přítomnosti činidla přenosu fáze, za vzniku cyklopropylacetylenu.
Ve čtvrtém provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce C3H5CH=CHBr.
V pátém provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce C3H5CH=CHC1.
Postup podle předkládaného vynálezu je vhodný pro přípravu cyklopropylacetylenu, základního meziproduktu pro přípravu (S) -6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, který je užitečný jako «4 4 *4 « 4 · 4 4 ··* » r • ······ · • 4 · 4 »444 4 44
44
4 ft «4 ·
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 «4 inhibitor reverzní transkriptázy HIV a sloučenin které jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. Takové inhibitory HIV rezervní transkriptázy jsou užitečné pro inhibici HIV a léčbu infekce HIV. Takové inhibitory HIV reverzní transkriptázy jsou také vhodné pro inhibici HIV ve vzorcích ex vivo obsahujících HIV nebo tam, kde je předpoklad vystavení expozici HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV lze tedy použít k inhibici HIV přítomného ve vzorku tělesných tekutin (například ve vzorku tělesné tekutiny nebo vzorku semene), tam kde lze předpokládat, že tento vzorek ho obsahuje nebo byl vystaven účinkům HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV jsou také vhodné jako standardy nebo referenční sloučeniny v testech nebo ve stanoveních určení schopnosti zkoumaného prostředku inhibovat replikaci viru a/nebo HIV reverzní transkriptázy, například v programu farmaceutického výzkumu. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV lze tedy použít jako kontrolní nebo referenční sloučeniny v uvedených stanoveních a jako standardy pro účely kontroly kvality.
Reakce ve způsobech syntéz v popise a v patentových nárocích se provádějí ve vhodných rozpouštědlech, která pracovník v oboru organických syntéz snadno zvolí, kde obecně mezi vhodná rozpouštědla patří kterékoli rozpouštědlo, které v podstatě nereaguje s výchozími složkami (složkami vstupujícími do reakce), meziprodukty nebo produkty, při teplotách, při kterých reakce probíhají, t.j. při teplotách, které mohou být v rozmezí od teplot tuhnutí do teplot varu těchto rozpouštědel. Příslušnou reakci lze provést v jednom rozpouštědle nebo ve směsi tvořené více než jedním rozpouštědlem. Vhodná rozpouštědla pro jednotlivý reakční stupeň lze vybírat v závislosti na tomto reakčním stupni.
Vhodná halogenovaná rozpouštědla zahrnují chlorbenzen,
dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorbenzen, dichlorethan a trichlorethan.
Vhodná etherová rozpouštědla zahrnují: tetrahydrofuran, diethylether, ethylenglykoldimethylether, ethylenglykoldiethylether, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether, anisol, nebo terč.butylmethylether.
Vhodná uhlovodíková nebo aromatická rozpouštědla zahrnují: benzen, cyklohexan, pentan, hexan, toluen, cyklopentan, methylcyklohexan, heptan, ethylbenzen, m-, onebo p-xylen, oktan, indan, nonan, naftalen a mesitylen.
Výraz bázický katalyzátor jak se zde používá zahrnuje jakékoliv činidlo, které katalýzuje kondenzaci kyseliny malonové s karbonylovým uhlíkem cyklopropylkarboxaldehydu za účinného vzniku cyklopropylakrylové kyseliny. Příklady bázického katalyzátoru zahrnují, nikoliv však s omezením, alkylaminy a aromatické aminy, jako jsou: pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, N-methylmorfolin,
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), N,N-diethylanilin,
N,N-dimethylaminopyridin(y), chinolin, a N,N-diisopropylethylamin; a rovněž hydroxid sodný, draselný, litný nebo česný; uhličitan sodný, draselný, litný nebo česný; a alkoxidové báze, jako jsou sodné, litné nebo draselné methoxidy, ethoxidy, butoxidy, terč.butoxidy a terč.amyloxidy.
Výraz kovový katalyzátor jak se zde používá zahrnuje jakékoliv činidlo, které katalyzuje dekarboxylaci a následnou halogenaci cyklopropylakrylové kyseliny halogenačním činidlem ve stupni (2) za účinné tvorby (E,Z) směsi l-halo-2-cyklopropylethylenu. Příklady kovových katalyzátorů zahrnují, nikoliv však s omezením, karbamát sodný, karbamát draselný, karbamát litný, bromid mědi a kovové acetáty, zahrnující, ··· ···· ···· ··· ·· · · · · · • ···· ·· · · · · · · · • · · · · · · · ·
- 11 - ···· · .........
nikoliv však s omezením, octan litný, octan hořečnatý, octan zinečnatý a octan vápenatý.
Výraz halogenační činidlo jak se zde používá zahrnuje jakékoliv činidlo, které, při podmínkách stupně (2) působí halogenaci cyklopropylakrylové kyseliny v přítomnosti bázického katalyzátoru za vzniku (E,Z) směsi l-halo-2-cyklopropylethylenu. Příklady halogenačních činidel zahrnují, nikoliv však s omezením, N-bromsukcinimid, Br2,
Cl2, trifenylfosfindibromid a trifenylfosfindichlorid.
Výraz silná báze jak se zde používá, zahrnuje jakoukoliv bázi, jejíž přítomnost urychluje syntézu cyklopropylacetylenu z l-halo-2-cyklopropylethylenu. Vhodné báze mohou být vybrány odborníkem v organické syntéze. Vhodné báze zahrnují, nikoliv však s omezením, anorganické báze, jako jsou alkalický kov, kov alkalických zemin a hydroxidy amonné a alkoxidy. Vhodné báze také zahrnují, nikoliv však s omezením, kovové amidy a alkyllithium. Příklady vhodných bází jsou diisopropylamid, amid sodný, methoxid sodný, terc.butoxid draselný, butoxid sodný, terč.amyloxid draselný a sodný, hydroxid draselný, methyllithium, butyllithium, hexyllithium, fenyllithium a terč.alkylamoniunmhydroxidy.
Aplikace způsobu podle vynálezu se předpokládá alespoň v multigramovém měřítku, v kilogramovém měřítku, v multikilogramovém měřítku nebo v průmyslovém měřítku. Multigramovým měřítkem se v tomto textu rozumí měřítko, při kterém se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství 10 g nebo více, výhodněji nejméně 50 g nebo více a ještě výhodněji nejméně 100 g nebo více. Multikilogramovým měřítkem se v tomto textu rozumí, že se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství větším než je 1 kg. Průmyslovým měřítkem se rozumí měřítko odlišné od měřítka laboratorního, a v tomto měřítku výroba produkuje množství produktu, které je dostatečné bud' pro klinické zkoušky nebo pro distribuci
spotřebitelům.
Syntézy
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí zlepšeného postupu přípravy cyklopropylacetylenu, který je užitečnou sloučeninou při přípravě benzoxazinonů, které jsou užitečné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy. Metody podle předkládaného vynálezu, jako příklad, nikoliv však s omezením, mohou být dále pochopeny odkazem na schéma 1.
Schéma 1 uvádí podrobně syntetický způsob přípravy cyklopropylacetylenu vycházeje z cyklopropankarboxaldehydu a malonové kyseliny. Alternativně, odborník v organické syntéze může navrhnout reakci náhražky malonové kyseliny, jak je popsána dole pro kyselinu malonovou ve stupni 1. Podobně alternativně jsou dále popsána halogenační činidla jako halogensukcinimid.
Schéma 1
1. stupeň :
.COOH
2. stupeň:
£>—CHO
COOH rozpouštědel, reflux bázicy katalyzátor
COOH
COOH
N-halogensukcinimid
->► rozpouštědlo kovový katalyzátor
H (směs E-Z)
X = Cl, 2a X = Br, 2b X = I, 2c
3. stupeň·: H >-v báze, -HX [>»H
CPA
X
Stupeň 1. Kondenzace: Příprava cyklopropylakrylové kyseliny
Tento stupeň se provede reakcí cyklopropankarboxaldehydu ve vhodném nevodném rozpouštědle při vhodné teplotě s malonovou kyselinou v přítomnosti vhodného katalyzátoru za vzniku cyklopropylakrylové kyseliny. Cyklopropankarboxaldehyd se kontaktuje s okolo 1 do okolo 2 molárními ekvivalenty malonové kyseliny, za míchání a zahřívání, je-li to nezbytné k rozpuštění reakčních složek, a dodatečně se kontaktuje s okolo 0,1 až okolo 5,0 molárními ekvivalenty vhodného bázického katalyzátoru a dále se zahřívá na teplotu dostatečnou ke vzniku cyklopropylakrylové kyseliny. Během tvorby cyklopropylkarboxylové kyseliny se jako produkt generuje voda a ta se může odstranit standardními postupy stavu techniky. Cyklopropylakrylové kyselina se může oddělit z reakční směsi jako stabilní pevná látka standardními způsoby známé odborníkům v organické syntéze. Příklady standardního zpracování j sou uvedeny v příkladech 1 a 2.
Vhodná nevodná rozpouštědla jsou jakýkoliv uhlovodík, ether, halogenovaný uhlovodík, nebo aromatická rozpouštědla, ve kterých je cyklopropylkarboxaldehyd rozpustný a která, kombinována s použitou bází, dávají určitou rozpustnost pro malonovou kyselinu. Tyto zahrnují, nikoliv však s omezením, pentan, hexan, heptan, toluen, xylen(y), benzen, mesitylen(y), terč.butylmethylether, dialkylethery (etyl, butyl), difenylether, chlorbenzen, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, dichlorbenzen, dichlorethan a trichlorethan. Výhodná nevodná rozpouštědla jsou heptan, toluen a pyridin
Vhodná teplota pro kondenzační reakci je teplota místnosti až teplota zpětného toku nevodného rozpouštědla, podmínky, které mohou být stanoveny snadno odborníkem v organické syntéze. Je výhodné reakci provést při teplotě zpětného toku.
Výhodnými bázickými katalyzátory jsou alkylaminy a aromatické aminy, zejména pyridin, pyrrolidin, piperidin a morfolin nebo jejich kombinace. Nejvýhodnější jsou piperidin nebo morfolin v kombinaci s pyridinem.
Alternativně vedle malonové kyseliny se může použít náhražka malonové kyseliny. Jak se zde používá, příklady náhražky malonové kyseliny, které se mohou také použít zahrnují 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion nebo vhodné mono nebo bis estery malonové kyseliny, jako je dimethyl nebo diethyl malonát. V případě 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu se mohou použít mnohem slabší báze k podpoře kondenzace, jako je octan sodný. K podpoře kondenzace se také mohou použít další náhražky malonové kyseliny, jako je kyanethanová kyselina, mono(C1_g)alkylmalonát nebo di(C1_g)alkylmalonát. Jak se zde používá, výraz alkyl znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající určitý počet atomů uhlíku; například C1_g alkyl znamená alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a jejich rozvětvené izomery. Dále odborník v organické syntéze může vzít v úvahu, že použití náhražky malonové kyseliny ve stupni 1 může vést k tvorbě chráněné cyklopropylakrylové kyseliny, jako je cyklopropylakrylátový ester. Je třeba vzít v úvahu, že takový produkt se snadno převede kyselou nebo bázickou hydrolýzou, metodami známými odborníkům v oboru, za vzniku žádaného produktu, cyklopropylakrylové kyseliny.
Je třeba vzít v úvahu, že odborník v oboru může určit výhodnou reakční dobu pro stupeň l, závislou na teplotě, bázickém katalyzátoru a nevodném rozpouštědle. Obecně je reakční doba okolo 1 až 12 hodin.
Stupeň 2. Halogenace: Příprava (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu
Tento stupeň zahrnuje halogenací cyklopropylakrylové kyseliny halogenačním činidlem v přítomnosti kovového katalyzátoru. Obecně, cyklopropylakrylové kyselina a okolo 0,01 do okolo 0,5 molárních ekvivalentů, výhodné 0,05 až 0,2 « · • · ··· · · · · · · · · ··· ·· · · · · · • ···· · · · · ·· · · · η Γ” · · ······· ~ 13 ~ ···« · ·· ··· ·· ·· molárních ekvivalentů, výhodněji 0,05 až 0,15 molárních ekvivalentů, nejvýhodněji okolo 0,1 molárního ekvivalentu kovového katalyzátoru se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a potom se přidá okolo 1,0 až okolo 1,3 molárních ekvivalentů halogenačního činidla. Reakce se míchá po dostatečně dlouhou dobu, výhodně okolo 2 minut do okolo 48 hodin, výhodněji okolo 2 minut do okolo 48 hodin, výhodněji okolo 30 minut do okolo 48 hodin, ještě výhodněji okolo 30 minut do okolo 3 hodin, v závislosti na katalyzátoru, za vzniku E,Z směsi l-halo-2-cyklopropylethylenu. (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylen se může oddělit z reakční směsi jako stabilní kapalina destilací nebo ochlazením vodou a následnými standardními způsoby zpracování. Příklad standardního zpracování je uveden v příkladu 3.
Výhodné katalyzátory pro 2. stupeň jsou octan litný, octan hořečnatý, octan zinečnatý, octan vápenatý, jodid měďný a bromid měďný. Nejvýhodnější je octan litný.
Výhodná halogenační činidla pro 2. stupeň jsou N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid a N-jodsukcinimid; výhodnější je N-chlorsukcinimid a N-bromsukcinimid; nejvýhodnější je N-bromsukcinimid.
Výhodná rozpouštědla pro 2. stupeň jsou acetonitril a vodný aceton; nejvýhodnější je vodný acetonitril, 97:3 acetonitril:vodě. Ve vodném systému je potřebné takové množství vody, které rozpustí kovový katalyzátor a činí systém homogenní.
Dále je výhodné, když se reakce 2. stupně provede v přítomnosti činidla přenosu fáze. Vhodná činidla přenosu fáze zahrnují AluquatR336, crown ethery a tetraalkylamoniuhalogenid. Jako vhodné tetraalkylamoniumhalogenidy se uvádějí tetraoktylamoniumchlorid a tetrabutylamniumbromid.
Alternativně, 2. stupeň se může provést v organických rozpouštědlech, například nasycených uhlovodících, aromatických uhlovodících a etherech, v přítomnosti činidla přenosu fáze. Výhodná organická rozpouštědla jsou anisol, xylen a acetonitril.
• 4
Stupeň 3: Eliminace: Příprava cyklopropylacetylenu
Tento stupeň zahrnuje eliminaci halogenovodíku z l-halo-2-cyklopropylethylenu za vzniku cyklopropylacetylenu. Obecně, reakční nádoba, opatřena prostředky pro sledování reakční teploty se naplní vhodným nevodným rozpouštědlem a okolo 1 až 3 ekvivalenty silné báze, v závislosti na bázi. Je výhodné použít 2 ekvivalenty silné báze. Za míchání se přidá l-halo-2-cyklopropylethylen takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřestoupila teplotu varu použitého cyklopropylacetylenu, výhodně 35 °C. Po přidání se reakční směs míchá okolo 10 minut až 24 hodin, výhodně 10 minut až 4 hodin, nejvýhodněji okolo jedné hodiny, za vzniku cyklopropylacetylenu. Odborník může stanovit vhodnou dobu míchání s ohledem na podmínky a reakční složky. Reakce se ochladí vodou a slabou kyselinou, jako je kyselina octová. Cyklopropylacetylen se pak může izolovat destilací, vakuovou destilací nebo destilací při atmosférickém tlaku. Vakuová destilace je výhodná v tom případě, kdy rozpouštědlo má vysokou teplotu varu, jako je například dimethylsulfoxid. Destilace při atmosférickém tlaku se může použít v případě rozpouštědel s nízkým bodem varu.
Nevodná rozpouštědla z 3. stupně jsou kapalný amoniak, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidinon, dimethylformamid, dioxan, diethylether, difenylether, dibutylether, anisol, chlorbenzen, toluen, xylen(y), mesitylen, dodekan a různé směsné alkany s dlouhým řetězcem. Výhodným rozpouštědlem je dimethylsulfoxid. Je třeba vzít v úvahu, že vhodná rozpouštědla pro 3. stupeň nereagují se silnou bází v ve 3. stupni.
Výhodné l-halo-2-cyklopropylethyleny jsou l-brom-2-cyklopropylethylen a 1-chlor-2-cyklopropylethylen.
Silná báze pro 3. stupeň je amid sodný, methoxid sodný, terc.butoxid draselný, diisopropylamid litný, butoxid sodný, terč.amyloxid draselný a sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, methyllithium, butyllithium, hexyllithium, fenyllithium a terciární alkylamonium hydroxidy. Výhodné báze jsou amid sodný, hydroxid draselný a terč.butoxid draselný; výhodnější jsou amid sodný a terc.butoxid draselný; a ještě výhodnější je terc.butoxid draselný.
Dále je vhodné, když reakční 3. stupeň probíhá v přítomnosti činidla přenosu fáze. Vhodná činidla přenosu fáze zahrnují AliquatR336, crown ethery a tetrabutylamoniumbromid.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-cyklopropylakrylové kyseliny (1)
Cyklopropankarboxaldehyd (100 g, 1,43 mol, 1 ekv.), kyselina malonová (279 g, 2,85 mol, 2 ekv.) a pyridin (565 g,
7,15 mol, 5 ekv.) se míchají společně ve vhodném reakčním zařízení opatřené zpětným chladičem a prostředky pro míchání. Suspenze se intenzivně míchá za zahřívání na teplotu okolo 50 °C, kdy dochází k postupnému rozpouštění kyseliny malonové. Potom se přidá piperidin (15 ml, 15 mmol, 1 mol %) a reakční směs se míchá a zahřívá na 80 až 85 °C (vnitřní teplota). Po udržení této směsi při této teplotě po dobu 1 hodiny se reakční směs zahřívá při zpětném toku (okolo 115 °C) po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a přidá se 500 ml studené vody a potom za intenzivního míchání 680 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Postupně vytvořené světle žluté krystaly se odstraní filtrací a promyji se několikrát studenou vodou. První část produktu se suší do konstantní váhy a získá se 68 g (43 %) ··· *
3-cyklopropylakrylové kyseliny. Matečné louhy se extrahují ethylacetátem (3 x 400 ml) a spojené organické vrstvy se koncentrují ve vakuu a získá se druhá část, 28 g (17 %) produktu. Zbývající matečné louhy se potom koncentrují a opět se filtrují a získá se 21 g (13 %) produktu. Toto představuje celkem 112 g (70 %) výtěžku. Žádaný produkt má teplotu tání v rozsahu 63 až 65 °C (nekorigováno) a dává uspokojivá NMR a hmotová spektra.
Příklad 2
Příprava 3-cyklopropylakrylové kyseliny (1) :
Roztok cyklopropankarboxaldehydu (7,0 g, 100 mmol) v 50 ml toluenu se zpracuje s 11,5 g (110 mol) malonové kyseliny. Míchaná suspenze se zpracuje s 0,87 g (10 mmol, 10 mol %) morfolinu a potom 3,95 g (50 mmol, 50 mol %) pyridinu. Směs se potom zahřívá při zpětném toku s opatřením pro odstranění vody. Voda se odstraňuje z reakční směsi po dobu okolo 1 hodiny, přičemž během této doby se odstraní o málo více než teoretické množství vody (2 ml). Reakční směs tvoří nyní čirý, světle žlutý roztok. Reakce se nechá ochladit na teplotu okolí, promyje se 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a promyje se dvakrát 50 ml vody. Toluenový roztok se koncentruje na přibližně čtvrtinu objemu, zředí se 40 ml n-heptanu a míchá se za chlazení na okolo 5 °C. Produkt se vysráží z roztoku jako jemné, světle žluté jehličky. Produkt se sebere filtrací a suší se do konstantní hmotnosti. Výtěžek činí přibližně 8,5 g (76 %). Druhá část produktu (1,7 g) se může získat odpařením matečných louhů do sucha za sníženého tlaku a následnou triturací vzniklého zbytku se studeným (0 °C) n-heptanem se získá 10,2 g produktu (výtěžek 91 %) .
Příklad 3 • fl fl • fl · flfl flfl • flfl · · flfl «flflfl • flfl flfl · ···· ······· · · ·· flfl · • · ··· flfl·· • flflfl · flfl flflfl flfl flfl
Příprava (E,Z)-l-brom-2-cyklopropylethylenu
Cyklopropylakrylové kyselina získaná ve stupni 1 (30 g, 268 mmol, 1 ekv., připravená v příkladu 1) a dihydrát acetátu lithia (2,73 g, 26,8 mmol, 0,1 ekv.) se rozpustí v 300 ml acetonitrilu a ve vodě (9 ml). Roztok se míchá při teplotě okolo 5 minut a potom se zpracuje N-bromsukcinimidem (57,2 g, 321 mmol, 1,2 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut a potom se ochladí 100 ml H2O a extrahuje se hexany (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku. Získá se žádaný produkt jako směs stereochemických isomerů, jak je stanoveno NMR a GC analýzou (bezbarvá kapalina, 32 g, 82% výtěžek; teplota varu 45 °C/ cca 20 mm Hg).
Příklad 4
Příprava cyklopropylacetylenu:
Do vhodné reakční nádoby opatřená prostředky pro míchání a prostředky pro sledování teploty se vloží DMSO (20 ml) a terc.butoxid draselný (2,24 g, 20 mmol) a získá se světle žlutý roztok. Potom se přidá se cyklopropylvinylbromid 2b (1,47 g, 10 mmol) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřestoupila 35 °C. Reakce je kompletní po míchání při teplotě místnosti po dobu dalších 30 minut. Reakční směs se potom zpracuje s H2O (okolo 20 mmol, přibližně 0,4 ml). Další cykloprpylacetylen se získá přímou vakuovou destilací z reakční směsi přibližně v 80% výtěžku.
Příklad 5
Příprava 3-cyklopropylakrylové kyseliny
Do 3 1 baňky s kulatým dnem opatřené mechanickým • ·
míchadlem vnitřním termočlánkem a Dean-Stearkovou aparaturou se zpětným chladičem, který je připojen ke vstupu dusíku a olejové promývačce se vloží roztok cyklopropylkarboxaldehydu (92 %, 300 g (326 g), 4,28 mol, 1 ekv.) v heptanu (1,07 1). K tomuto míchanému roztoku se přidá kyselina malonová (534,1 g,
5.14 mol, 1,2 ekv.) v jedné dávce a poté pyridin (173 ml,
2.14 mol, 0,5 ekv.). Roztok se intenzivně míchá při 30 °C (může být zahřát do 35 °C ke zlepšení rozpouštění kyseliny malonové) po dobu 15 minut (aby nedocházelo k tvorbě hrudek) a opatrně se přidá katalytické množství piperidinu (42,33 ml, ekv., 0,428 mol). Po skončení přidáváni se směs zahřeje na 75 °C, dokud nedojde ke zpětnému toku. Po dvou hodinách zpětného toku se vnitřní teplota zvýší na 95 °C, aby se udržel konstantní zpětný tok další dvě hodiny. V Dean-Starkově aparatuře se zachytí celkem 73 ml vody. Reakce pozorovaná
Ί
H-NMR indikuje, že po této době nezůstává žádný aldehyd. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a pomalu se přidá vodný roztok HCl (670 ml, 0,8 ekv.) tak, aby vnitřní teplota byla pod 10 °C. Začne se pomalu tvořit jemná světle žlutá sraženina. Heterogenní směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a potom se filtruje přes 3000 ml skleněnou fritovou dělící nálevku. Pevný koláč se zředí vodným roztokem HCl (1 x 0,5N, 500 ml) a vodou (2 x 500 ml). Ne zcela bílá pevná látka se suší pod proudem vzduchu při teplotě místnosti přes noc a získá se 435 g (94 %) cyklopropylakrylové kyseliny.
Claims (14)
- (1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s kyselinou malonovou v přítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného ze souboru, který zahrnuje:pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo jejich kombinace;za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny;(1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s kyselinou malonovou v přítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného ze souboru, který zahrnuje:pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo jejich kombinace;• · • · za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny;(1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s malonovou kyselinou v přítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného ze souboru, který zahrnuje:pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin,N-methylmorfolin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan,N, N-dimethylaminopyridin, N,N-diethylanilin, chinolin,N, N-diisopropylethylamin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid česný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan litný, uhličitan česný, alkoxid sodný, alkoxid litný a alkoxid draselný, kde alkoxid je vybrán ze souboru, který zahrnuje methoxid, ethoxid, butoxid, terc.butoxid a terč.amyloxid;za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny;1,4-diazabicyklo [2.2.2] oktan, N,N-dimethylaminopyridin,N,N-diethylanilin, chinolin, N,N-diisopropylethylamin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid česný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan litný, uhličitan česný, alkoxid sodný, alkoxid litný a alkoxid draselný, kde alkoxid je vybrán ze souboru, který zahrnuje methoxid, ethoxid, butoxid, terč.butoxid a terč.amyloxid.(1) kontakt cyklopropankarboxaldehydu s kyselinou malonovou nebo s náhražkou kyseliny malonové v přítomnosti bázického katalyzátoru za vzniku cyklopropylakrylové kyseliny, (2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s kovovým katalyzátorem a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu se silnou bází za vzniku cyklopropylacetylenu.1. Způsob přípravy cyklopropylacetylenu, vyznačující se tím, že zahrnuje:
- (2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s octanem sodným a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu s methyllithiem, terč.butoxidem draselným, hydroxidem draselným nebo amidem sodným za vzniku cyklopropylacetylenu.(2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s kovovým katalyzátorem vybraným ze souboru, který zahrnuje:octan litný, octan hořečnatý, octan zinečnatý, octan vápenatý, jodid mědi a bromid mědi;a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z}-l-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu s terč.butoxidem draselným, hydroxidem draselným nebo amidem sodným za vzniku cyklopropylacetylenu.(2) kontakt 3-cyklopropylakrylové kyseliny s kovovým katalyzátorem vybraným ze souboru, který zahrnuje:octan litný, octan hořečnatý, octan zinečnatý, octan vápenatý, jodid mědi a bromid mědi;a halogenačním činidlem za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu s methyllithiem, terč.butoxidem draselným, hydroxidem draselným nebo amidem sodným za vzniku cyklopropylacetylenu.2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se místo kyseliny malonové použije substance vybraná z 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu, dimethylmalonátu, diethylmalonátu a monomethylmalonátu.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že bázický katalyzátor je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, N-methylmorfolin,
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že kovový katalyzátor je vybrán z octanu litného, octanu hořečnatého, octanu zinečnatého, octanu vápenátého, jodidu mědi nebo bromidu mědi.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,99 · • 0 ··
- 6. Způsob podlá nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje:
- 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že zahrnuje:
- 8. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že zahrnuje:
- 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále zahrnuje (2) kontakt 3-cyklopropylkarboxylové kyseliny s kovovým katalyzátorem a halogenačním činidlem v přítomnosti činidla k přenosu fáze za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu.9 9 9 · • · · 0 • 0 00 že halogenační činidlo je vybráno ze souboru, který zahrnuje N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid a N-jodsukcinimid.9 9 9 99 9 9 ·9 99999 999 999 9 999 999 • 4 · • · · • · · • 000·9 9 99 9 9
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropylethylenu se silnou bází v přítomnosti činidla přenosu fáze, za vzniku cyklopropylacetylenu.0· ··
- 11. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící že halogenační činidlo je N-bromsukcinimid.se tím,
- 12. Způsob podle nároku 7, vyznačuj ící že halogenační činidlo je N-bromsukcinimid.se tím,
- 13. Způsob podle nároku 8, vyznačující se že halogenační činidlo je N-bromsukcinimid.tím,
- 14. Sloučenina vzorce C3H5CH=CHBr.V pátém provedenípředkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzoxoe^'CýH5CH=CHCl.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000269A CZ2000269A3 (cs) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Způsob přípravy cyklopropylacetylenu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000269A CZ2000269A3 (cs) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Způsob přípravy cyklopropylacetylenu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000269A3 true CZ2000269A3 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5469378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2000269A CZ2000269A3 (cs) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Způsob přípravy cyklopropylacetylenu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2000269A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-29 CZ CZ2000269A patent/CZ2000269A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1753770B1 (en) | A process for the synthesis of terbinafine and derivatives thereof | |
US6049019A (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
JP6987930B2 (ja) | 1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法 | |
US7205402B2 (en) | Synthesis of a benzoxazinone | |
CZ2000269A3 (cs) | Způsob přípravy cyklopropylacetylenu | |
TWI441811B (zh) | 合成經取代異喹啉的方法 | |
RU2133734C1 (ru) | Способ получения циклоалкил- или галогеналкил-о-аминофенилкетонов (варианты) | |
US6235957B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
MXPA00001039A (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
US6288297B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
US6359164B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
US6313364B1 (en) | Synthesis of cyclopropaneacetylene using a catalytic decarboxylation reaction | |
KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
JPH10251233A (ja) | メチルキノリン類の製造方法 | |
WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
JP2024509536A (ja) | 4-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸アルキルの調製方法 | |
JP2024509535A (ja) | 4-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸アルキルの調製方法 | |
WO2012080120A1 (en) | Process for the preparation of resveratrol | |
JPH1160513A (ja) | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 | |
US20070066830A1 (en) | Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
CZ342799A3 (cs) | Způsob výroby halogenovaných fenylmalonátů | |
WO2002064538A1 (fr) | Procede permettant la production d'un compose 4-trifluoromethoxybenzyle halogene | |
JPH1045762A (ja) | オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 | |
KR20020010931A (ko) | 의약품 중간체 화합물의 제조 방법 | |
JP2002322128A (ja) | ベンジル誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |