TWI441811B

TWI441811B - 合成經取代異喹啉的方法

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Publication number: TWI441811B
Application number: TW098129934A
Authority: TW
Inventors: 夏恩Ａ史賓費德; 溫德爾Ｗ達伯德; 佛德瑞克布魯諾; 米契Ａ柯特瑞爾; 伊凡利爾; 丹尼斯法瑞; 凱西亞利維斯克; 佩西莎伍德曼契德; 馬克斯佛瑟勒; 安東尼Ｊ柯古薩; 金衡哲; 李相洙; 金忠榮; 楊勝海; 崔永熙
Original assignee: 必治妥美雅史谷比公司
Priority date: 2008-09-04
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2014-06-21
Also published as: US8357806B2; ES2554619T3; US8207341B2; EP3037416A1; CN104447548A; KR101648595B1; US20120220774A1; JP5656838B2; KR20160005792A; EP2326624A2; EP2326624B1; US20130123503A1; CN102143950A; KR101680000B1; CN104447548B; WO2010027889A3; JP2014159459A; JP2012515711A; CN102143950B; TW201014827A

Description

合成經取代異喹啉的方法

本發明一般係關於一種合成視需要經取代1-氯-4-甲氧基異喹啉之方法。本發明亦係關於在該方法中有用之中間物。

本發明主張於2008年9月4日申請之美國臨時申請案第61/094,088號之權益。

C型肝炎病毒(HCV)為主要的人類病原體，全世界約有一億七千萬人(約為經人類免疫缺陷性病毒類型1感染數之五倍)受到感染。大部分此等HCV感染個體發展成嚴重的進行性肝病(包括肝硬化及肝細胞癌)。

目前，最有效的HCV治療採用合併α-干擾素及利巴偉寧(ribavirin)，在40%患者中產生了持續功效。最近臨床結果證明作為單一療法，聚乙二醇化α-干擾素比未改質的α-干擾素優越。然而，即使採用包括聚乙二醇化α-干擾素及利巴偉寧之合併之試驗性治療療程，大部分患者無法持續減少病毒負荷。因此，明確且尚未滿足地需要發展一種有效治療HCV感染之療法。

化合物(II)為製備化合物(III)之中間物，其已證明具有抗C型肝炎活性。

就大規模生產之目的而言，需要高產率地合成化合物(II)及有關類似物，該合成為既有效且具經濟效益。

在第一態樣中，本發明提供一種製備式(I)之化合物之方法：

該方法包含：

(a)在甲醇及高價碘氧化劑存在下，以無水酸處理式(A)之化合物；

其中n為0、1、2、3或4；及各R¹ 獨立地選自烷氧基、烷基、胺基、芳基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、氫硫基及硝基；及

(b)以氯化劑處理步驟(a)之化合物。

在第一態樣之第一實施例中，n為1；及R¹ 為鹵基。

在第一態樣之第二實施例中，步驟(a)之酸為甲磺酸。

在第三實施例中，該高價碘氧化劑係選自苯基碘二乙酸鹽、雙(4-甲苯磺酸根-KO)苯基碘、雙(2,2-二甲基丙酸根-KO)苯基碘、苯基雙(三氯乙酸根-O)碘、雙(苯甲酸根-KO)苯基碘、苯基雙(2,2,2,-三氟乙酸根-KO)碘及二氯碘苯。在第四實施例中，該高價碘氧化劑為苯基碘二乙酸鹽。

在第一態樣之第五實施例中，步驟(b)之氯化劑係選自POCl₃ 及PCl₅ 。在第六實施例中，該氯化劑為POCl₃ 。

在第一態樣之第七實施例中，該方法進一步包含一種製備式(A)之化合物之方法：

該方法包含：

(a)以草醯氯及氫氧化銨處理式(B)之化合物；

(b)以N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛處理步驟(a)之產物；及

(c)以鹼處理步驟(b)之產物。

在第八實施例中，n為1；及R¹ 為鹵基。

在第九實施例中，步驟(c)之鹼係選自第三丁氧化鉀、第三戊醇化鉀及六甲基二矽氮烷化鉀。在第八實施例中，該鹼為第三戊醇化鉀。

在第一態樣之第十實施例中，製備化合物(A)之方法為連續法。

在第二態樣中，本發明提供一種製備式(I)之化合物之方法：

其中n為0、1、2、3或4；及各R¹ 獨立地選自烷氧基、烷基、胺基、芳基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、氫硫基及硝基；該方法包含：

(a)在鈀催化系統存在下，以正丁基乙烯醚處理式(C)之化合物；

(b)在水存在下，以強酸處理步驟(a)之產物；

(c)以溴化劑處理步驟(b)之產物以提供式(D)之化合物

(d)在相轉移觸媒存在下，以二甲醯胺處理式(D)之化合物，然後以甲醇處理所得混合物以提供式(E)之化合物

(e)使式(E)之化合物經受甲氧基化或甲基化條件以形成式(F)之化合物

(f)以氯化劑處理式(F)之化合物。

在第二態樣之第一實施例中，(a)之鈀催化系統係選自具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀及具有三苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀。在第二實施例中，該鈀催化系統為具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀。

在第二態樣之第三實施例中，步驟(b)中之強酸為H₃ PO₄ 。

在第二態樣之第四實施例中，步驟(c)中之溴化劑係選自溴及N-溴丁二醯亞胺。在第五實施例中，該溴化劑為溴。

在第二態樣之第六實施例中，步驟(d)中之相轉移觸媒為四丁基溴化銨。

在第二態樣之第七實施例中，使步驟(e)中之式(E)化合物經受甲基化條件。在第八實施例中，該甲基化條件包含在鹼存在下，以硫酸二甲酯處理式(E)之化合物。

在第二態樣之第九實施例中，使步驟(e)中之式(E)化合物經受甲氧基化條件。在第十實施例中，該甲氧基化條件包含以含於二噁烷之甲醇性鹽酸處理式(E)之化合物。在第十一實施例中，該甲氧基化條件包含以含於甲醇之甲磺酸處理式(E)之化合物。

在第二態樣之第十二實施例中，步驟(f)之氯化劑係選自POCl₃ 及PCl₅ 。在第十三實施例中，該氯化劑為POCl₃ 。

在第二態樣之第十四實施例中，n為1；及R¹ 為鹵基。

在第三態樣中，本發明提供一種製備式(F)之化合物之方法：

該方法包含：

(a)在R³ XH及高價碘氧化劑存在下，其中X係選自S、O及NR⁴ ；R³ 係選自烷基、芳基及芳烷基；及R⁴ 係選自氫及烷基。

以無水酸處理式(A)之化合物：

其中n為0、1、2、3或4；及各R¹ 獨立地選自烷氧基、烷基、胺基、芳基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、氫硫基及硝基；在第一態樣之第一實施例中，該高價碘氧化劑係選自苯基碘二乙酸鹽、雙(4-甲苯磺酸根-KO)苯基碘、雙(2,2-二甲基丙酸根-KO)苯基碘、苯基雙(三氯乙酸根-O)碘、雙(苯甲酸根-KO)苯基碘、苯基雙(2,2,2,-三氟乙酸根-KO)碘及二氯碘苯。在第二實施例中，該高價碘氧化劑為苯基碘二乙酸鹽。

在第一態樣之第三實施例中n為1；R¹ 為鹵基；及R² 為烷氧基，其中該烷氧基為甲氧基。

本發明之其他實施例可包含文中揭示之兩或更多個實施例及/或態樣之適當的合併。

根據以下提供之描述，本發明之其他實施例及態樣將亦為顯而易明。

本發明之化合物亦呈互變異構體；因此本發明亦涵蓋所有互變異構形。

如在本發明說明書中，下列術語之意義闡明如下：如文中所用之術語「酸」係指在反應過程中能夠貢獻質子之試劑。此等酸之實例包括強酸諸如H₂ SO₄ 、H₃ PO₄ 、HNO₃ 及HCl及弱酸諸如乙酸及苯甲酸。

如文中所用之術語「烷氧基」係指經由氧原子連接於母分子部分之烷基。

如文中所用之術語「烷基」係指自包含一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴衍生的基團。

如文中所用之術語「胺基」係指-NH₂ 。

如文中所用之術語「芳基」係指苯基，或其中一或兩個環為苯基之二環稠環系統。二環稠環系統由稠合至四員至六員芳香族或非芳香族碳環之苯基組成。本發明之芳基可經由該基中之任何可取代之碳原子連接於母分子部分。芳基之典型實例包括但不限於茚滿基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。

如文中所用之術語「芳烷基」係指由一個、兩個或三個芳基所取代之烷基。

如文中所用之術語「鹼」係指在反應過程中能接受質子而在反應中不充當親核試劑者。此等鹼之實例包括烷氧化物諸如第三丁氧化鉀、第三丁氧化鈉、第三戊醇化鉀、第三戊醇化鈉；二甲矽烷基醯胺諸如六甲基二矽氮烷化鋰及六甲基二矽氮烷化鉀；非親核胺諸如三乙胺、二異丙基乙胺及二異丙胺；雜環胺諸如咪唑、吡啶、嗒及嘧啶；及二環胺諸如DBN(1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)及DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)。特定轉換所選擇之鹼取決於初始物質之性質、反應進行之一或多種溶劑，及反應進行之溫度。

如文中所用之術語「溴化劑」係指能用溴原子於分子上置換特定基團之試劑。在本發明中，該溴化劑用於經溴原子置換α-酮氫原子來產生α-滷代酮。典型的溴化劑包括Br₂ 、NBS及CBr₄ 。

如文中所用之術語「氯化劑」係指能用氯原子於分子上置換特定基團之試劑。在本發明中，該氯化劑用於經氯原子置換烯醇羥基來產生氯乙烯。典型的氯化劑包括POCl₃ 、PCl₅ 及PCl₃ 。

如文中所用之術語「氰基」係指-CN。

如文中所用之術語「鹵基」及「鹵化物」係指F、Cl、Br或I。

如文中所用之術語「鹵烷氧基」係指經由氧原子連接於母分子部分之鹵烷基。

如文中所用之術語「氫硫基」係指-SH。

如文中所用之術語「硝基」係指-NO₂ 。

如文中所用之術語「鈀催化系統」係指鈀觸媒及需要用於觸媒反應之必要的配位體及/或鹼。典型的鈀催化系統包括四(三苯基膦)鈀；具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀；及具有三苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀。

如文中所用之術語「相轉移觸媒」係指促進非均勻系統中之反應物從一種相轉移至反應可發生之另一種相的觸媒。典型的相轉移觸媒包括十六烷基三丁基溴化鏻、甲基三辛基氯化銨及四丁基溴化銨。

如文中所用之術語「甲氧基化條件」係指用甲氧基置換烯醇羥基來形成烯醇醚之條件。典型的甲氧基化條件包括含於二噁烷中之甲醇鹽酸及含於甲醇中之甲磺酸。

如文中所用之術語「甲基化條件」係指用甲基置換羥基之氫的條件。典型的甲基化條件包括繼使用鹼脫質子後在鹼存在下，用硫酸二甲酯及甲基碘化物處理。

如文中所用之術語「處理」係指將受質與一或多種試劑及/或其他受質接觸。可添加此等試劑及/或其他受質至初始受質中或，將初始受質添加至此等試劑及/或其他受質中。

本發明之所有方法可以連續法進行。如文中所用之術語「連續法」表示進行步驟時不分離中間物。

初始物質可從商業來源獲得或由熟知本技術者所知的已確立之文獻方法製備。熟知本技術者顯而易見式(I)之化合物可經置換如下顯示之合成法中之適宜的反應物及試劑而合成。熟知本技術者亦顯而易見特定反應條件(諸如溶劑及溫度)可隨順利完成以下合成之變數之性質而定。

反應圖1顯示一種合成式(I)化合物之方法。式(B)之化合物可經草醯氯並繼以氫氧化銨處理轉換成式(B')之化合物。式(B')之化合物可經N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛處理並繼以鹼處理轉換成式(A)之化合物。用於該反應之鹼的實例包括第三戊醇化鉀、第三丁氧化鉀及六甲基二矽氮烷化鉀。

式(A)之化合物可在甲醇及高價碘氧化劑如苯基碘二乙酸鹽、雙(4-甲苯磺酸根-KO)苯基碘、雙(2,2-二甲基丙酸根-KO)苯基碘、苯基雙(三氯乙酸根-O)碘、雙(苯甲酸根-KO)苯基碘、苯基雙(2,2,2,-三氟乙酸根-KO)碘或二氯碘苯存在下經無水酸處理轉換成式(F)之化合物。式(F)之化合物可接著經氯化劑(諸如POCl₃ 或PCl₅ )處理轉換成式(I)之化合物。

反應圖2顯示式(I)之化合物之替代合成法。式(C)之化合物在鈀催化系統存在下可經正丁基乙烯醚處理並繼以在水存在下用強酸處理而轉換成式(C')之化合物。鈀催化系統之實例包括具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀及具有三苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀。典型的強酸包括H₃ PO₄ 、H₂ SO₄ 及HCl。在一實施例中，強酸為H₃ PO₄ 。

式(C')之化合物可經溴化劑處理轉換成式(D)之化合物。溴化劑之實例包括溴及N-溴丁二醯亞胺。

式(D)之化合物可在相轉移觸媒存在下經二甲醯胺處理並繼以用甲醇處理轉換成式(E)之化合物。在一實施例中，該相轉移觸媒為四丁基溴化銨。

式(E)之化合物可使初始乙烯基氫氧化物經受甲氧基化或甲基化條件換成式(F)之化合物。甲基化條件之一實例為在鹼存在下，用硫酸二甲酯處理式(E)之化合物。甲氧基化條件之實例包括用含於二噁烷中之甲醇性鹽酸及用含於甲醇中之甲磺酸處理乙烯基氫氧化物。

利用如上所述之氯化條件，可完成式(F)化合物轉化成式(I)化合物。

實例

下列非限制性實例說明本發明。

實例1

‧將下列試劑分別添加至500ml配有攪拌棒、氮氣入口及測溫探頭之三頸圓底燒瓶(燒瓶A)：

1)5-氯-2-甲基苯甲酸

2)MeTHF--->均質溶液

3)DMF

4)草醯氯(歷時4分鐘添加)

‧該反應在室溫下持續約1hr，彼時，LC分析(含於MeOH中之淬冷部分)顯示>99.5%之初始物質轉換；

‧在另一燒瓶(燒瓶B)中，在室溫下，合併MeTHF及5N NH₄ OH並激烈攪拌。

‧然後，將燒瓶A中之微濁反應溶液轉移至添加漏斗並以約7分鐘滴加至燒瓶B。

‧添加一經完成，將雙相溶液又攪拌10分鐘後，將燒瓶B之內容物轉移至分液漏斗。

然後分離該層及剩餘有機層係以1×100ml H₂ O洗滌。

‧然後分離層並分析。

實例2

‧對以上5-氯-2-甲基苯甲醯胺之溶液，經氣壓轉換溶劑為甲苯。

‧然後將該所得溶液冷卻至50℃。

‧將DMF/DMA加入該反應溶液中。

‧加熱至回流。

‧使該溶液回流約3hrs以將全部5-氯-2-甲基苯甲醯胺轉換成所需脒中間物。

‧然後經蒸餾除去甲醇副產物。

‧然後將所得之溫熱均質溶液反過來添加至包含預加熱至85℃之25重量%第三戊醇化鉀/甲苯溶液的分離反應器。維持添加速率範圍。

‧添加一經完成，現為非均質溶液保持加熱直至觀察到脒中間物完全轉換。

‧然後將反應冷卻至約50℃。

‧添加甲醇，溶液保持非均質。

‧開始真空蒸餾(體積減小包括除去2-甲基-2-丁醇及甲苯)至約10ml/g的濃度。

‧溫度減至室溫，然後將正庚烷添加至該非均質溶液中。

‧然後，經添加漏斗快速添加預先配製的50:50 NMP/H₂ O之溶液。

‧在轉移至分液漏斗之前，將所得雙相溶液攪拌約10分鐘。

‧層快速且乾淨地分離。

‧切離含水NMP層並轉移至配有機械攪拌器、氮氣入口及測溫探頭之另一1L三頸圓底燒瓶。

‧攪拌時，經添加漏斗添加酸以中和該反應及隨後從溶液沉澱所需產物。

‧然後將合計100ml H₂ O滴加至所得漿液。

‧在過濾之前，將該非均質溶液在室溫下攪拌1小時。

‧用100ml 20% NMP/H₂ O、然後以3×100ml H₂ O洗滌所得濾餅。

‧將該濾餅在真空下於玻璃料上乾燥數小時後，轉移至真空乾燥爐繼續於＠30" Hg及50℃下整夜乾燥。

一般結果為89%單離產率(LCAP(250nm波長))。

實例3

‧將下列試劑分別添加至500ml配有頂端攪拌、氮氣入口、加熱罩及測溫探頭之三頸圓底燒瓶(燒瓶A)：

1)初始異喹啉酚

2)甲醇(10ml/g-體積-LR)

3)甲磺酸

‧經冰浴冷卻燒瓶至約0℃。

‧在30℃下，將含於甲醇中之氧化劑(10ml/g-體積-LR)溶解於250ml配有攪拌棒、氮氣入口、測溫探頭及加熱罩之另一個三頸圓底燒瓶(燒瓶B)中。

‧然後將完全均質的氧化劑溶液轉移至添加漏斗並滴加至燒瓶A之內容物中，其產生均質溶液。

‧移開冰浴，並使反應在室溫下老化約1小時後，加熱至回流。

‧然後反應在回流下老化直至觀察到完全轉換(3-5小時)。

‧轉換一經完成，繼以經由常壓蒸餾減少反應體積(收集約92ml餾出物)。

‧然後，將反應冷卻至室溫及所得漿液在＠rt整夜老化。

‧次日早晨，經添加漏斗緩慢地滴加合計45ml作為反溶劑之H₂ O。

‧所得漿液在室溫下老化約1小時之後過濾。

‧用100ml 50:50 H₂ O/MeOH、然後以2×100ml H₂ O洗滌所得濾餅。

‧將該固體在真空下於玻璃料上乾燥數小時，繼續轉移至真空乾燥爐於＠50℃及30" Hg下，乾燥隔一週末。一般結果為75-89%單離產率(LCAP(250nm波長))。

實例4

‧將下列試劑分別添加至250ml配有攪拌棒、氮氣入口、測溫探頭、加熱罩及回流冷凝器之三頸圓底燒瓶(燒瓶A)：

1)初始異喹啉酚

2)乙腈

3)POCl₃ (在添加期間保持30℃以下之溫度)‧開始加熱至回流並繼以藉由LC分析轉換。

‧將下列試劑分別添加至配有攪拌棒、測溫探頭、及具有冷卻性能之另一個三頸圓底燒瓶(燒瓶B)：

1)水-反相淬冷劑

2)磷酸鉀，三鹼式，N-水合物

‧轉換一經完成，就將反應溶液冷卻至室溫。

‧然後將燒瓶A之內容物轉移至燒瓶B，並在反向添加期間保持10℃以下之溫度。

‧轉移一經完成，將所得漿液在0-10℃之間老化30分鐘。

‧再加入下列溶劑以開始萃取操作：

1)四氫呋喃

2)甲苯

‧當合併混合物之溫度增加到室溫時，攪拌合併雙相溶液(Vmax=~45ml/g-體積-LR)30分鐘。

‧停止攪拌及層留待分離。

‧層經分離並拋棄水層。

‧攪拌下，將有機層進行活性炭處理(約10wt%加料wrt體積-LR)達1小時。

‧然後加入MgSO₄ (1:1加料wrt體積-LR)及再攪動溶液1小時。

‧然後過濾固體及所得濾餅用四氫呋喃-碳濾餅洗滌液洗滌。

‧然後合併有機層及溶劑轉換成正庚烷以從溶液結晶產物。

‧在轉換成正庚烷之後，在冷卻至~7℃之前，所得漿液在攪動下保持在50℃約1小時。

‧所得「冷」漿液繼而在攪動下老化又1小時。

‧過濾漿液及固體以正庚烷洗滌。

‧一般結果為77-87%單離產率；LCAP(250nm波長)。

實例5

用於監測之高效液相層析法：

管柱Symmetry Shield RP8 3.5um，4.6×150mm

流動相A:MeOH:H₂ O 10:90-0.01M NH₄ OAc，

流動相B:MeOH:H₂ O 90:10-0.01M NH₄ OAc。

方法：25%，10min/100%，20min/100%，220nm

1.將2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(1000g；1.00當量；4.01莫耳；1.00kg)及乙腈(3.92kg)加入10L配有吹拂裝置之反應器。以1L/分鐘(LPM)，用氬氣淨化無色溶液1小時，並在120RPM下攪拌。

2.添加三-鄰-甲苯基膦(243.99g)至脫氣溶液，添加二異丙基乙胺(1621.64g)及丁基乙烯醚(802.92g)至輕懸浮液中。獲得無色輕懸浮液。

3.在＠ 1 LPM ＠ 15℃下，用氬氣吹拂輕懸浮液0.5小時來使揮發物損失減到最小。

4.在氬氣(吹拂裝置上表面)下，添加Pd(OAc)₂ (27.00g)至溶液中。獲得橙色輕懸浮液。

5.溶液在80-82℃下加熱。1小時後，反應溫度為48℃。

6.當溫度達到81℃時，HPLC顯示相對初始物質為約55面積百分比。

7.在氬氣下，在80-82℃攪拌0.75小時。觀察到完全轉換。

8.在分析期間，在氬氣下，在80-82℃又攪拌反應混合物0.5小時。

9.使之在35-45℃下冷卻。

10.利用20L蒸發器，蒸發乙腈成黑色油性固體混合物。

11.添加甲苯(2.18kg)及再度蒸發成黑色油性固體混合物；大量稠密固體係由二異丙基乙胺溴氫酸鹽及鈀組成。

12.添加甲苯(4.36kg)。

13.在20-25℃攪拌懸浮液14小時。該攪拌時間有利於完成鹽的沉澱。

14.於濾紙上過濾固體。濾餅尺寸：32cm直徑×4cm高，未稱重。

濾餅用甲苯(2×1L)洗滌；最後洗液呈淺紅而且顯示極小量產物。由於受燒瓶體積限制，濃縮洗滌液成油且將其添加至主溶液。

膦之水解及移除

注意：水解及萃取過程必須在最短時間內完成。在+20,25℃(利用HPLC系統B，RT 12.6及12.8min)下，延長時間靜置，可觀察到降解，其影響產率及品質。

15.將濾液加入置於+5,7℃下之22L三頸圓底燒瓶，逐漸添加磷酸(3.56kg)。添加係於30分鐘完成及溫度升至+15,16℃。

16.在+15,20℃下攪拌0.25小時。HPLC顯示完全反應(膦之水解及溶解)。

17.分離底部酸層。注意：相需要在+20,25℃下完成分離。在較低溫度下，分離用時較長且無效率。

18.用甲苯，4X甲苯(1.74kg)萃取酸層。注意：需要在+20,25℃下完成相分離。在較低溫度下，分離用時較長且無效率。注意：在該反應中，第三次萃取後之酸層分析顯示剩餘大約10%之所需的酮。進行第四次萃取以將其減少為低於所需的8%。

在萃取過程中對2kg試驗物進行一般分析

19.合併之有機層以第二份磷酸(1.78kg)洗滌及攪拌5分鐘。

20.分離底部酸層(10分鐘)。注意：需要在+20,25℃下完成相分離。在較低溫度下，分離用時較長且無效率。

21.用甲苯1X甲苯(871.20g)萃取酸層。注意：需要在+20,25℃下完成相分離。在較低溫度下，分離用時較長且無效率。

22.添加合併之甲苯層至5% w/v碳酸鉀(2.00kg)中，攪拌5分鐘，分離。

23.有機層以半鹽水水溶液(1000g)洗滌。注意：水溶液之最終pH為6-8。

24.分析甲苯溶液(兩個樣本之平均)、2-乙醯基-5-氯苯甲酸甲酯(744.1g、3.50莫耳；87.3%產率)。

25.蒸發甲苯以移除殘餘水，橙色油溶於甲苯(1.74kg)，過濾移除剩餘鹽(氯化鈉)。利用甲苯(1.74kg)蒸發成油直至KF<0.2%。

26.以甲苯使最終體積為10L(KF=0.006%)，及轉移包含2-乙醯基-5-氯苯甲酸甲酯(744.1g；3.50莫耳；87.3%產率)之溶液以進一步處理。

對2kg試驗物進行一般分析。

實例6

‧接受之溶液包含1000g含於甲苯之初始酮。注意：

反應後繼以GC監測，因為所需產物具有與反應溶劑(甲苯)相同之HPLC滯留時間。

應事先製備碳酸鉀及半鹽水溶液。

‧將初始酮溶液轉移至20L反應器中及調整甲苯體積以產生含於甲苯之酮濃度95mg/mL-108mg/mL。

注意：如果反應濃度較高，則在反應期間形成至多12面積百分比之環化苯乙酮雜質(FW:180，5.35min，藉由GC監測)。反應必須在特定範圍內完成以減少雜質形成。

‧反應器配有機械攪拌器、測溫探頭、冷凝器、氬氣入口及添加漏斗。

注意：

使用含有4L 2N NaOH之捕集器來中和在反應期間形成之HBr。

將空燒瓶置於反應器及氫氧化鈉捕集器之間以防溴從冷凝器損失，及確保無NaOH進入反應器。

‧冷卻反應器中之初始酮溶液至0℃及-3.0℃之間。

‧保持溫度低於3℃下，迅速添加0.9當量溴(676.41g)。

注意：快速添加溴可減少雜質含量。

‧在-3℃及3℃攪拌10分鐘及藉由GC監測(初始物質(5.65min)：18.6AP；所需溴化物(7.32min)：63.7AP；二溴化物雜質(8.56min)：1.35AP；環化苯乙酮雜質(5.34min)：1.06AP；未知雜質(7.21min)：1.24AP。

注意

以上五種化合物在反應期間需緊隨。剩餘初始酮之數量藉由GC監測應低於4AP。如果反應在低於1AP初始物質下進行，二溴化物雜質之含量將增加。

為確保未過量加入溴，可按份添加試劑來避免形成較高含量之二溴化物雜質。

反應期間可形成固體。形成之固體為所需產物。當淬冷後加熱反應時，固體將溶解於溶液中。其可改變GC監測剩餘初始酮之含量的結果。如果在反應混合物中之二溴化物雜質與存在之固體含量大於3AP及初始物質之含量約4-5AP，則反應應視為完全。

‧保持溫度低於3℃下，迅速添加0.2當量溴(150.31g)。

注意：快速添加溴可減少雜質含量。

‧使其在-3℃及3℃攪拌10分鐘及藉由GC監測(初始酮(5.65min)：3.7AP；所需溴化物(7.32min)：77.4AP；二溴化物雜質(8.56min)：2.4AP；環化苯乙酮雜質(5.34min)：2.3AP；未知雜質(7.21min)：1.0AP。

‧反應在合計1.1eq溴下完成。

淬冷及停止反應後操作

注意：

一旦反應完成，迅速將反應混合物在碳酸鉀溶液中淬冷以使反應混合物中存在之HBr淬滅。如果不迅速淬冷，在7.2min時雜質將明顯增加。

必須將反應混合物添加至碳酸鉀溶液以避免形成CO₂ 。

‧在22L/三頸圓底燒瓶中，用碳酸鉀(649.98g)與水(3.00kg)製備溶液。

注意：必須事先製備該溶液。

‧冷卻溶液碳酸鉀至0-5℃。

注意：該溶液在淬冷前必須預冷卻以節約時間。

‧在真空下將反應混合物轉移至碳酸鉀溶液中。

注意：在約15-20min內完成該轉移。淬冷不極為放熱。最高溫度從2℃增加到10℃。固體可保留在反應器中，其不需要轉移至淬冷溶液中。當反應混合物返回反應器及隨著溫度的增加時，固體將溶解。

‧將該淬冷反應混合物返回至反應器。

‧加熱該反應混合物達20-25℃並在20-25℃下攪拌30min。

進行GC監測以觀察是否存在任何分解。

初始酮(5.65min)：3.8AP

所需產物(7.32min)：76.6AP

二溴化物雜質(8.56min)：2.6AP

環化苯乙酮雜質(5.34min):3.0AP

未知雜質(7.21min):1.1AP

注意：在15-25℃下攪拌18小時後，在小樣本中未觀察到分解。

‧停止攪拌，以便相分離。

注意：

在水層中可見一些碎物，但不存在所需產物。

需要約20min獲得乾淨的相分離。

水層pH為9。

‧加水(1.50kg)及攪拌15min。

‧停止攪拌，以便相分離。

注意：

需要約15min獲得乾淨的相分離。水層pH為8。

在水層中不存在所需產物。

‧加氯化鈉(半鹽水)(1.71kg)及攪拌15min。

‧停止攪拌，以便相分離。

注意：較佳的相分離需要15min。水層pH為6-7。

‧在停止反應後操作後定量地進行GC監測，以瞭解存在於甲苯溶液中之所需產物之含量。

初始酮(5.65min)：3.8AP

所需產物(7.32min)：74.4AP

二溴化物雜質(8.56min)：2.5AP

環化苯乙酮雜質(5.34min)：2.6AP

未知雜質(7.21min)：1.1AP

注意：存在之溴化物含量為1031g。

注意：針對下列步驟，含量係基於在以上前述步驟中獲得之所需產物之含量：

‧在40℃下用蒸發器將該溶液濃縮至(2ml/g×1031(所需產物之含量)+1031(所需產物之含量)=3093ml)。

注意：當濃縮完成時，化合物迅速結晶。下一步需要快速完成。

‧將所需產物之濃溶液轉移至20L反應器。

注意：在轉移該溶液之前，已將反應器夾套預熱至40℃。

‧在溫度保持介於28-40℃之間下，迅速添加庚烷(5.64kg)。

注意：

由於稠密橙黃色固體將在添加期間結晶，所以必須快速攪拌。

若在添加10%體積後未出現結晶，則可添加少量種晶。

‧冷卻漿液至20-25℃及攪拌整夜。

注意：反應器側壁無固體黏著。

‧在整夜攪拌後，對上清液進行定量GC監測。

注意：在整夜攪拌後，在上清液中約有12-14%產率。

‧過濾該漿液及用2×1ml/g(基於以上溴化物含量)之庚烷洗滌。

‧無需加熱在真空下乾燥至恒重。

注意：極快地乾燥該化合物。

結果：

數量：825g(60%產率，未校正)。

外觀：晶狀橙黃色固體。

HPLC：98.9AP

GC：99.6AP

實例7

‧將二甲醯胺鈉加入反應器A及在1ml乙腈/g-體積LR(KF<0.05%)及2ml THF/g-體積LR(KF<0.05%)中製成漿液。

‧冷卻該漿液至0℃。

‧在另一燒瓶中，將初始溴化物溶於8ml乙腈/g-體積LR(KF<0.05%)及隨後轉移至反應器A。

‧用約15分鐘將溶於0.44ml乙腈/g-體積LR(KF<0.05%)之四-N-丁基溴化銨透明溶液添加至反應混合物(反應器A)中。

‧後添加完成後，反應升溫至約15℃。

注意：該初始黃/橙色漿液隨反應進行慢慢變黑。

‧在＠ 15-25℃下，反應伴隨攪拌老化直至完全轉換初始溴化物(<0.5% LCAP)。

注意：此通常需要約10-12hr。

‧初始溴化物轉換成二甲醯胺中間物一經完成，用約1hr以表面下之方式添加3ml甲醇/g-體積LR。

‧然後反應在＠ 20-25℃下老化約8-10hrs。

‧中間物之轉換一經完成，逆向將反應混合物在乙酸(0.12ml/g-體積LR)/水(10ml/g-體積LR)之溶液中淬冷。

‧將該淬冷反應混合物在＠ 20-25℃下攪拌約1hr(最終pH=4-5)。

‧然後過濾漿液。

‧再用2×2ml H₂ O/g-體積LR洗滌濾餅。

‧在施用真空之前，該濾餅接著用50:50 MTBE/甲醇(2ml/g-體積LR)溶液覆蓋約30min。

‧再用2ml MTBE/g-體積LR洗滌濾餅。

‧隨後用2×1.5ml MTBE/g-體積LR洗滌濾餅。

‧固體繼而在氮氣流下經抽吸於過濾罐上乾燥。

‧乾燥一經完成，米色/褐色固體以約78%產率分離。

實例8

‧添加初始醇(483.6g)及甲醇(2.68kg)至12L RBF(配有乙二醇冷卻冷凝器、氣體入口連接器、攪拌棒及加熱罩)。

‧將褐色固體漿液在冰/水浴中冷卻至3℃。

‧用約25分鐘經添加漏斗添加甲磺酸(2.38kg)(放熱量極大)。在添加期間，固體出現部分溶解及反應混合物變成紅棕色。

‧加熱該反應混合物至60℃。

‧在60℃下繼續加熱及反應係藉由HPLC監測。

‧HPLC結果：

‧在47小時以後，將該反應混合物冷卻至室溫。

‧由於經添加漏斗可發生反向淬冷及殘留固體會阻塞旋塞閥，所以透過矽藻土()過濾該混合物。

‧於22L燒瓶中利用冰/水將氫氧化銨(3.09kg)冷卻至1.6℃。

‧在保持溫度<30℃下，經滴液漏斗將該反應混合物添加至氫氧化銨中。

‧反應燒瓶用250ml甲醇清洗以除去剩餘反應混合物並將清洗液轉移至淬冷容器。

‧所得漿液保持在室溫。在1、3及5小時後定量取出之上清液樣品顯示相同含量產物殘留在母液中及相同的雜質分佈。將來，在冷卻至室溫及之後2小時後取出樣品以確定結晶是否完成。

‧於瓷漏斗上透過#54瓦特曼濾紙(Whatman paper，直徑24cm)過濾該漿液。

‧濾餅用5L水洗滌；每次洗滌約10分鐘。

‧在壓縮之前，濾餅尺寸為25cm直徑、5.5cm厚(2700ml體積)。

‧固體脫液速度極慢，因濾餅極易破裂之故。結晶極精細並形成不易於釋放溶劑之濾餅。

‧在真空、40℃下乾燥固體。這需要數日完成。

‧單離所需產物(466.2g；89.95%產率)。固體LOD為0.46%。2.1 P初始物質及2種其他未知雜質之HPLC AP為97.33。

實例9

‧在25℃下，將POCl₃ 添加至含於CH₃ CN(13L/kg)中之初始7-氯-4-甲氧基異喹啉酮溶液中。(溫度增加：約4℃)。反應加熱至回流。

‧在9h後藉由HPLC(250nm)檢查轉換：轉換至所需產物>99%。若未完成，反應在回流下留待16h。若仍未完成，可添加0.5當量POCl₃ ，並在2h後可檢查反應轉換。

‧溫度減至25℃。

‧將該反應混合物緩慢地轉移至在38℃平衡之K₂ HPO₄ (18重量%)(40L/kg)溶液。控制添加，最高溫度：45℃。pH控制：若在淬冷期間pH<5，則添加5L/kg K₂ HPO₄ 。

‧在添加完成後，在38℃下攪拌1h。

‧添加30L/kg乙酸乙酯及攪拌30min。

‧相經分離：老化15分鐘。在此階段：Vmax:73L/kg(有機物：43L/kg)。

‧校正處理：若存在無機鹽，則添加10L/kg水。

‧校正處理：若存在碎物層：則添加10L/kg乙酸乙酯：Vmax:83L/kg(Vmax:88L/kg，有機物：53L/kg)。

‧若採用兩種校正處理，則Vmax:103L/kg(有機物：53L/kg)。

‧分離之水/有機相。在水相中檢查產物。<3%總產率。若未達成，可用10L/kg乙酸乙酯萃取水相直至產物已被萃取。有機相：43L/kg，若校正：53L/kg，經HPLC校準檢查產率。

‧添加10重量%之木炭Darco G60之所需產物。該木炭預先在乙酸乙酯(5L/kg)中攪拌過。

‧在25℃攪拌2h。抽樣(1ml)、過濾，經HPLC檢查顔色及產率。若溶液透明(目測)，則過濾該混合物。若未添加10重量%，則另留待2h。進行同樣程序。若非透明溶夜，再添加10重量%並留待整夜。

‧於矽藻土()墊上過濾，用20L/kg乙酸乙酯洗滌。68L/kg<Vmax<78L/kg。

‧蒸發乙酸乙酯並乾燥。

‧針對10g規模，總產率為75%(經選擇性結晶分離之物質；63%產率；效力：102%(HPLC:RAP>99.9))。

Claims

一種製備式(I)之化合物之方法，該方法包含：(a)在甲醇及高價碘氧化劑存在下，以無水酸處理式(A)之化合物其中n為0、1、2、3或4；及各R¹ 獨立地選自C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基、胺基、芳基、氰基、鹵基、鹵C_1-6 烷氧基、氫硫基，及硝基；及(b)以氯化劑處理步驟(a)之化合物。
如請求項1之方法，其中n為1；及R¹ 為鹵基。
如請求項1之方法，其中步驟(a)之無水酸為甲磺酸。
如請求項1之方法，其中該高價碘氧化劑係選自苯基碘二乙酸鹽、雙(4-甲基苯磺酸根-KO)苯基碘、雙(2,2-二甲基丙酸根-KO)苯基碘、苯基雙(三氯乙根-O)碘、雙(苯甲酸根-KO)苯基碘、苯基雙(2,2,2,-三氟乙酸根-KO)碘及二氯碘苯。
如請求項4之方法，其中該高價碘氧化劑為苯基碘二乙酸鹽。
如請求項1之方法，其中步驟(b)之氯化劑係選自POCl₃ 及PCl₅ 。
如請求項6之方法，其中該氯化劑為POCl₃ 。
如請求項1之方法，其進一步包含一種製備式(A)之化合物之方法：該方法包含：(a)以草醯氯及氫氧化銨處理式(B)之化合物； (B)，(b)以N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛處理步驟(a)之產物；及 (c)以鹼處理步驟(b)之產物，而得式(A)之化合物。
如請求項8之方法，其中n為1；及R¹ 為鹵基。
如請求項8之方法，其中步驟(c)之鹼係選自第三丁氧基鉀、第三戊醇化鉀及六甲基二矽氮烷化鉀。
如請求項8之方法，其中該鹼為第三戊醇鉀。
如請求項8之方法，其中製備化合物(A)係採用連續法。
一種製備式(I)之化合物之方法，其中n為0、1、2、3或4；及各R¹ 獨立地選自C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基、胺基、芳基、氰基、鹵基、鹵C_1-6 烷氧基、氫硫基，及硝基；該方法包含：(a)在鈀催化系統存在下，以正丁基乙烯醚處理式(C)之化合物； (b)在水存在下，以強酸處理步驟(a)之產物 (c)以溴化劑處理步驟(b)之產物以提供式(D)之化合物 (d)在相轉移觸媒存在下，以二甲醯胺處理式(D)之化合物，然後以甲醇處理所得混合物以提供式(E)之化合物 (e)使式(E)之化合物經受甲氧基化或甲基化條件以形成式(F)之化合物 (f)以氯化劑處理式(F)之化合物，而得式(I)之化合物。
如請求項13之方法，其中該(a)之鈀催化系統係選自具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀及具有三苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀。
如請求項14之方法，其中該鈀催化系統為具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙基乙胺之乙酸鈀。
如請求項13之方法，其中步驟(b)中之強酸為H₃ PO₄ 。
如請求項13之方法，其中步驟(c)中之溴化劑係選自溴及N-溴丁二醯亞胺。
如請求項17之方法，其中該溴化劑為溴。
如請求項13之方法，其中步驟(d)之相轉移觸媒為四丁基溴化銨。
如請求項13之方法，其中在步驟(e)中，使式(E)之化合物經受甲基化條件。
如請求項20之方法，其中該甲基化條件包含在鹼存在下，以硫酸二甲酯處理式(E)之化合物。
如請求項13之方法，其中在步驟(e)中，使式(E)之化合物經受甲氧基化條件。
如請求項22之方法，其中該甲氧基化條件包含以含於二噁烷之甲醇性鹽酸處理式(E)之化合物。
如請求項22之方法，其中該甲氧基化條件包含以含於甲醇之甲磺酸處理式(E)之化合物。
如請求項13之方法，其中步驟(f)之氯化劑係選自POCl₃ 及PCl₅ 。
如請求項25之方法，其中該氯化劑為POCl₃ 。
如請求項13之方法，其中n為1；及R¹ 為鹵基。
一種製備式(F)之化合物之方法，該方法包含：在R³ XH及高價碘氧化劑存在下，其中X係選自S、O及NR⁴ ；R³ 係選自C_1-6 烷基、芳基及芳C_1-6 烷基；及R⁴ 係選自氫及C_1-6 烷基。以無水酸處理式(A)之化合物，而得式(F)之化合物：其中n為0、1、2、3或4；及各R¹ 獨立地選自C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基、胺基、芳基、氰基、鹵基、鹵C_1-6 烷氧基、氫硫基及硝基。
如請求項28之方法，其中該高價碘氧化劑係選自苯基碘二乙酸鹽、雙(4-甲苯磺酸根-KO)苯基碘、雙(2,2-二甲基丙酸根-KO)苯基碘、苯基雙(三氯乙酸根-O)碘、雙(苯甲酸根-KO)苯基碘、苯基雙(2,2,2,-三氟乙酸根-KO)碘及二氯碘苯。
如請求項29之方法，其中該高價碘氧化劑為苯基碘二乙酸鹽。
如請求項28之方法，其中n為1；及R¹ 為鹵基。