CZ342799A3 - Způsob výroby halogenovaných fenylmalonátů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy dialkylfenylmalonátů obecného vzorce I, ve kterém Ř, R1, L1 aL2 mají význam definovaný v patentových nárocích, který zahrnuje zpracování fenylbromidu obecného vzorce II dialkylmalonátem obecného vzorce III v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a soli mědi, přičemž 1,0 mol fenylbromidu obecného vzorce II se zpracuje enolátem získaným ze 2,0 až 4,0 molů dialkylmalonátu obecného vzorce III a 2,0 až 3,8 molů báze.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká halogenovaných fenylmalonátů, které jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě různých sloučenin, které lze využít jako agrochemikálie, farmaceutika nebo kaprriné krystaly. Vynález se týká zvláště těch halogenovaných fenylmalonátů, které jsou klíčovými meziprodukty při přípravě fungicidních 6-(halogen/fenyl)triazolopyrimidinů.

Dosavadní stav techniky

Dosavadní stav techniky popisuje způsob provádění reakce fenylhalogenidů s nátriumdiethylmalonátem v přítomnosti měďných solí. Nicméně dobrých výtěžků se dosahuje pouze v případě fenylbromidů substituovaných skupinami, které odebírají elektron, pokud se 1 ekvivalent fenylbromidů uvede do reakce s 1,2 ekvivalentu nátriumdiethylmalonátu. Použití dvou ekvivalentů nátriumdiethylmalonátu poskytlo dokonce nižší výtěžky.

Dosavadní stav techniky navrhuje použití pěti ekvivalentů nátriumdiethylmalonátu. Arylbromidy substituované dvěma nebo více atomy halogenu produkují nežádoucí vedlejší reakce a snižují tak výtěžek.

Z výše uvedených důvodů nejsou způsoby známé z dosavadního stavu techniky zcela dostačující pro průmyslovou výrobu, protože výtěžky reakcí, u kterých se

01-1999-99 Če fefe fe ·· fefe ©fe fefe fefe* fefefefe fefe·· • fefe fefefefe fefefefe • fe··· fefe · ··· · ··· ··· • fefefefe fefe fefefefe · fefe fefe fefe fefe jako výchozí materiály používají halogenované fenylbromidy, jsou často nízké.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje efektivní a účinný způsob přípravy dialkylfenylmalonátů obecného vzorce I

(I) ve kterém

L¹ a L² nezávisle znamenají atom fluoru nebo chloru;

R¹ znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu; a

R znamená alkylovou skupinu, který ~j-e—eha-ra^kterisrii-eký—tlí fenylbromidu obecného vzorce II zahrnuje zpracování

Br (II) ve kterém R¹, L¹ a L² mají význam definovaný pro obecný vzorec I, dialkylmalonátem obecného vzorce III ·· • · · · · · • · · · · · · • · • ·

01-1999-99 Če

···· · · · ··· · • · · · • ·· ··· ··· ··

COOR /

CH₂

COOR (NI) ve kterém R má již definovaný význam, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a soli mědi, přičemž 1,0 mol fenylbromidu obecného vzorce II se zpracuje enolátem získaným ze 2,0 až 4,0 molů dialkylmalonátu obecného vzorce III a 2,0 až 3,8 molů báze.

Předmětem vynálezu je tedy poskytnutí nového, účinného způsobu přípravy fenylmalonátu.

Další cíle a výhody vynálezu se stanou pro odborníky v daném oboru zřejmějšími po prostudování následujícího popisu a přiložených nároků.

V obecných výrazech, neníli stanoveno jinak, výraz „alkylová skupina, jak je zde použit jako radikál nebo zbytek, znamená radikál nebo zbytek s přímým nebo větveným řetězcem. Je pravidlem, že tyto radikály mají maximálně 10 atomů uhlíku a výhodněji maximálně 6 atomů uhlíku. Vhodný alkylový zbytek má 1 až 6 atomů uhlíku a výhodně 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodným alkylovým zbytkem je methylová skupina a zejména ethylová skupina.

Vhodnými bázemi jsou silné báze, výhodně alkalické kovy, například sodík, alkalické hydridy, například hydrid sodný nebo draselný, alkalické amidy, například amid sodný, alkalické alkylamidy, například lithiumdiisopropylamid, alkalické alkoxidy, například terč.-butoxid draselný, nebo alkalické alkány, například butyllithium.

·· · ·· ·· ·· .

. .i · ·· · · ·· · ,,, ........

· ···· · ♦ · ··· · ··· ···

01-1999-99 Ce í *..* ··

Vhodné měďné soli zahrnují mědné halogenidy, například jodid měďný, bromid mědný nebo chlorid mědný, mědné alkoxidy, například terč.-butoxid měďný, oxid mědný nebo tetrafluoroborát mědný, přičemž zvláště vhodný je bromid měďný.

Výraz „enolát označuje deprotonovaný dialkylmalonát obecného vzorce IIIA

RO \

//^C~°

H—Met⁺ (IIIA)

C=O /

RO <

ve kterém Met znamená atom kovu v bázi nebo měď.

L² je výhodně navázán v ortho- poloze vzhledem k atomu bromu v obecném vzorci II. U zvláště výhodného provedení se reakce provádí s 2-chloré-6-fluorébromébenzenem, 2,6difluorobromobenzenem, 2,4,6-trichlordbrompbenzenem nebo 2,4,6-trifluorobromobenzenem, přičemž výhodný je 2,4,6trifluorčbrom^benzen.

Dalším výhodným provedením způsobu podle vynálezu je způsob, ve kterém:

• je bází hydrid sodný;

• 1 mol fenylbromidu obecného vzorce II se zpracuje enolátem získaným ze 2,5 až 3,5 molů dialkylmalonátu a ze 2,0 až 2,5 molů báze; výhodně se dialkylmalonát obecného vzorce I použije v přebytku oproti bázi a molární poměr dialkylmalonátu obecného vzorce II ku bázi se výhodně

01-1999-99 Če ·· ···· · · · · ··· ···· ···· • ···· · · · · · · · · · · ··· • · · · · · ·· · ···· ···· pohybuje v rozmezí od 1:1 do 1,5:1 a zejména v rozmezí od 1,1:1 do 1,3:1;

• směs sestávající z fenylbromidu obecného vzorce II, enolátu získaného z dialkylmalonátu obecného vzorce III, silné báze, měďné soli, případně komplexotvorného činidla a inertního rozpouštědla se míchá při teplotách, které leží mezi pokojovou teplotou a 150°C;

• se inertní rozpouštědla zvolí ze skupiny tvořené diethyletherem, diisopropyletherem, terč.-butylmethyletherem, 2,2-dimethoxypropanem, diethoxyethanem, tetrahydrofuranem, tetrahydropyranem a dioxanem nebo směsí těchto rozpouštědel, zejména 1, 4-dioxanem;

• se použije 0,05 až 1,50 molů, výhodně 0,1 až 0,9 molů měďné soli, vztaženo k 1 molu fenylbromidu obecného vzorce II;

• mědhá sůl tvoří komplex s dialkylsulfidem, výhodně s di-Ci-4-alkylsulfidem a zejména s dimethylsulfidem;

• R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethylovou skupinu;

• je R¹ v obecném vzorci II navázán v para- poloze vzhledem k atomu bromu.

Sloučeninou obecného vzorce II je výhodně 2-chloro-6fluorobromobenzen nebo 2,4, 6-trifluor0brom(Ďbenzen, který lze připravit z komerčně dostupného 1,3,5-trifluorjř>benzenu známými způsoby bromace.

Reakce mezi fenylbromidem a enolátem získaným z dialkylmalonátu a silnou bází se provádí při zvýšených » · · » · · ··· 4

01-1999-99 Če teplotách, výhodně při teplotách 35°C až 110°C, výhodněji při teplotách 50°C až 100°C a nejvýhodněji při refluxní teplotě reakčního média.

Reakční směs se výhodně neutralizuje ředěnou kyselinou, fáze se separují a organická vrstva se vysuší a zahustí.

Získaný surový produkt lze purifikovat standardními postupy, jakými jsou například destilace ve vakuu, chromatografické postupy nebo krystalizace.

Nicméně surový produkt získaný způsobem podle vynálezu je dostatečně čistý, aby mohl být použit jako meziprodukt bez další purifikace.

Úplná reakce probíhá 5 až 50 hodin, výhodně 10 až 25 hodin.

U zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu se do směsi hydridu sodného (1,5 až 2,5 molů) a 1,4-dioxanu během 2 až 5 hodin, při teplotě 55 až 60°C, přidá diethylmalonát (2 až 3 moly). Postupně se přidá bromid měďný, případně v komplexu s dimethylsulf idem (0,1 až 0,3 moly), a směs 2,4,6-trifluor$ft)rom$2Sbenzenu (1 mol) a 1,4-dioxanu. Reakční směs se ohřeje na 80 až 120°C a při této teplotě se udržuje 10 až 20 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs neutralizuje minerální kyselinou, zejména kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se separuje a vodná fáze se extrahuje. Sloučené organické fáze se zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se filtruje a propláchne organickým rozpouštědlem, které se následně oddestiluje. Zbytek se destiluje ve vakuu.

·· ·· » · · · » · · · ·« · ··· • · • · · ·

01-1999-99 Če • · • · ·

I ····

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Příprava diethyl-2,4,6-trifluorofenylmalonátu

Do směsi hydridu sodného (5,13 molů) a 1,4-dioxanu (1 400 ml) se během 3 hodin, při 55 až 60°C, přidal diethylmalonát (6,21 molů). Směs se míchala 10 minut při 55°C a potom se do směsi přidal bromid mědhý (0,5 molu). Potom se přidala směs 2,4,6-trifluor^brom/benzenu (2,50 molu) a 1,4-dioxanu (600 ml). Reakční směs se ohřála na 100°C, při této teplotě se udržovala 14 hodin a po jejich uplynutí se ochladila na 15°C. Při teplotě 15 až 20°C se do směsi pozvolna přidala kyselina chlorovodíková (12N, 350 ml). Organická fáze se separovala a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (250 ml) a toluenem (200 ml) . Sloučené organické fáze se zahustily ve vakuu. Zbytek se přefiltroval přes silikagel, promyl směsí petroletheru a ethylacetátu (15:1) a destilací zbavil rozpouštědla. Zbytek po destilaci ve vakuu poskytl 540 g produktu ve formě bílé, pevné látky.

T.v. 88-105°C při 10 Pa, t.t. 50°C.

·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · · ·

01-1999-99 Če

Analogicky se připravil dimethyl-2, 4, 6-trifluorg'fenylmalonát, diethyl-2,ó-difluor^fenylmalonát, diethyl-2-chloro-6-fluorjófenylmalonát diethyl-2,4,5-trifluorčfenylmalonát, diethyl-2,4,6-trichlordfenylmalonát, t. v. diethyl-2,3,4-trifluorpfenylmalonát,

t.v. 100°C při 0,6 Pa, 144-150°C při 40 Pa a t.v. 94°C při 0,3 Pa.

Příklady 2 a 3

Příprava diethyl-2,4,6-trifluor^fenylmalonátu

Analogicky s Příkladem 1 se 2,4, 6-trifluorgbrom^’benzen zpracoval nátriumdiethylmalonátem v různých množstvích.

Relativní množství reakčních složek a rozpouštědel, reakční teplota a výtěžky jsou shrnuty v Tabulce I, ve které jsou použity následující zkratky:

TFBB

DMS

Kat.

M. kat.

Čas DEM

2,4,6-trifluor^brom^benzen dimethylsulfid katalyzátor množství katalyzátoru reakční doba diethylmalonát

01-1999-99 Če

Tabulka I

Příklady 2 a 3

Př.	Kat.	TFBB (mmol)	M. kat. (mmol)	NaH (mmol)	DEM (mmol)	Čas (hod)	Výtěžek (%)
2	CuBr/EMS	23,7	28,9	57,8	57,8	14	68
3	CuBr/EMS	23,7	28,4	56,9	69,4	14	77

Kontrolní příklady A-D

Příprava diethyl-2,4,6-trifluorofenylmalonátu

Analogicky s Příkladem 1 se 2,4,6-trifluorébrom$benzen zpracoval 1,22 ekvivalenty nátriumdiethylmalonátu za různých podmínek.

Relativní množství reakčních složek a rozpouštědel, reakční teplota a výtěžky jsou shrnuty v Tabulce II.

Tabulka II kontrolní Příklady A-D

Př.	Kat.	TFBB (mmol)	M. kat. (mmol)	NaH (mmol)	DEM (mmol)	Čas (hod)	Výtěžek (%)
A	CuBr/EMS	23,7	28,9	28,9	28,9	6	35
B	CuBr/EMS	23,7	28,9	28,9	28,9	14	45
C	CuBr	23,7	28,9	28,9	28,9	14	41
D	CuBr/EMS	23,7	28,9	57,8	28,9	14	stopové množství

flflfl 9 9

Claims (10)

1. Způsob vzorce I přípravy dialkylfenylmalonátů obecného ve kterém

L¹ a L² nezávisle znamenají atom fluoru nebo chloru;

R¹ znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu; a

R znamená alkylovou skupinu, vyznačený tím, že zahrnuje zpracování fenylbromidu obecného vzorce II ve kterém R¹, L¹ a L² mají význam definovaný pro obecný vzorec I, dialkylmalonátem obecného vzorce III • BBB Β ·

BBB

01-1999-99 Če

COOR

CH₂ (III)

COOR • Β ΒΒ

Β Β Β Β

Β Β Β Β

Β ΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β • Β ΒΒ ve kterém R má již definovaný význam, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a soli mědi, přičemž 1,0 mol fenylbromidu obecného vzorce II se zpracuje enolátem získaným ze 2,0 až 4,0 molů dialkylmalonátu obecného vzorce III a 2,0 až 3,8 molů báze.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že bází je hydrid sodný.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 1 mol fenylbromidu obecného vzorce II zpracuje enolátem získaným ze 2,5 až 3,5 molů dialkylmalonátu a ze 2,0 až 2,5 molů báze.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že směs, sestávající z fenylbromidu obecného vzorce II, enolátu získaného z dialkylmalonátu obecného vzorce III, silné báze, mědhé soli, případně komplexotvorného činidla a inertního rozpouštědla, se míchá při teplotách, které leží mezi 30°C a 150°C.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se inertní rozpouštědlo zvolí ze skupiny tvořené diethyletherem, diisopropyletherem, terč. -butylmethyletherem, 2,2-dimethoxypropanem, diethoxyethanem, tetra• φ ·

01-1999-99 Če ·· φ φφφ φφφ φφφ · · · φ φφφφ · · · • · · · φφφφ · · · ·· φφ »· φ φ φ φ φ * ♦ ·· φ φ · φ φ φ φ φφ hydrofuranem, tetrahydropyranem a dioxanem nebo směsí těchto rozpouštědel.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se použije 0,05 až 1,50 molů měďné soli, vztaženo k 1 molu fenylbromidu obecného vzorce II.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že měďná sůl tvoří komplex s dialkylsulfidem.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že R¹ je v obecném vzorci II navázán v para- poloze vzhledem k atomu bromu.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že sloučeninou obecného vzorce II je 2,4,6trifluorobromobenzen nebo 2-chloró-6-fluorQbrom^benzen.