JPS5825662B2 - グアニジノカプロン酸エステルの製法 - Google Patents
グアニジノカプロン酸エステルの製法Info
- Publication number
- JPS5825662B2 JPS5825662B2 JP5800879A JP5800879A JPS5825662B2 JP S5825662 B2 JPS5825662 B2 JP S5825662B2 JP 5800879 A JP5800879 A JP 5800879A JP 5800879 A JP5800879 A JP 5800879A JP S5825662 B2 JPS5825662 B2 JP S5825662B2
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- JP
- Japan
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- acid
- group
- formula
- acid ester
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
(式中Rはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す)で
表わされるε−グアニジノカプロン酸エステルの新規な
製法に関する。
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す)で
表わされるε−グアニジノカプロン酸エステルの新規な
製法に関する。
式■のε−グアニジノカプロン酸エステル及びその酸付
加塩は優れた抗カリクレイン作用を有し、医薬として有
用な化合物である。
加塩は優れた抗カリクレイン作用を有し、医薬として有
用な化合物である。
従来この種の化合物の製法としては、例えば下記の方法
が知られている。
が知られている。
(1)次式
(式中mは3〜5の数を示す)の化合物とアルコールと
を脱水縮合させる方法(特公昭47−21977号公報
参照)、 (2)次式 の化合物を酸クロライドとなし、各種フェノール類と反
応させる方法(特公昭49−2107号公報参照)、 (3) 次式 %式% (式中nは3〜5の数を示し、Rは前記の意味を有する
)の化合物をシアンアミド又はS−メチルチオ尿素と反
応させる方法(特公昭50−2494号公報参照)。
を脱水縮合させる方法(特公昭47−21977号公報
参照)、 (2)次式 の化合物を酸クロライドとなし、各種フェノール類と反
応させる方法(特公昭49−2107号公報参照)、 (3) 次式 %式% (式中nは3〜5の数を示し、Rは前記の意味を有する
)の化合物をシアンアミド又はS−メチルチオ尿素と反
応させる方法(特公昭50−2494号公報参照)。
しかしこれらの方法は悪臭発散のおそれや副反応の危険
があるなど、工業上必ずしも満足しうる方法ではなかっ
た。
があるなど、工業上必ずしも満足しうる方法ではなかっ
た。
本発明者らはこれらの欠点を除くため種々研究した結果
、一般式 %式% (式中Rはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す)で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 (式中Xはハロゲン原子を示す)で表わされる化合物と
反応させることにより、一般式 (式中Rは前記の意味を有する)で表わされるε−グア
ニジノカプロン酸エステルを有利に製造しうろことを見
出した。
、一般式 %式% (式中Rはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す)で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 (式中Xはハロゲン原子を示す)で表わされる化合物と
反応させることにより、一般式 (式中Rは前記の意味を有する)で表わされるε−グア
ニジノカプロン酸エステルを有利に製造しうろことを見
出した。
本発明方法によれば、簡単かつ経済的な手段で式■の目
的化合物が高い収率及び良好な純度で得られる。
的化合物が高い収率及び良好な純度で得られる。
本発明のこの結果は全く予想外のことである。
なぜならば式■のハロゲンホルムアミジンの性質のため
副反応が起こりやすく、従って一般に高品位の目的物質
は得られないと考えられたからである。
副反応が起こりやすく、従って一般に高品位の目的物質
は得られないと考えられたからである。
式■の出発物質及びこれに対応する式Iの目的物質にお
ける基Rのアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、
ヘプチル基等、好ましくはC5〜C7−アルキル基があ
げられる。
ける基Rのアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、
ヘプチル基等、好ましくはC5〜C7−アルキル基があ
げられる。
基Rのフェニル基は反応条件下で不活性な置換基もしく
は原子、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基
、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等により置換
されていてもよい。
は原子、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基
、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等により置換
されていてもよい。
式■の化合物は、例えばε〜ルアミノカプロンハロゲニ
ドを式R−OH(Rは前記の意味を有する)の化合物又
はそのアルカリ金属塩と反応させることにより製造でき
る。
ドを式R−OH(Rは前記の意味を有する)の化合物又
はそのアルカリ金属塩と反応させることにより製造でき
る。
式■の化合物は遊離塩基又は酸付加塩の形で本反応に用
いることができる。
いることができる。
式■におけるXはハロゲン原子を示し、例えば塩素原子
、臭素原子、沃素原子又は弗素原子等があげられる。
、臭素原子、沃素原子又は弗素原子等があげられる。
式■の化合物はシアナミドとハロゲン化水素酸との反応
により得られ、これも遊離塩基又は酸付加塩の形で本反
応に用いることができる。
により得られ、これも遊離塩基又は酸付加塩の形で本反
応に用いることができる。
式■の化合物及び式■の化合物は等モル量で又は一方の
成分を過剰に用いて反応させることができる。
成分を過剰に用いて反応させることができる。
本反応は水又は有機溶媒の存在下に実施することが好ま
しく、有機溶媒としては、例えば下記の反応条件下で不
活性な溶媒が用いられる。
しく、有機溶媒としては、例えば下記の反応条件下で不
活性な溶媒が用いられる。
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、フロパ
ノール、ブタノールなど、ケトン類、例えばアセトン、
メチルエチルケトンなど、エステル類、例えば酢酸メチ
ル、酢酸エチルなど、グリコール類、例えばメチルグリ
コール、エチレングリコール、プロピレングリコール、
ジエチレングリコールなどならびにこれらのエステル又
はエーテル化合物など、エーテル類、例えばエチルエー
テル、プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トリオキサンなど、芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンナト、さら
にジメチルスルホオキシド、ジメチルスルホアミド、ピ
リジン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
の1種又は2種以上の混合物。
ノール、ブタノールなど、ケトン類、例えばアセトン、
メチルエチルケトンなど、エステル類、例えば酢酸メチ
ル、酢酸エチルなど、グリコール類、例えばメチルグリ
コール、エチレングリコール、プロピレングリコール、
ジエチレングリコールなどならびにこれらのエステル又
はエーテル化合物など、エーテル類、例えばエチルエー
テル、プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トリオキサンなど、芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンナト、さら
にジメチルスルホオキシド、ジメチルスルホアミド、ピ
リジン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
の1種又は2種以上の混合物。
これらの溶媒と水との混合物も用いられる。
本反応は常温ないし100℃の温度で充分に進行し、2
0〜60℃の温度が好ましい。
0〜60℃の温度が好ましい。
本反応は常圧、加圧又は減圧下に行うことができる。
また触媒等は特に必要としないが、本反応は脱ハロゲン
化水素反応であるので液性をアルカリ側にしてお(こと
が好ましく、例えば無機アルカリ、有機アミン類、アル
コラード類等の塩基を用いることもできる。
化水素反応であるので液性をアルカリ側にしてお(こと
が好ましく、例えば無機アルカリ、有機アミン類、アル
コラード類等の塩基を用いることもできる。
本反応は30分ないし24時間で終了する。
目的物質の単離、精製は常法により行われるが、式■の
化合物は塩基性を示すので無機酸及び有機酸との酸付加
塩を形成させることにより分離精製を容易に行うことが
できる。
化合物は塩基性を示すので無機酸及び有機酸との酸付加
塩を形成させることにより分離精製を容易に行うことが
できる。
酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、硼酸、炭
酸等の無機酸ナラヒニ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、酒石酸等の
有機酸が用いられる。
酸等の無機酸ナラヒニ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、酒石酸等の
有機酸が用いられる。
これらの酸付加塩に常法により塩基を作用させると、遊
離塩基の形の式■の化合物が得られる。
離塩基の形の式■の化合物が得られる。
式■の化合物6製造例
防湿コンデンサーを備えたフラスコにアセチルクロライ
ド182rILlを入れ、激しく攪拌しなからε−アミ
ノカプロン酸の結晶13.iを加える。
ド182rILlを入れ、激しく攪拌しなからε−アミ
ノカプロン酸の結晶13.iを加える。
混合物を一10℃以下に氷冷し、五塩化燐231を加え
、水冷下に20〜30分間攪拌したのち水浴を除き、次
いで室温で6〜7時間攪拌する。
、水冷下に20〜30分間攪拌したのち水浴を除き、次
いで室温で6〜7時間攪拌する。
再び氷冷し、五塩化燐10.2y′を加えて20〜30
分間攪拌したのち室温で5時間攪拌する。
分間攪拌したのち室温で5時間攪拌する。
同様にして水冷下に五塩化燐6.21を加えて20〜3
0分間攪拌したのち室温で5時間攪拌する。
0分間攪拌したのち室温で5時間攪拌する。
反応終了後、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロ
ン酸クロライド・塩酸塩が淡黄色半流動性物質として得
られる。
ン酸クロライド・塩酸塩が淡黄色半流動性物質として得
られる。
ε−アミノカプロン酸クロライド・塩酸塩0.02モル
にヘキシルアルコール0.022モル及びテトラヒドロ
フラン50m1を加え、5〜6時間還流下に加熱する。
にヘキシルアルコール0.022モル及びテトラヒドロ
フラン50m1を加え、5〜6時間還流下に加熱する。
テトラヒドロフランを真空中で留去し、残有に水100
m1を加え、2N−苛性ソーダ溶液でpH7〜8に中和
し、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロン酸ヘキ
シルエステルの粗結晶が得られる。
m1を加え、2N−苛性ソーダ溶液でpH7〜8に中和
し、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロン酸ヘキ
シルエステルの粗結晶が得られる。
この粗結晶はさらに精製することなく本発明方法に用い
ることができるが、例えば次のようにして酸付加塩に導
いて精製することができる。
ることができるが、例えば次のようにして酸付加塩に導
いて精製することができる。
粗結晶を水20m1及びp−)ルエンスルホン酸4.4
1と共に1.5時間穏やかに煮沸し、氷冷したのち結晶
を沢取すると、融点95〜96℃の純粋なε−アミノカ
プロン酸ヘキシルエステル・p−)ルエンスルホン酸塩
6.73S’(収率87%)が得られる。
1と共に1.5時間穏やかに煮沸し、氷冷したのち結晶
を沢取すると、融点95〜96℃の純粋なε−アミノカ
プロン酸ヘキシルエステル・p−)ルエンスルホン酸塩
6.73S’(収率87%)が得られる。
前記と同様にして、ヘキシルアルコールの代わりに他の
アルカノール、アルアルカノール又はフェノール類ある
いはこれらのアルカリ金属塩を用いると、対応するε−
アミノカプロン酸エステルが得られ、これを常法により
酸付加塩に導くことができる。
アルカノール、アルアルカノール又はフェノール類ある
いはこれらのアルカリ金属塩を用いると、対応するε−
アミノカプロン酸エステルが得られ、これを常法により
酸付加塩に導くことができる。
式■のハロゲンホルムアミジンの製造例
シアナミド13グを水20WLlに溶解し、35%塩酸
187711及び水12WLl中の硝酸アンモニウム8
グの溶液を加え、20〜40℃で6時間攪拌下に反応さ
せる。
187711及び水12WLl中の硝酸アンモニウム8
グの溶液を加え、20〜40℃で6時間攪拌下に反応さ
せる。
氷冷して一夜放置すると、クロロホルムアミジン硝酸塩
の結晶が析出する。
の結晶が析出する。
これを沢取し硫酸デシケータ−で乾燥した結晶の融点は
122℃(分解)である。
122℃(分解)である。
クロルホルムアミジン塩酸塩の融点は103℃(分解)
である。
である。
M様にして臭化水素酸を用いるとブロムホルムアミジン
臭化水素酸塩が得られ、その融点は220〜224℃(
分解)である。
臭化水素酸塩が得られ、その融点は220〜224℃(
分解)である。
いずれの化合物も約89〜93%の高収率で得ることが
できる。
できる。
実施例 1
ブロムホルムアミジン臭化水素酸塩24.5?に水60
rulを加え、これに攪拌しながら、ε−アミノカプロ
ン酸ヘキシルエステル21.5Pをテトラヒドロンラン
170rnlに溶解した溶液を内温4゜〜50℃で滴加
する。
rulを加え、これに攪拌しながら、ε−アミノカプロ
ン酸ヘキシルエステル21.5Pをテトラヒドロンラン
170rnlに溶解した溶液を内温4゜〜50℃で滴加
する。
滴加開始後20〜30分で白色結晶が析出し始め、反応
の進行が確認される。
の進行が確認される。
滴加終了後、同温度で4時間攪拌を続けて反応を終了さ
せる。
せる。
テトラヒドロフランを真空蒸留により留去し、半固体残
留物に水80解を加えて溶解する。
留物に水80解を加えて溶解する。
2N−苛性ソーダ水溶液で中和したのちp−トルエンス
ルホン酸24グを加え、70〜80℃で2時間攪拌し、
氷冷して析出した結晶を水−エタノール(1:1)から
再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ヘキシルエス
テル・p−)ルエンスルホン酸塩の白色結晶36.3P
(収率84.6%)が得られる。
ルホン酸24グを加え、70〜80℃で2時間攪拌し、
氷冷して析出した結晶を水−エタノール(1:1)から
再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ヘキシルエス
テル・p−)ルエンスルホン酸塩の白色結晶36.3P
(収率84.6%)が得られる。
融点108〜109℃。元素分析値: C20H2S
Ns 05 Sとして実施例 2 クロルホルムアミジン塩酸塩14グ及び水160m1の
溶液中にε−アミノカプロン酸アミルエステル塩酸塩2
4グを加え、内温40〜60℃で4時間攪拌する。
Ns 05 Sとして実施例 2 クロルホルムアミジン塩酸塩14グ及び水160m1の
溶液中にε−アミノカプロン酸アミルエステル塩酸塩2
4グを加え、内温40〜60℃で4時間攪拌する。
次いで炭酸水素ナトリウム23グを含む水溶液60mA
’を加え、室温で一夜放置する。
’を加え、室温で一夜放置する。
エチルエーテル各50mAで3回洗浄分別して未反応物
を除去する。
を除去する。
水層部中に析出した結ヨ晶をP取し、水−アセトン(1
:1)から再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ア
ミルエステル重炭酸塩25グ(収率約82%)が得られ
る。
:1)から再結晶すると、ε−グアニジノカプロン酸ア
ミルエステル重炭酸塩25グ(収率約82%)が得られ
る。
融点114〜115°C0
元素分析値:C13H2□N303として実施例1又は
2と同様にして、次表に置換基Rで示す化合物が製造さ
れる。
2と同様にして、次表に置換基Rで示す化合物が製造さ
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 %式% (式中Rはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す)で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 (式中Xはハロゲン原子を示す)で表わされる化合物と
反応させることを特徴とする、一般式(式中Rは前記の
意味を有する)で表わされるε−グアニジノカプロン酸
エステルの製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5800879A JPS5825662B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | グアニジノカプロン酸エステルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5800879A JPS5825662B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | グアニジノカプロン酸エステルの製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS55151547A JPS55151547A (en) | 1980-11-26 |
JPS5825662B2 true JPS5825662B2 (ja) | 1983-05-28 |
Family
ID=13071935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5800879A Expired JPS5825662B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | グアニジノカプロン酸エステルの製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5825662B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19748695A1 (de) * | 1997-11-04 | 1999-05-06 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Guanidinderivaten |
-
1979
- 1979-05-14 JP JP5800879A patent/JPS5825662B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS55151547A (en) | 1980-11-26 |
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