PL197740B1 - Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu - Google Patents
Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onuInfo
- Publication number
- PL197740B1 PL197740B1 PL334478A PL33447898A PL197740B1 PL 197740 B1 PL197740 B1 PL 197740B1 PL 334478 A PL334478 A PL 334478A PL 33447898 A PL33447898 A PL 33447898A PL 197740 B1 PL197740 B1 PL 197740B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solvent
- water
- slurry
- propanol
- crystallization
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 title description 27
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 title 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Posta c krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1- -benzoksazyn-2-onu, charakteryzuj aca si e tym, ze ma nast epuj ace krystalograficzne odleg lo sci D w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim: 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2; 4,6; 4,4; 4,2 i 3,6 x 10 -10 m. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy postaci krystalicznej (-)-6-chloro-4-cyklo-propyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposobu krystalizacji tej postaci I.
Syntezę inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV (RTI), (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, znanego także jako DMP-266 i pod nazwą rodzajową efavirenz, opisano w opisie patentowym USA nr 5519021, opublikowanym 21 maja 1996, oraz w odpowiadającym międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO95/20389, opublikowanym 3 sierpnia 1995. Ponadto asymetryczną syntezę enancjomerycznego benzoksazynonu poprzez sekwencję wysoce enancjoselektywnej addycji acetylidku i cyklizacji opisano w Thompson i in., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, jak również w publikacji PcT WO96/37457, opublikowanej 28 listopada 1996.
Związek ten krystalizowano poprzednio z układu rozpuszczalników heptan-tetrahydrofuran (THF). Procedura krystalizacji wymagała stosowania wysokiej temperatury (około 90°C) dla rozpuszczenia finalnego produktu. Kryształy otrzymywano przez nukleację podczas procesu chłodzenia. Tworzące się kryształy były kryształami postaci II i przekształcały się w pożądaną postać I podczas suszenia pod próżnią w 90°C. Krystalizacja taka dawała minimalne oczyszczenie i uzyskiwano materiał o niepowtarzalnych właściwościach fizycznych. Mieszanie i obchodzenie się z finalną zawiesiną produktu były wyjątkowo trudne ze względu na jej wysoką lepkość i heterogenną naturę.
Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu krystalizacji (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu z układu rozpuszczalników rozpuszczalnik i antyrozpuszczalnik z wytworzeniem produktu krystalicznego. Pożądaną formę krystaliczną, postać I, można wytworzyć stosując metanol lub etanol. Postać II wyodrębnia się z 2-propanolu i można ją przekształcić w pożądaną formę krystaliczną, stosując niskie temperatury suszenia, jak 40°C.
(-)-6-Chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-on przedstawiony jest następującym wzorem strukturalnym:
Przedmiotem wynalazku jest postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3, 1-benzoksazyn-2-onu, charakteryzująca się tym, że ma następujące krystalograficzne odległości D w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim: 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2; 4,6; 4,4; 4,2 i 3,6 x 10 10 m (angstremów).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, określonej tak jak powyżej, który obejmuje:
- rozpuszczenie (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1 ,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazyn-2-onu w 2-propanolu;
- dodanie do tak uzyskanego roztworu wody w ilości takiej, że stężenie objętościowe 2-propanolu w wodzie wynosi od 25% do 35%, w celu zainicjowania krystalizacji postaci II;
- wydzielenie krystalicznej postaci II, i
- przekształcenie postaci II do postaci I przez suszenie.
Krótki opis figur
Figura 1 przedstawia schemat technologiczny metody krystalizacji z kontrolowanym dodawaniem anty-rozpuszczalnika.
Figura 2 przedstawia metodę krystalizacji z „obcasem.
Figura 3 przedstawia dyfraktogram rentgenowski postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.
Figura 4 przedstawia dyfraktogram rentgenowski postaci II (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.
Figura 5 przedstawia dyfraktogram rentgenowski postaci III (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.
PL 197 740 B1
Figura 6 przedstawia krzywą różnicowej kalorymetrii skaningowej DSC (termogram) postaci III (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.
Figura 7 przedstawia wykres termograwimetryczny (TG) postaci III (-)-6-chlon^-‘^-c^c^l^lc^|^rc^|^\^l^i^tynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.
Dokładny opis wynalazku
Krystalizację związku o wzorze strukturalnym:
można prowadzić sposobem polegającym na zastosowaniu rozpuszczalnika dla przeprowadzenia rozpuszczenia związku, a następnie dodaniu anty-rozpuszczalnika dla zainicjowania krystalizacji.
Krystalizacja z kontrolowanym dodawaniem anty-rozpuszczalnika obejmuje następujące etapy:
(1) rozpuszczenie związku w rozpuszczalniku w stosunku około 3,0 ml do około 10,0 ml rozpuszczalnika na 1 gram związku;
(2) usunięcie wszelkich zanieczyszczeń cząstkowych przez filtrację roztworu związku;
(3) dodawanie anty-rozpuszczalnika do mieszanego roztworu w temperaturze pokojowej w okresie od około 30 minut do około 1 godziny aż do osiągnięcia stężenia nasycenia roztworu zawierającego związek;
(4) ddodniedd rooh/vorustatych kryształów zzszzczeiających w i I ości oookoło2 dd okołol Oprocent wagowych z wytworzeniem zawiesiny;
(5) zmniejszenie gęstocci zawiesiny przez mielenie;
(6) dodawanie pozostałej wody do osiągnięcia żądanego składu rozpuszczalnika od około 30% do około 50% i ewentualnie mielenie zawiesiny podczas dodawania;
(7) powolne ochłodzenie zawiesiny do temperatury w zakresie od około 5°C do około 20°C;
(8) poddawanie starzeniu przez około 2 do około 16 godzin aż do osiągnięcia równowagi stężenia produktu w supernatancie;
(9) ewentualnie mielenie zawiesiny dla zmniejszenia gęstości zawiesiny;
(10) wyodrębnienie wilgotnego placka filtracyjnego krystalicznego związku przez filtrację;
(11) jednokrotne przemycie wilgotnego placka filtracyjnego kompozycją końcowego układu rozpuszczalników krystalizacji w ilocci od około 1 do około 2 objętości złoża, a następnie dwukrotne przemycie wodą w ilocci około 5-10 ml wody na gram związku;
(12) ssuszniee przmyteeg wilggOneeg plaaco a Itraayjneegwtemppraajuzz e OrOM 4°C d do OoOł99°C pod próżnią przez około 1 godzinę do około 3 dni albo aż do straty suszenia mniejszej niż 0,5 procent wagowych.
Korzystnie w powyższym sposobie krystalizacji z kontrolowanym dodawaniem anty-rozpuszczalnika jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol, to jest (C1-C6) alkanol o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Szczególnie korzystnie stosuje się metanol, etanol i 2-propanol, zwłaszcza 2-propanol.
2-Propanol jest szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem z tego względu, że otrzymuje się zwarte formy krystaliczne. Jakkolwiek stosując metanol i etanol można otrzymać pożądaną postać krystaliczną I, to niewielkie zanieczyszczenie zawiesiny kccstalizacyjnej kryształami postaci III może w takich układach doprowadzić do przekształcenia zawiesiny w zawiesinę kryształów wyłącznie postaci III, które jest stosunkowo trudno przekształcić w pożądaną strukturę postaci I. Wszelkie znane struktury krystaliczne tego związku po umieszczeniu w układzie rozpuszczalnikowym około 25% do 35% (v/v) 2-propanol/woda przekształcają się szybko w postać krystaliczną II, którą można łatwo przekształcić w pożądaną formę I podczas suszenia.
OkreClenie anty-rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik, w którym związek ma ograniczoną rozpuszczalność. W sposobie według wynalazku jako anty-rozpuszczalnik korzystnie stosuje się wodę.
Temperatura roztworu podczas dodawania anty-rozpuszczalnika (etap 3) wynosi około 20°C do około 25°C. Temperatura zawiesiny wynosi około 5°C do około 20°C, korzystnie około 10°C.
PL 197 740 B1
Temperatura podczas suszenia przemytego wilgotnego placka filtracyjnego (etap 12) wynosi około 40°C do około 90°C, a korzystnie około 40°C do około 60°C.
Stosunek objętościowy rozpuszczalnika do anty-rozpuszczalnika w układzie rozpuszczalników (rozpuszczalnik plus anty-rozpuszczalnik) wynosi od około 30% do około 50% objętościowych. Łączna objętość układu rozpuszczalników wynosi od około 12 do około 20 ml układu rozpuszczalników na gram związku. Stosunek objętości rozpuszczalnika do objętości rozpuszczalnika dla wybranych układów rozpuszczalników jest następujący: 1) układ rozpuszczalników etanol-woda: około 30% do około 40% etanolu w stosunku do wody; 2) układ rozpuszczalników metanol-woda: około 40% do około 50% metanolu w stosunku do wody; i 3) układ rozpuszczalników 2-propanol-woda: około 25% do około 35% 2-propanolu w stosunku do wody. Korzystnym układem rozpuszczalników jest układ 2-propanol/woda w stosunku objętościowym około 30% i łącznej objętości układu rozpuszczalników około 15 ml na gram związku.
Alternatywnie, sposób krystalizacji związku o wzorze strukturalnym:
obejmuje etapy:
(1) zmieszanie około 10% do około 20% wagowych końcowej iiości (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu w układzie rozpuszczalników o żądanym stosunku v/v rozpuszczalnika do anty-rozpuszczalnika w temperaturze około 20°C z wytworzeniem „obcasa, albo zatrzymania końcowej zawiesiny z poprzedniej partii;
(2) dodawania jednocześnie roztworu rozpuszczalnika i (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu oraz anty-rozpuszczalnika do „obcasa ze stałymi szybkościami w ciągu około 6 godzin przy utrzymywaniu stosunku v/v rozpuszczalnika do antyrozpuszczalnika;
(3) mielenia zawiesiny podczas dodawania w celu zmniejszenia gęstości zawiesiny;
(4) chłodzenia zawiesiny do około 10°C w ciągu około 3 godzin i starzenia zawiesiny aż do osiągnięcia równowagi stężenia produktu w supernatancie;
(5) filtracji zmielonej zawiesiny z wytworzeniem mokrego placka filtracyjnego krystalicznego związku;
(6) przemycia wiigotnego placka fiitracyjnego kompozycją końcowego rozpuszczalnika krystalizacji w ilości od około 1 do około 2 objętości złoża, a następnie dwukrotne przemycie wodą w ilości około 5-10 ml wody na gram związku; i (7) suszenia przemyyego mokrego placka fiitr^ccyn^go w temperaturze około 40°C do około 90°C pod próżnią przez około 1 godzinę do około 3 dni, albo aż do straty suszenia mniejszej niż 0,5 procent wagowych.
Korzystnie w powyższym sposobie krystalizacji z „obcasem jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl, dimetyloacetamid, dimetyloformamid lub alkohol. Również korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol, to jest (C1-C6) alkanol o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Szczególnie korzystnie stosuje się metanol, etanol i 2-propanol, zwłaszcza 2-propanol.
Określenie anty-rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik, w którym związek ma ograniczoną rozpuszczalność. W sposobie krystalizacji z „obcasem jako anty-rozpuszczalnik korzystnie stosuje się wodę.
Temperatura roztworu podczas dodawania anty-rozpuszczalnika wynosi około 5°C do około 20°C.
Temperatura podczas suszenia przemytego mokrego placka filtracyjnego wynosi około 40°C do około 90°C, a korzystnie około 40°C do około 60°C.
Stosunek objętościowy rozpuszczalnika do anty-rozpuszczalnika w układzie rozpuszczalników (rozpuszczalnik plus anty-rozpuszczalnik) wynosi od około 30% do około 50% objętościowych rozpuszczalnika. Łączna objętość układu rozpuszczalników wynosi od około 12 do około 20 ml układu rozpuszczalników na gram związku. Stosunek objętości rozpuszczalnika do objętości rozpuszczalnika dla wybranych układów rozpuszczalników jest następujący: 1) układ rozpuszczalników etanol-woda: około 30% do około 40% etanolu w stosunku do wody; 2) układ rozpuszczalników metanol-woda: około 40% do około 50% metanolu w stosunku do wody; i
PL 197 740 B1
3) układ rozpuszczalników 2-propanol-woda: około 25% do około 35% 2-propanolu w stosunku do wody. Korzystnym układem rozpuszczalników jest 2-propanol-woda w stosunku objętościowym około 30% i łącznej objętości układu rozpuszczalników około 15 ml na gram związku.
Figury 3, 4 i 5 przedstawiają rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe odpowiednio postaci I, II i III. Te dyfraktogramy rentgenowskie zarejestrowano za pomocą zautomatyzowanego dyfraktometru rentgenowskiego APD 3720, stosując promieniowanie K alfa miedzi. Postacie krystaliczne I, II i III (-)-6-chloro-4-cyklo-propyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, scharakteryzowane wskazanymi dyfraktogramami rentgenowskimi mają następujące główne piki dyfrakcyjne (2Θ) o intensywnościach (I/Imax, %) równych 10 lub więcej.
| Postać I | Postać II | Postać III |
| 6.0800 | 3.6375 | 7.2150 |
| 6.3900 | 6.3325 | 10.9675 |
| 10.3950 | 11.0725 | 13.7275 |
| 10.9875 | 12.7750 | 14.5325 |
| 12.2850 | 13.3275 | 16.7275 |
| 13.1900 | 14.2925 | 19.0675 |
| 14.1700 | 16.1200 | 19.6550 |
| 15.1925 | 16.8975 | 20.8250 |
| 16.9000 | 18.5025 | 21.7450 |
| 18.4375 | 19.1975 | 22.2825 |
| 19.2275 | 19.6025 | 22.8475 |
| 20.0925 | 20.6650 | 23.1750 |
| 21.2100 | 21.3250 | 23.8850 |
| 22.3600 | 22.6150 | 24.4900 |
| 23.0725 | 23.1775 | 24.9075 |
| 24.8900 | 24.4075 | 25.8200 |
| 25.9500 | 24.9650 | 27.0325 |
| 26.3575 | 26.0100 | 27.6050 |
| 27.2550 | 26.8550 | 29.2975 |
| 28.1150 | 27.6400 | 30.2600 |
| 28.5850 | 28.3675 | 30.7300 |
| 29.1325 | 29.1725 | 31.3125 |
| 29.5625 | 29.6325 | 33.3975 |
| 30.6850 | 30.5650 | 38.4325 |
| 32.3725 | 31.8950 | 39.2100 |
| 38.3125 | 33.8225 |
Ponadto te postacie krystaliczne charakteryzują się pikami o różnych odległościach D. Postać I charakteryzuje się pikami o odtegłróciach D: 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2; 4,6; 4,4; 4,2 i 3,6 x W10. Postać II charakteryzuje się pikami o odległościach D: 24,3; 13,9; 8,0; 6,9; 6,6; 5,5; 4,6; 4,5; 4,3; 4,2; 3,9; 3,6; 3,4; 3,3 i 3,2 x W-10. Postać M charakteryzuje się pikami o odtegłróciach D: 12,2; 8,1; 6,4; 6,1; 4,7; 4,3; 4,1; 4,0; 3,9; 3,8; 3,7; 3,6; 3,3; 3,2 i 3,0 χ 10-10
PL 197 740 B1
Wyniki analizy termograwimetrycznej postaci III (figura 7) wskazują, że nie ma istotnego ubytku masy w zakresie od 43°C do około 137°C. Wynik ten wskazuje na postać krystaliczną bezwodną lub niesolwatowaną.
Wyniki różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) otrzymane dla postaci III wykazują endotermę z ekstrapolowaną temperaturą początku przemiany 117°C, temperaturę piku 118°C i entalpią 34 J/g, po której następuje egzoterma z temperaturą piku 120°C i entalpią 23 J/g. Obserwuje się także drugą endotermę o ekstrapolowanej temperaturze początku przemiany 138°C, temperaturze piku 139°C i entalpii 55 J/g. Pierwsza endoterma jest związana z topnieniem postaci III, która następnie krystalizuje do postaci I w przemianie egzotermicznej. Druga przemiana endotermiczna jest związana z topnieniem postaci I.
Opracowano sposób wyodrębniania produktu końcowego, (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, z roztworów zawierających rozpuszczalnik organiczny i wodę. W sposobie tym woda służy jako anty-rozpuszczalnik do wytworzenia stałego produktu z substancji rozpuszczonej w rozpuszczalniku organicznym. Końcowy skład rozpuszczalników jest dobrany tak, aby zrównoważyć ubytek wydajności, oczyszczanie i właściwości manipulacyjne zawiesiny.
W przypadku układów rozpuszczalnikowych zawierających metanol zawiesina końcowa zawiera rozpuszczalnik i anty-rozpuszczalnik (wodę) w stosunku objętościowym (v/v) od około 40% do około 50%. Układy rozpuszczalnikowe zawierające etanol zawierają rozpuszczalnik i anty-rozpuszczalnik w stosunku objętościowym (v/v) od około 30% do około 40%, zaś układy rozpuszczalnikowe zawierające 2-propanol zawierają rozpuszczalnik i anty-rozpuszczalnik w stosunku objętościowym (v/v) od około 25% do około 35%. Łączna ilość cieczy (alkohol i woda) wynosi 12-20 ml/g substancji stałej. Krystalizacje typowo przeprowadza się między 20 a 25°C, a niektóre zawiesiny chłodzi się do 5-10°C przed filtracją. Po filtracji wilgotny placek filtracyjny przemywa się około jedną objętością złoża (w przybliżeniu objętość wilgotnego placka filtracyjnego) końcowej kompozycji rozpuszczalnika krystalizacji. Następnie wilgotny placek filtracyjny przemywa się co najmniej 2 objętościami złoża wody dejonizowanej.
Szybkość strącania produktu kontroluje się albo przez powolne dodawanie wody do układu nasyconego i następnie wprowadzenie zarodków krystalizacji (dodawanie anty-rozpuszczalnika) albo przez jednoczesne dodawanie roztworu produktu w alkoholu i wody z kontrolowanymi szybkościami do istniejącej zawiesiny produktu (krystalizacja z „obcasem).
Dla procesu z anty-rozpuszczalnikiem (figura 1) dodaje się najpierw do roztworu produktu w rozpuszczalniku organicznym w ciągu 0,5-2 h wystarczającą ilość wody dla nasycenia układu w produkt końcowy. Następnie dodaje się wsad stałego produktu końcowego jako zarodki krystalizacji (2-10% początkowej ilości produktu). Zarodki powinny być w postaci I (postać krystaliczna suchego produktu końcowego) dla układów metanolowych i etanolowych, a dla układów z 2-propanolem stosuje się zarodki w postaci II (postać krystaliczna uzyskiwana w krystalizacji z układu THF/heptan). Uzyskaną zawiesinę poddaje się starzeniu przez 0,5-2 h w celu utworzenia złoża zarodków. Następnie w sposób kontrolowany dodaje się w ciągu 2-4 h pozostałą wodę. Następnie zawiesinę poddaje się starzeniu przez 2-20 h i podczas starzenia chłodzi do żądanej temperatury końcowej, pozwalając na osiągnięcie równowagi supernatanta.
W procesie z „obcasem (figura 2) zawiesinę o żądanym końcowym składzie rozpuszczalników miesza się, dodając produkt rozpuszczony w alkoholu i wodę z szybkościami względnymi kontrolowanymi tak, aby utrzymać stały stosunek rozpuszczalników. Zwykle zawiesina (krystaliczny związek w końcowym żądanym układzie rozpuszczalników) zawiera 10-20% produktu z poprzedniego przebiegu. Całkowity załadunek zwykle przeprowadza się w ciągu 4-6 godzin w 20-25°C. Następnie zawiesinę poddaje się przed filtracją starzeniu przez kilka godzin w żądanej temperaturze końcowej dla umożliwienia osiągnięcia przez supernatant równowagi. Po filtracji wilgotny placek filtracyjny przemywa się około jedną objętością złoża czystej mieszaniny alkohol/woda odpowiadającej końcowym warunkom krystalizacji. Następnie wilgotny placek filtracyjny przemywa się co najmniej dwiema objętościami złoża wody dejonizowanej.
Dodatkową kontrolę wielkości kryształów i lepkości zawiesiny uzyskuje się stosując mielenie na mokro zawiesin, mających nadmiernie duże cząstki i/lub wyjątkowo gęstą konsystencję. Produkt zwykle tworzy kryształy w kształcie prętów, które znacznie szybciej rosną w kierunku osiowym niż w kierunku promienia. Należy rozumieć że określenie „gęstość odnosi się do wielkości kryształu i konsystencji zawiesiny. Wykazano, że mielenie zmniejsza długość długich kryształów i z zawiesiny gęstej, zawierającej wiele aglomeratów kryształów daje zawiesinę rzadką. W skali laboratoryjnej całą zawiesinę można mielić w procesie okresowym. W skali większej mielenie na mokro można przeprowadzać w pętli obiegowej, cyrkulującej wokół naczynia krystalizacyjnego. Dla kontroli mielenia można skoorPL 197 740 B1 dynować pomiary in-line wielkości cząstek i lepkości. Wykazano, że użytecznym sposobem modyfikacji wielkości i kształtu kryształów jest także zmienianie temperatury zawiesiny w zakresie cykli 5°C do 50°C.
Do rozpuszczalników użytecznych w tym sposobie należą alkohol, acetonitryl (tylko proces z „obcasem), dimetyloformamid (tylko proces z „obcasem). Korzystnym rozpuszczalnikiem jest alkohol wybrany z metanolu, etanolu lub 2-propanolu.
Ten sposób krystalizacji jest korzystny w stosunku do stanu techniki. Sposób według wynalazku umożliwia wyodrębnienie produktu krystalicznego o odpowiednich właściwościach fizycznych, mianowicie produktu o pożądanej postaci krystalicznej albo przekształcenie w postać I w łagodnych warunkach suszenia (ogrzewanie w temperaturze około 40 do 60°C). Wykazano także, że krystalizacje w układzie alkohol-woda usuwają pewne zanieczyszczenia przechodzące z syntezy chemicznej. Zawiesina produktu końcowego jest mniej lepka i bardziej jednorodna i przez to łatwiej jest ją mieszać i przeprowadzać operacje.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Nie należy ich interpretować jako ograniczenia wynalazku.
P r z y k ł a d l
Krystalizacja z kontrolowanym dodawaniem anty-rozpuszczalnika.
400 g wyjściowego DMP-266 rozpuszcza się w 2400 l etanolu (patrz fig. 1). Roztwór filtruje się, usuwając substancje obce. Do roztworu dodaje się 2088 l wody dejonizowanej (DI) w ciągu 30 do 60 minut. Do roztworu dodaje się 20 g zarodków DMP-266. Złoże zarodków poddaje się starzeniu przez 1 godzinę. Do mieszania zawiesiny korzystnie stosuje się mieszadła Intermag. W razie potrzeby (jeśli obecne są wyjątkowo długie kryształy lub zawiesina jest gęsta), zawiesinę miele się na mokro przez 15-60 sekund. Do zawiesiny dodaje się w ciągu 4 do 6 godzin 1512 l wody DI. W razie potrzeby (jeśli obecne są wyjątkowo długie kryształy lub zawiesina jest gęsta), zawiesinę podczas dodawania miele się na mokro przez 15-60 sekund. Zawiesinę poddaje się starzeniu przez 1 do 3 godzin, po czym chłodzi do 10°C w ciągu 3 godzin. Zawiesinę poddaje się starzeniu przez 2 do 16 godzin aż do uzyskania stałego stężenia produktu w supernatancie. Zawiesinę filtruje się, wyodrębniając krystaliczny wilgotny placek filtracyjny. Wilgotny placek filtracyjny przemywa się 1 do 2 objętości złoża 40% etanolu w wodzie i następnie dwa razy po 2 l wody DI. Przemyty wilgotny placek filtracyjny suszy się pod próżnią w 50°C.
P r z y k ł a d 2
Półciągła krystalizacja z „obcasem
400 g wyjściowego DMP-266 rozpuszczono w 2400 l etanolu (patrz fig. 2). Wytworzono zawiesinę „obcasa przez zmieszanie 20 g DMP-266 w 0,3 l 40% (v/v) etanolu w wodzie. Rozpuszczoną partię i 3,6 l wody DI załadowano jednocześnie do zawiesiny „obcasa ze stałymi szybkościami, tak aby uzyskać stały skład rozpuszczalnika w krystalizatorze. Do mieszania zawiesiny korzystnie stosuje się mieszadła Intermag. W razie potrzeby (jeśli obecne są wyjątkowo długie kryształy lub zawiesina jest gęsta), zawiesinę podczas dodawania miele się na mokro. Zawiesinę chłodzi się do około 10°C w ciągu 3 godzin. Zawiesinę poddaje się starzeniu przez 2 do 16 godzin aż do uzyskania stałego stężenia produktu w supernatancie. Zawiesinę filtruje się, wyodrębniając krystaliczny wilgotny placek filtracyjny. Wilgotny placek filtracyjny przemywa się l do 2 objętości złoża 40% etanolu w wodzie i następnie dwa razy po 2 l wody DI. Przemyty wilgotny placek filtracyjny suszy się pod próżnią w 50°C. P r z y k ł a d y 3 - 8
DMP-266 krystalizowano, prowadząc krystalizację w sposób opisany w przykładach 1 i 2 i stosując rozpuszczalniki wymienione w tabeli w podanych ilościach.
| Nr prz.: rozpuszczalnik | ml rozpuszczalnika na g DMP-266* | ml H2O na g DMP-266 | proces z antyrozpuszczalnikiem | proces z „obcasem |
| 3: Acetonitryl | 3,6-8,0 | 7,2-14 | X | |
| 4: Dimetyloacetamid | 3,6-8,0 | 7,2-14 | X | |
| 5: Dimetyloformamid | 3,6-8,0 | 7,2-14 | X | |
| 6: Etanol | 3,6-8,0 | 7,2-14 | X | X |
| 7: Metanol | 4,8-10 | 5,4-12 | X | X |
| 8: 2-Propanol | 3,0-7,0 | 7,8-15 | X | X |
* Suma ilości rozpuszczalnika i wody powinna wynosić co najmniej 12 ml/g. Korzystne stężenie 15 ml/g. - metoda nie działa X metoda działa
PL 197 740 B1
P r z y k ł a d 9
Krystalizacja DMP-266 z 30% 2-propanolu w wodzie przy stosunku 15 ml rozpuszczalnika na gram DMP-266, metodą kontrolowanego dodawania anty-rozpuszczalnika w skali 400 g.
400 g wyjściowego DMP-266 rozpuszcza się w 1,8 l 2-propanolu). Roztwór przefiltrowuje się, usuwając substancje obce. Do roztworu dodaje się 1,95 l wody dejonizowanej (DI) w ciągu 30 do 60 minut. Do roztworu dodaje się 10 do 20 g zarodków DMP-266 (wilgotny placek filtracyjny postaci II). Złoże zarodków poddaje się starzeniu przez 1 godzinę. Do mieszania zawiesiny korzystnie stosuje się mieszadła Intermag. W razie potrzeby (jeśli obecne są wyjątkowo długie kryształy lub zawiesina jest gęsta), zawiesinę miele się na mokro przez 15-60 sekund. Do zawiesiny dodaje się w ciągu 4 do 6 godzin 2,25 l wody DI. W razie potrzeby (jeśli obecne są wyjątkowo długie kryształy lub zawiesina jest gęsta), zawiesinę podczas dodawania miele się na mokro przez 15-60 sekund. Zawiesinę poddaje się starzeniu przez 2 do 16 godzin, aż do uzyskania stałego stężenia produktu w supernatancie. Zawiesinę filtruje się, wyodrębniając krystaliczny wilgotny placek filtracyjny. Wilgotny placek filtracyjny przemywa się 1 do 2 objętości złoża 30% 2-propanolu w wodzie i następnie dwa razy po 2 l wody DI. Przemyty wilgotny placek filtracyjny suszy się pod próżnią w 50°C.
P r z y k ł a d 10
Krystalizacja DMP-266 z 30% 2-propanolu w wodzie przy stosunku 15 ml rozpuszczalnika na gram DMP-266, przy użyciu procesu półciągłego w skali 400 g.
400 g wyjściowego DMP-266 rozpuszcza się w 1,8 l 2-propanolu. Wytwarza się zawiesinę „obcasa przez zmieszanie 20 g DMP-266 w 0,3 l 30% (v/v) 2-propanolu w wodzie, albo zatrzymuje część zawiesiny z poprzedniej krystalizacji w krystalizatorze. Rozpuszczoną partię i 4,2 l wody DI załadowuje się jednocześnie do zawiesiny „obcasa ze stałymi szybkościami w ciągu 6 godzin, tak aby uzyskać stały skład układu rozpuszczalników w krystalizatorze. Do mieszania zawiesiny korzystnie stosuje się mieszadła Intermag. Podczas tego dodawania, jeśli obecne są wyjątkowo długie kryształy lub zawiesina jest gęsta, zawiesinę miele się na mokro. Zawiesinę poddaje się starzeniu przez 2 do 16 godzin aż do uzyskania stałego stężenia produktu w supernatancie. Zawiesinę filtruje się, wyodrębniając krystaliczny wilgotny placek filtracyjny. Wilgotny placek filtracyjny przemywa się 1 do 2 objętości złoża 30% 2-propanolu w wodzie i następnie dwa razy po 2 l wody DI. Przemyty wilgotny placek filtracyjny suszy się pod próżnią w 50°C.
Claims (2)
1. Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, charakteryzująca się tym, że ma następujące krystalograficzne odległości D w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim: 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2; 4,6; 4,4; 4,2 i 3,6 x 10 m.
2. Sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, określonej jak w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
- rozpuszczenie (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazyn-2-onu w 2-propanolu;
- dodanie do tak uzyskanego roztworu wody w ilości takiej, że stężenie objętościowe 2-propanolu w wodzie wynosi od 25% do 35%, w celu zainicjowania krystalizacji postaci II;
- wydzielenie krystalicznej postaci II, i
- przekształcenie postaci II do postaci I przez suszenie.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3738597P | 1997-02-05 | 1997-02-05 | |
| GBGB9706046.1A GB9706046D0 (en) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| US4280797P | 1997-04-08 | 1997-04-08 | |
| GBGB9709348.8A GB9709348D0 (en) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| PCT/US1998/001999 WO1998033782A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-02-02 | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334478A1 PL334478A1 (en) | 2000-02-28 |
| PL197740B1 true PL197740B1 (pl) | 2008-04-30 |
Family
ID=27451618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334478A PL197740B1 (pl) | 1997-02-05 | 1998-02-02 | Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0975609B1 (pl) |
| JP (6) | JP3418626B2 (pl) |
| KR (1) | KR100573192B1 (pl) |
| CN (2) | CN1191242C (pl) |
| AT (1) | ATE486065T1 (pl) |
| AU (1) | AU738545C (pl) |
| CA (1) | CA2279198C (pl) |
| CZ (2) | CZ304186B6 (pl) |
| DE (1) | DE69841972D1 (pl) |
| EA (1) | EA001805B1 (pl) |
| EE (1) | EE03827B1 (pl) |
| HU (1) | HU229087B1 (pl) |
| IL (1) | IL130715A (pl) |
| NO (1) | NO320128B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336510A (pl) |
| PL (1) | PL197740B1 (pl) |
| SK (1) | SK284935B6 (pl) |
| WO (1) | WO1998033782A1 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL197740B1 (pl) * | 1997-02-05 | 2008-04-30 | Merck & Co Inc | Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu |
| AR011731A1 (es) * | 1997-05-16 | 2000-08-30 | Merck & Co Inc | Un proceso de reaccion de adicion enantioselectiva eficiente utilizando un reactivo de organozinc. |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| HRP990182A2 (en) * | 1998-06-11 | 2000-02-29 | Du Pont Pharm Co | Crystalline efavirenz |
| GB9828721D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| WO2006018853A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of efavirenz |
| WO2008108630A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Ultimorphix Technologies B.V. | Polymorphic forms of efavirenz |
| US8318930B2 (en) * | 2007-12-24 | 2012-11-27 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing polymorphic forms of (S)-6-chloro-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one |
| US8383811B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-02-26 | Hetero Research Foundation | Process for preparing efavirenz polymorph |
| DE102009041443A1 (de) | 2009-09-16 | 2011-03-31 | Archimica Gmbh | Salze des 6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ons und deren Synthese, Aufreinigung und Anwendung als Vorstufen für Efavirenz |
| EP2471783A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-04 | Esteve Química, S.A. | Novel polymorphic form of efavirenz |
| CN103508973B (zh) * | 2012-06-25 | 2016-04-27 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备依非韦伦i型结晶的方法 |
| CN105037175B (zh) * | 2014-07-18 | 2017-02-22 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法 |
| BR122022024925B1 (pt) | 2015-10-16 | 2023-11-28 | Abbvie Inc | Composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil) pirroli-dina-1-carboxamida |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| CN114195761B (zh) * | 2021-12-23 | 2023-04-14 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1282405C (en) * | 1984-05-21 | 1991-04-02 | Michael R. Violante | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
| US5519021A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| AU1694295A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| US5633405A (en) * | 1995-05-25 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
| PL197740B1 (pl) * | 1997-02-05 | 2008-04-30 | Merck & Co Inc | Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu |
| KR20010006074A (ko) * | 1997-04-07 | 2001-01-15 | 블레어 큐. 퍼거슨 | 신규 중간체를 통한 벤즈옥사지논의 비대칭 합성 |
-
1998
- 1998-02-02 PL PL334478A patent/PL197740B1/pl unknown
- 1998-02-02 WO PCT/US1998/001999 patent/WO1998033782A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-02 JP JP53319098A patent/JP3418626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 HU HU0001313A patent/HU229087B1/hu unknown
- 1998-02-02 EA EA199900720A patent/EA001805B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 AU AU62632/98A patent/AU738545C/en not_active Expired
- 1998-02-02 CN CNB011227095A patent/CN1191242C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 DE DE69841972T patent/DE69841972D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 CZ CZ20040883A patent/CZ304186B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 KR KR1019997006985A patent/KR100573192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 CZ CZ0276599A patent/CZ297535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 CN CN98802171A patent/CN1073991C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 EP EP98904853A patent/EP0975609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 CA CA002279198A patent/CA2279198C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 SK SK1055-99A patent/SK284935B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 EE EEP199900341A patent/EE03827B1/xx unknown
- 1998-02-02 IL IL13071598A patent/IL130715A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 NZ NZ336510A patent/NZ336510A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 AT AT98904853T patent/ATE486065T1/de active
-
1999
- 1999-08-04 NO NO19993779A patent/NO320128B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-04 JP JP2002163198A patent/JP2003040874A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-09-10 JP JP2010202879A patent/JP5295190B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-04-22 JP JP2013089216A patent/JP2013139484A/ja active Pending
-
2015
- 2015-07-24 JP JP2015146631A patent/JP6126172B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-01-11 JP JP2017002745A patent/JP2017061575A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL197740B1 (pl) | Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu | |
| US20060009641A1 (en) | Crystal forms of (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one | |
| CZ297412B6 (cs) | Polymorfní formy telmisartanu, zpusob jejich výroby a jejich pouzití pro výrobu farmaceutického prostredku | |
| KR100659927B1 (ko) | 다형태를갖는독사조신메실레이트의새로운형태(제iii형) | |
| KR0165894B1 (ko) | 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 | |
| US20070265335A1 (en) | Polymorphs of 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsufonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and methods of making the same | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| US6365748B1 (en) | Method for preparing lintitript potassium salt | |
| AU760075B2 (en) | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent | |
| US5380856A (en) | Process for preparation of a polymorphic form of terphenadine having a high melting point and enhanced purity, and the product thus obtained | |
| ES2353458T3 (es) | Procedimiento para la cristalización de un inhibidor de transcriptasa inversa usando un anti-solvente. | |
| MXPA99007215A (en) | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |