JPS5825662B2 - グアニジノカプロン酸エステルの製法 - Google Patents
グアニジノカプロン酸エステルの製法Info
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- JPS5825662B2 JPS5825662B2 JP5800879A JP5800879A JPS5825662B2 JP S5825662 B2 JPS5825662 B2 JP S5825662B2 JP 5800879 A JP5800879 A JP 5800879A JP 5800879 A JP5800879 A JP 5800879A JP S5825662 B2 JPS5825662 B2 JP S5825662B2
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- Japan
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- acid
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- formula
- acid ester
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−グアニジノカプロン酸エステルの新規な
製法に関する。
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−グアニジノカプロン酸エステルの新規な
製法に関する。
式■のε−グアニジノカプロン酸エステル及びその酸付
加塩は優れた抗カリクレイン作用を有し、医薬として有
用な化合物である。
加塩は優れた抗カリクレイン作用を有し、医薬として有
用な化合物である。
従来この種の化合物の製法としては、例えば下記の方法
が知られている。
が知られている。
（１）次式
（式中ｍは３〜５の数を示す）の化合物とアルコールと
を脱水縮合させる方法（特公昭４７−２１９７７号公報
参照）、 （２）次式 の化合物を酸クロライドとなし、各種フェノール類と反
応させる方法（特公昭４９−２１０７号公報参照）、 （３） 次式 ％式％ （式中ｎは３〜５の数を示し、Ｒは前記の意味を有する
）の化合物をシアンアミド又はＳ−メチルチオ尿素と反
応させる方法（特公昭５０−２４９４号公報参照）。
を脱水縮合させる方法（特公昭４７−２１９７７号公報
参照）、 （２）次式 の化合物を酸クロライドとなし、各種フェノール類と反
応させる方法（特公昭４９−２１０７号公報参照）、 （３） 次式 ％式％ （式中ｎは３〜５の数を示し、Ｒは前記の意味を有する
）の化合物をシアンアミド又はＳ−メチルチオ尿素と反
応させる方法（特公昭５０−２４９４号公報参照）。
しかしこれらの方法は悪臭発散のおそれや副反応の危険
があるなど、工業上必ずしも満足しうる方法ではなかっ
た。
があるなど、工業上必ずしも満足しうる方法ではなかっ
た。
本発明者らはこれらの欠点を除くため種々研究した結果
、一般式 ％式％ （式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と
反応させることにより、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるε−グア
ニジノカプロン酸エステルを有利に製造しうろことを見
出した。
、一般式 ％式％ （式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と
反応させることにより、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるε−グア
ニジノカプロン酸エステルを有利に製造しうろことを見
出した。
本発明方法によれば、簡単かつ経済的な手段で式■の目
的化合物が高い収率及び良好な純度で得られる。
的化合物が高い収率及び良好な純度で得られる。
本発明のこの結果は全く予想外のことである。
なぜならば式■のハロゲンホルムアミジンの性質のため
副反応が起こりやすく、従って一般に高品位の目的物質
は得られないと考えられたからである。
副反応が起こりやすく、従って一般に高品位の目的物質
は得られないと考えられたからである。
式■の出発物質及びこれに対応する式Ｉの目的物質にお
ける基Ｒのアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、
ヘプチル基等、好ましくはＣ５〜Ｃ７−アルキル基があ
げられる。
ける基Ｒのアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、
ヘプチル基等、好ましくはＣ５〜Ｃ７−アルキル基があ
げられる。
基Ｒのフェニル基は反応条件下で不活性な置換基もしく
は原子、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基
、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等により置換
されていてもよい。
は原子、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基
、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等により置換
されていてもよい。
式■の化合物は、例えばε〜ルアミノカプロンハロゲニ
ドを式Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記の意味を有する）の化合物又
はそのアルカリ金属塩と反応させることにより製造でき
る。
ドを式Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記の意味を有する）の化合物又
はそのアルカリ金属塩と反応させることにより製造でき
る。
式■の化合物は遊離塩基又は酸付加塩の形で本反応に用
いることができる。
いることができる。
式■におけるＸはハロゲン原子を示し、例えば塩素原子
、臭素原子、沃素原子又は弗素原子等があげられる。
、臭素原子、沃素原子又は弗素原子等があげられる。
式■の化合物はシアナミドとハロゲン化水素酸との反応
により得られ、これも遊離塩基又は酸付加塩の形で本反
応に用いることができる。
により得られ、これも遊離塩基又は酸付加塩の形で本反
応に用いることができる。
式■の化合物及び式■の化合物は等モル量で又は一方の
成分を過剰に用いて反応させることができる。
成分を過剰に用いて反応させることができる。
本反応は水又は有機溶媒の存在下に実施することが好ま
しく、有機溶媒としては、例えば下記の反応条件下で不
活性な溶媒が用いられる。
しく、有機溶媒としては、例えば下記の反応条件下で不
活性な溶媒が用いられる。
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、フロパ
ノール、ブタノールなど、ケトン類、例えばアセトン、
メチルエチルケトンなど、エステル類、例えば酢酸メチ
ル、酢酸エチルなど、グリコール類、例えばメチルグリ
コール、エチレングリコール、プロピレングリコール、
ジエチレングリコールなどならびにこれらのエステル又
はエーテル化合物など、エーテル類、例えばエチルエー
テル、プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トリオキサンなど、芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンナト、さら
にジメチルスルホオキシド、ジメチルスルホアミド、ピ
リジン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
の１種又は２種以上の混合物。
ノール、ブタノールなど、ケトン類、例えばアセトン、
メチルエチルケトンなど、エステル類、例えば酢酸メチ
ル、酢酸エチルなど、グリコール類、例えばメチルグリ
コール、エチレングリコール、プロピレングリコール、
ジエチレングリコールなどならびにこれらのエステル又
はエーテル化合物など、エーテル類、例えばエチルエー
テル、プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トリオキサンなど、芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンナト、さら
にジメチルスルホオキシド、ジメチルスルホアミド、ピ
リジン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
の１種又は２種以上の混合物。
これらの溶媒と水との混合物も用いられる。
本反応は常温ないし１００℃の温度で充分に進行し、２
０〜６０℃の温度が好ましい。
０〜６０℃の温度が好ましい。
本反応は常圧、加圧又は減圧下に行うことができる。
また触媒等は特に必要としないが、本反応は脱ハロゲン
化水素反応であるので液性をアルカリ側にしてお（こと
が好ましく、例えば無機アルカリ、有機アミン類、アル
コラード類等の塩基を用いることもできる。
化水素反応であるので液性をアルカリ側にしてお（こと
が好ましく、例えば無機アルカリ、有機アミン類、アル
コラード類等の塩基を用いることもできる。
本反応は３０分ないし２４時間で終了する。
目的物質の単離、精製は常法により行われるが、式■の
化合物は塩基性を示すので無機酸及び有機酸との酸付加
塩を形成させることにより分離精製を容易に行うことが
できる。
化合物は塩基性を示すので無機酸及び有機酸との酸付加
塩を形成させることにより分離精製を容易に行うことが
できる。
酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、硼酸、炭
酸等の無機酸ナラヒニ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、酒石酸等の
有機酸が用いられる。
酸等の無機酸ナラヒニ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、酒石酸等の
有機酸が用いられる。
これらの酸付加塩に常法により塩基を作用させると、遊
離塩基の形の式■の化合物が得られる。
離塩基の形の式■の化合物が得られる。
式■の化合物６製造例
防湿コンデンサーを備えたフラスコにアセチルクロライ
ド１８２ｒＩＬｌを入れ、激しく攪拌しなからε−アミ
ノカプロン酸の結晶１３．ｉを加える。
ド１８２ｒＩＬｌを入れ、激しく攪拌しなからε−アミ
ノカプロン酸の結晶１３．ｉを加える。
混合物を一１０℃以下に氷冷し、五塩化燐２３１を加え
、水冷下に２０〜３０分間攪拌したのち水浴を除き、次
いで室温で６〜７時間攪拌する。
、水冷下に２０〜３０分間攪拌したのち水浴を除き、次
いで室温で６〜７時間攪拌する。
再び氷冷し、五塩化燐１０．２ｙ′を加えて２０〜３０
分間攪拌したのち室温で５時間攪拌する。
分間攪拌したのち室温で５時間攪拌する。
同様にして水冷下に五塩化燐６．２１を加えて２０〜３
０分間攪拌したのち室温で５時間攪拌する。
０分間攪拌したのち室温で５時間攪拌する。
反応終了後、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロ
ン酸クロライド・塩酸塩が淡黄色半流動性物質として得
られる。
ン酸クロライド・塩酸塩が淡黄色半流動性物質として得
られる。
ε−アミノカプロン酸クロライド・塩酸塩０．０２モル
にヘキシルアルコール０．０２２モル及びテトラヒドロ
フラン５０ｍ１を加え、５〜６時間還流下に加熱する。
にヘキシルアルコール０．０２２モル及びテトラヒドロ
フラン５０ｍ１を加え、５〜６時間還流下に加熱する。
テトラヒドロフランを真空中で留去し、残有に水１００
ｍ１を加え、２Ｎ−苛性ソーダ溶液でｐＨ７〜８に中和
し、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロン酸ヘキ
シルエステルの粗結晶が得られる。
ｍ１を加え、２Ｎ−苛性ソーダ溶液でｐＨ７〜８に中和
し、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロン酸ヘキ
シルエステルの粗結晶が得られる。
この粗結晶はさらに精製することなく本発明方法に用い
ることができるが、例えば次のようにして酸付加塩に導
いて精製することができる。
ることができるが、例えば次のようにして酸付加塩に導
いて精製することができる。
粗結晶を水２０ｍ１及びｐ−）ルエンスルホン酸４．４
１と共に１．５時間穏やかに煮沸し、氷冷したのち結晶
を沢取すると、融点９５〜９６℃の純粋なε−アミノカ
プロン酸ヘキシルエステル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩
６．７３Ｓ’（収率８７％）が得られる。
１と共に１．５時間穏やかに煮沸し、氷冷したのち結晶
を沢取すると、融点９５〜９６℃の純粋なε−アミノカ
プロン酸ヘキシルエステル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩
６．７３Ｓ’（収率８７％）が得られる。
前記と同様にして、ヘキシルアルコールの代わりに他の
アルカノール、アルアルカノール又はフェノール類ある
いはこれらのアルカリ金属塩を用いると、対応するε−
アミノカプロン酸エステルが得られ、これを常法により
酸付加塩に導くことができる。
アルカノール、アルアルカノール又はフェノール類ある
いはこれらのアルカリ金属塩を用いると、対応するε−
アミノカプロン酸エステルが得られ、これを常法により
酸付加塩に導くことができる。
式■のハロゲンホルムアミジンの製造例
シアナミド１３グを水２０ＷＬｌに溶解し、３５％塩酸
１８７７１１及び水１２ＷＬｌ中の硝酸アンモニウム８
グの溶液を加え、２０〜４０℃で６時間攪拌下に反応さ
せる。
１８７７１１及び水１２ＷＬｌ中の硝酸アンモニウム８
グの溶液を加え、２０〜４０℃で６時間攪拌下に反応さ
せる。
氷冷して一夜放置すると、クロロホルムアミジン硝酸塩
の結晶が析出する。
の結晶が析出する。
これを沢取し硫酸デシケータ−で乾燥した結晶の融点は
１２２℃（分解）である。
１２２℃（分解）である。
クロルホルムアミジン塩酸塩の融点は１０３℃（分解）
である。
である。
Ｍ様にして臭化水素酸を用いるとブロムホルムアミジン
臭化水素酸塩が得られ、その融点は２２０〜２２４℃（
分解）である。
臭化水素酸塩が得られ、その融点は２２０〜２２４℃（
分解）である。
いずれの化合物も約８９〜９３％の高収率で得ることが
できる。
できる。
実施例 １
ブロムホルムアミジン臭化水素酸塩２４．５？に水６０
ｒｕｌを加え、これに攪拌しながら、ε−アミノカプロ
ン酸ヘキシルエステル２１．５Ｐをテトラヒドロンラン
１７０ｒｎｌに溶解した溶液を内温４゜〜５０℃で滴加
する。
ｒｕｌを加え、これに攪拌しながら、ε−アミノカプロ
ン酸ヘキシルエステル２１．５Ｐをテトラヒドロンラン
１７０ｒｎｌに溶解した溶液を内温４゜〜５０℃で滴加
する。
滴加開始後２０〜３０分で白色結晶が析出し始め、反応
の進行が確認される。
の進行が確認される。
滴加終了後、同温度で４時間攪拌を続けて反応を終了さ
せる。
せる。
テトラヒドロフランを真空蒸留により留去し、半固体残
留物に水８０解を加えて溶解する。
留物に水８０解を加えて溶解する。
２Ｎ−苛性ソーダ水溶液で中和したのちｐ−トルエンス
ルホン酸２４グを加え、７０〜８０℃で２時間攪拌し、
氷冷して析出した結晶を水−エタノール（１：１）から
再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ヘキシルエス
テル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩の白色結晶３６．３Ｐ
（収率８４．６％）が得られる。
ルホン酸２４グを加え、７０〜８０℃で２時間攪拌し、
氷冷して析出した結晶を水−エタノール（１：１）から
再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ヘキシルエス
テル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩の白色結晶３６．３Ｐ
（収率８４．６％）が得られる。
融点１０８〜１０９℃。元素分析値： Ｃ２０Ｈ２Ｓ
Ｎｓ ０５ Ｓとして実施例 ２ クロルホルムアミジン塩酸塩１４グ及び水１６０ｍ１の
溶液中にε−アミノカプロン酸アミルエステル塩酸塩２
４グを加え、内温４０〜６０℃で４時間攪拌する。
Ｎｓ ０５ Ｓとして実施例 ２ クロルホルムアミジン塩酸塩１４グ及び水１６０ｍ１の
溶液中にε−アミノカプロン酸アミルエステル塩酸塩２
４グを加え、内温４０〜６０℃で４時間攪拌する。
次いで炭酸水素ナトリウム２３グを含む水溶液６０ｍＡ
’を加え、室温で一夜放置する。
’を加え、室温で一夜放置する。
エチルエーテル各５０ｍＡで３回洗浄分別して未反応物
を除去する。
を除去する。
水層部中に析出した結ヨ晶をＰ取し、水−アセトン（１
：１）から再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ア
ミルエステル重炭酸塩２５グ（収率約８２％）が得られ
る。
：１）から再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ア
ミルエステル重炭酸塩２５グ（収率約８２％）が得られ
る。
融点１１４〜１１５°Ｃ０
元素分析値：Ｃ１３Ｈ２□Ｎ３０３として実施例１又は
２と同様にして、次表に置換基Ｒで示す化合物が製造さ
れる。
２と同様にして、次表に置換基Ｒで示す化合物が製造さ
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ％式％ （式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と
反応させることを特徴とする、一般式（式中Ｒは前記の
意味を有する）で表わされるε−グアニジノカプロン酸
エステルの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5800879A JPS5825662B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | グアニジノカプロン酸エステルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5800879A JPS5825662B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | グアニジノカプロン酸エステルの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55151547A JPS55151547A (en) | 1980-11-26 |
| JPS5825662B2 true JPS5825662B2 (ja) | 1983-05-28 |
Family
ID=13071935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5800879A Expired JPS5825662B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | グアニジノカプロン酸エステルの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5825662B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19748695A1 (de) * | 1997-11-04 | 1999-05-06 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Guanidinderivaten |
-
1979
- 1979-05-14 JP JP5800879A patent/JPS5825662B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55151547A (en) | 1980-11-26 |
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