JP3418626B2 - 逆溶媒を使用する逆転写酵素阻害剤の結晶化方法 - Google Patents
逆溶媒を使用する逆転写酵素阻害剤の結晶化方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
逆転写酵素阻害剤（RTI）（−）−６−クロロ−４−
シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−1,
4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−２−オン
（DMP−266としても公知である）の合成は、1996年５月
21日付け発行の米国特許第5,519,021号および1995年８
月３日付け公開のその対応PCT国際特許出願WO 95/20389
に記載されている。また、高度にエナンチオ選択的なア
セチリド付加および環化の順序によるエナンチオメリッ
クなベンゾオキサジノンの不斉合成が、Thompsonら,Tet
rahedron Letters 1995,36,937−940および1996年11月2
8日付け公開のPCT公開WO 96/37457に記載されている。
シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−1,
4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−２−オン
（DMP−266としても公知である）の合成は、1996年５月
21日付け発行の米国特許第5,519,021号および1995年８
月３日付け公開のその対応PCT国際特許出願WO 95/20389
に記載されている。また、高度にエナンチオ選択的なア
セチリド付加および環化の順序によるエナンチオメリッ
クなベンゾオキサジノンの不斉合成が、Thompsonら,Tet
rahedron Letters 1995,36,937−940および1996年11月2
8日付け公開のPCT公開WO 96/37457に記載されている。
該化合物は、ヘプタン−テトラヒドロフラン（THF）
溶媒系から以前に結晶化された。該結晶化方法は、最終
生成物を溶解するために高温（約90℃）の使用を要し
た。結晶は、冷却過程中に核生成により生成した。生成
した結晶はII型であり、それは、真空下90℃での乾燥中
に所望のＩ型に変換される。この結晶化は、最低限の精
製をもたらすにすぎず、一致しない物理学的特性を有す
る物質を与えた。該最終生成物スラリーは、その高い粘
性および不均一性のため、混合および取り扱いが非常に
困難であった。
溶媒系から以前に結晶化された。該結晶化方法は、最終
生成物を溶解するために高温（約90℃）の使用を要し
た。結晶は、冷却過程中に核生成により生成した。生成
した結晶はII型であり、それは、真空下90℃での乾燥中
に所望のＩ型に変換される。この結晶化は、最低限の精
製をもたらすにすぎず、一致しない物理学的特性を有す
る物質を与えた。該最終生成物スラリーは、その高い粘
性および不均一性のため、混合および取り扱いが非常に
困難であった。
本発明は、溶媒・逆溶媒（アンチソルベント）系から
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベン
ゾオキサジン−２−オンを結晶化させ、該結晶性生成物
を得るための方法を記載する。所望の最終結晶形態であ
るＩ型は、メタノールまたはエタノールを使用した場合
に得ることができる。II型は、２−プロパノールから単
離され、40℃程度の低い乾燥温度で所望の結晶形態に変
換することができる。
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベン
ゾオキサジン−２−オンを結晶化させ、該結晶性生成物
を得るための方法を記載する。所望の最終結晶形態であ
るＩ型は、メタノールまたはエタノールを使用した場合
に得ることができる。II型は、２−プロパノールから単
離され、40℃程度の低い乾燥温度で所望の結晶形態に変
換することができる。
発明の概要
構造式
で表される化合物の結晶化方法であって、溶媒を使用し
て該化合物を溶解し、ついで逆溶媒を加えて該結晶化を
開始させることを含んでなる方法。
て該化合物を溶解し、ついで逆溶媒を加えて該結晶化を
開始させることを含んでなる方法。
図面の簡単な説明
図１
制御化逆溶媒添加結晶化方法の流れ図。
図２
ヒール（heel）結晶化方法の流れ図。
図３
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのＩ型のＸ線粉末回折パター
ン。
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのＩ型のＸ線粉末回折パター
ン。
図４
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのII型のＸ線粉末回折パター
ン。
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのII型のＸ線粉末回折パター
ン。
図５
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのIII型のＸ線粉末回折パタ
ーン。
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのIII型のＸ線粉末回折パタ
ーン。
図６
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのIII型のDSC曲線。
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのIII型のDSC曲線。
図７
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのIII型のTG分析。
４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−２−オンのIII型のTG分析。
発明の詳細な説明
構造式
で表される化合物の結晶化方法であって、溶媒を使用し
て該化合物を溶解し、ついで逆溶媒を加えて該結晶化を
開始させることを含んでなる方法。
て該化合物を溶解し、ついで逆溶媒を加えて該結晶化を
開始させることを含んでなる方法。
構造式
で表される化合物の結晶化方法であって、
（１）該化合物１グラムに対して溶媒約3.0mlから約10.
0mlの比率で該化合物を溶媒に溶解する工程、 （２）該化合物の該溶液を濾過して、すべての粒子状物
質を除去する工程、 （３）逆溶媒を該攪拌溶液に室温で約30分から約１時間
かけて加えて、該化合物を含有する溶液の飽和点に到達
させる工程、 （４）該化合物の固体添加シート（solid seed charg
e）約２から約10重量％を該溶液に加えて、スラリーを
形成させる工程、 （５）該スラリーを粉砕して、該スラリーの稠密度を減
少させる工程、 （６）残りの水を加えて約30％から約50％の所望の溶媒
組成に到達させ、必要に応じて該添加中に該スラリーを
粉砕する工程、 （７）該スラリーを約５℃から約20℃までゆっくり冷却
する工程、 （８）該上清温度が平衡に達するまで、約２から約16時
間熟成させる工程、 （９）必要に応じて該スラリーを粉砕して、該スラリー
の稠密度を減少させる工程、 （10）該粉砕化スラリーを濾過して、該結晶化合物の湿
潤ケークを単離する工程、 （11）該湿潤ケークを約１から約２ベッド容積の該最終
結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物1g当たり約５から
10mlの水で２回洗浄する工程、および （12）その洗浄された湿潤ケーキを真空下約40℃から約
90℃で、約１時間から約３日間、または該乾燥減量が0.
5重量％未満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる
方法。
0mlの比率で該化合物を溶媒に溶解する工程、 （２）該化合物の該溶液を濾過して、すべての粒子状物
質を除去する工程、 （３）逆溶媒を該攪拌溶液に室温で約30分から約１時間
かけて加えて、該化合物を含有する溶液の飽和点に到達
させる工程、 （４）該化合物の固体添加シート（solid seed charg
e）約２から約10重量％を該溶液に加えて、スラリーを
形成させる工程、 （５）該スラリーを粉砕して、該スラリーの稠密度を減
少させる工程、 （６）残りの水を加えて約30％から約50％の所望の溶媒
組成に到達させ、必要に応じて該添加中に該スラリーを
粉砕する工程、 （７）該スラリーを約５℃から約20℃までゆっくり冷却
する工程、 （８）該上清温度が平衡に達するまで、約２から約16時
間熟成させる工程、 （９）必要に応じて該スラリーを粉砕して、該スラリー
の稠密度を減少させる工程、 （10）該粉砕化スラリーを濾過して、該結晶化合物の湿
潤ケークを単離する工程、 （11）該湿潤ケークを約１から約２ベッド容積の該最終
結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物1g当たり約５から
10mlの水で２回洗浄する工程、および （12）その洗浄された湿潤ケーキを真空下約40℃から約
90℃で、約１時間から約３日間、または該乾燥減量が0.
5重量％未満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる
方法。
前記の制御された逆溶媒結晶化方法においては、該溶
媒はアルコールと定義され、アルコールは直鎖状または
分枝鎖状の（C1−C6）−アルカノールと定義される。該
制御された逆溶媒結晶化方法に有用な溶媒の好ましい実
施形態は、メタノール、エタノール、２−プロパノール
などの（C1−C6）−アルカノールである。好ましいアル
コールは、２−プロパノールである。
媒はアルコールと定義され、アルコールは直鎖状または
分枝鎖状の（C1−C6）−アルカノールと定義される。該
制御された逆溶媒結晶化方法に有用な溶媒の好ましい実
施形態は、メタノール、エタノール、２−プロパノール
などの（C1−C6）−アルカノールである。好ましいアル
コールは、２−プロパノールである。
一貫した結晶形態が入手できる理由により、好ましい
アルコールが２−プロパノールである。メタノールおよ
びエタノール溶媒系は、所望のＩ型の結晶構造を与えう
ることが示されているが、これらの系における結晶化ス
ラリー中へのIII型結晶の僅かな混入は、所望のＩ型の
構造に変換するのが比較的困難であるIII型の結晶のみ
を含有するようにスラリーすべてを変換する。約25％か
ら35％（v/v）の２−プロパノール−水溶媒系中に置か
れたこの化合物の公知のいずれの結晶構造も、乾燥中に
所望のＩ型結晶構造に容易に変換することができるII型
結晶構造を急速に変換されることが示されている。
アルコールが２−プロパノールである。メタノールおよ
びエタノール溶媒系は、所望のＩ型の結晶構造を与えう
ることが示されているが、これらの系における結晶化ス
ラリー中へのIII型結晶の僅かな混入は、所望のＩ型の
構造に変換するのが比較的困難であるIII型の結晶のみ
を含有するようにスラリーすべてを変換する。約25％か
ら35％（v/v）の２−プロパノール−水溶媒系中に置か
れたこの化合物の公知のいずれの結晶構造も、乾燥中に
所望のＩ型結晶構造に容易に変換することができるII型
結晶構造を急速に変換されることが示されている。
前記の逆溶媒は、該溶媒中で該化合物の溶解度が制限
されている溶媒と定義される。本方法では、好ましい逆
溶媒は水である。
されている溶媒と定義される。本方法では、好ましい逆
溶媒は水である。
逆溶媒の添加（工程３）中の該溶液の温度は、約20℃
から約25℃であり、該スラリーの温度は、約５℃から約
20℃、好ましくは約10℃である。
から約25℃であり、該スラリーの温度は、約５℃から約
20℃、好ましくは約10℃である。
洗浄された湿潤ケークの乾燥（工程12）中に用いる温
度は、約40℃から約90℃、好ましくは約40℃から約60℃
である。
度は、約40℃から約90℃、好ましくは約40℃から約60℃
である。
用いる溶媒系（溶媒＋逆溶媒）の逆溶媒容積に対する
溶媒容積の比率（v/v）は、約30％から約50％の範囲で
ある。該溶媒系の全容積は、該化合物１グラム当たり溶
媒系約12から約20mlの範囲である。選択した溶媒系につ
いて逆溶媒に対する溶媒の容積比率は、１）エタノール
−水溶媒系では、約30％から約40％の水に対するエタノ
ールのv/v比率、２）メタノール−水溶媒系では、約40
％から約50％の水に対するメタノールのv/v比率、およ
び３）２−プロパノール−水溶媒系では、約25％から約
35％の水に対する２−プロパノールのv/v比率である。
好ましい溶媒系は、約30％の容積対容積比率および該化
合物１グラム当たり約15mlの全溶媒系容積として用いる
２−プロパノール−水である。
溶媒容積の比率（v/v）は、約30％から約50％の範囲で
ある。該溶媒系の全容積は、該化合物１グラム当たり溶
媒系約12から約20mlの範囲である。選択した溶媒系につ
いて逆溶媒に対する溶媒の容積比率は、１）エタノール
−水溶媒系では、約30％から約40％の水に対するエタノ
ールのv/v比率、２）メタノール−水溶媒系では、約40
％から約50％の水に対するメタノールのv/v比率、およ
び３）２−プロパノール−水溶媒系では、約25％から約
35％の水に対する２−プロパノールのv/v比率である。
好ましい溶媒系は、約30％の容積対容積比率および該化
合物１グラム当たり約15mlの全溶媒系容積として用いる
２−プロパノール−水である。
構造式
で表される化合物の結晶化方法であって、
（１）約10％から約20重量％の最終量の（−）−６−ク
ロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−
２−オンを逆溶媒に対する溶媒の所望のv/v比率で約20
℃で混合してヒールを形成させるか、あるいは前バッチ
からの最終スラリーを維持する工程、 （２）溶媒と（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル
エチニル−４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2
H−3,1−ベンゾオキサジン−２−オンとの溶液および逆
溶媒を、同時に、逆溶媒に対する溶媒のv/v比率を維持
しながら一定速度で約６時間かけて該ヒールに加える工
程、 （３）該添加中に該スラリーを粉砕して、該スラリーの
稠密度を減少させる工程、 （４）該スラリーを約３時間かけて約10℃に冷却し、該
上清濃度が平衡に達するまでスラリーを熟成させる工
程、 （５）該粉砕化スラリーを濾過して、該結晶化合物の湿
潤ケークを単離する工程、 （６）該湿潤ケークを約１から約２ベッド容積の該最終
結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物1g当たり約5mlか
ら約10mlの水で２回洗浄する工程、 （７）その洗浄された湿潤ケークを真空下約40℃から約
90℃で、約１時間から約３日間または該乾燥減量が0.5
重量％未満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる方
法。
ロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−
２−オンを逆溶媒に対する溶媒の所望のv/v比率で約20
℃で混合してヒールを形成させるか、あるいは前バッチ
からの最終スラリーを維持する工程、 （２）溶媒と（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル
エチニル−４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2
H−3,1−ベンゾオキサジン−２−オンとの溶液および逆
溶媒を、同時に、逆溶媒に対する溶媒のv/v比率を維持
しながら一定速度で約６時間かけて該ヒールに加える工
程、 （３）該添加中に該スラリーを粉砕して、該スラリーの
稠密度を減少させる工程、 （４）該スラリーを約３時間かけて約10℃に冷却し、該
上清濃度が平衡に達するまでスラリーを熟成させる工
程、 （５）該粉砕化スラリーを濾過して、該結晶化合物の湿
潤ケークを単離する工程、 （６）該湿潤ケークを約１から約２ベッド容積の該最終
結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物1g当たり約5mlか
ら約10mlの水で２回洗浄する工程、 （７）その洗浄された湿潤ケークを真空下約40℃から約
90℃で、約１時間から約３日間または該乾燥減量が0.5
重量％未満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる方
法。
前記のヒール結晶化方法においては、該溶媒はアセト
ニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ドまたはアルコールと定義される。該制御された逆溶媒
結晶化方法に有用な溶媒の好ましい実施形態はアルコー
ルであり、アルコールは、メタノール、エタノール、２
−プロパノールなどの（C1−C6）−アルカノールと定義
される。好ましいアルコールは、２−プロパノールであ
る。
ニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ドまたはアルコールと定義される。該制御された逆溶媒
結晶化方法に有用な溶媒の好ましい実施形態はアルコー
ルであり、アルコールは、メタノール、エタノール、２
−プロパノールなどの（C1−C6）−アルカノールと定義
される。好ましいアルコールは、２−プロパノールであ
る。
前記の逆溶媒は、該溶媒中で該化合物が制限された溶
解度を有する溶媒と定義される。該ヒール結晶化方法で
は、好ましい逆溶媒は水である。
解度を有する溶媒と定義される。該ヒール結晶化方法で
は、好ましい逆溶媒は水である。
前記方法において、逆溶媒の添加中の該溶液の温度は
約５℃から約20℃である。
約５℃から約20℃である。
洗浄された湿潤ケークの乾燥中に用いる温度は、約40
℃から約90℃、好ましくは約40℃から約60℃である。
℃から約90℃、好ましくは約40℃から約60℃である。
用いる溶媒系（溶媒＋逆溶媒）の逆溶媒容積に対する
溶媒容積の（v/v）比率は、約30％から約50％の範囲で
ある。該溶媒系の全容積は、該化合物１グラム当たり該
溶媒系約12から約20mlの範囲とする。選択した溶媒系に
ついて反溶媒に対する溶媒の容積対容積比率は、以下の
とおりである:1）エタノール−水溶媒系では、約30％か
ら約40％の水に対するエタノールのv/v比率、２）メタ
ノール−水溶媒系では、約40％から約50％の水に対する
メタノールのv/v比率、および３）２−プロパノール−
水溶媒系では、約25％から約35％の水に対する２−プロ
パノールのv/v比率である。好ましい溶媒系は、約30％
の容積対容積比率および該化合物１グラム当たり約15ml
の全溶媒系容積として用いる２−プロパノール−水であ
る。
溶媒容積の（v/v）比率は、約30％から約50％の範囲で
ある。該溶媒系の全容積は、該化合物１グラム当たり該
溶媒系約12から約20mlの範囲とする。選択した溶媒系に
ついて反溶媒に対する溶媒の容積対容積比率は、以下の
とおりである:1）エタノール−水溶媒系では、約30％か
ら約40％の水に対するエタノールのv/v比率、２）メタ
ノール−水溶媒系では、約40％から約50％の水に対する
メタノールのv/v比率、および３）２−プロパノール−
水溶媒系では、約25％から約35％の水に対する２−プロ
パノールのv/v比率である。好ましい溶媒系は、約30％
の容積対容積比率および該化合物１グラム当たり約15ml
の全溶媒系容積として用いる２−プロパノール−水であ
る。
図３、４および５は、それぞれＩ、IIおよびIII型に
関するＸ線粉末回折（XRPD）パターンである。これらの
XRPDパターンは、銅Ｋα照射による自動Ｘ線回折計APD3
720を用いて記録した。前記Ｘ線粉末回折パターンによ
り特徴づけられた（−）−６−クロロ−４−シクロプロ
ピルエチニル−４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒド
ロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−２−オンの結晶Ｉ型
およびII型は、10以上の強度（I/Imax,％）を有する以
下の主回折ピーク（２Θ）を有する。
関するＸ線粉末回折（XRPD）パターンである。これらの
XRPDパターンは、銅Ｋα照射による自動Ｘ線回折計APD3
720を用いて記録した。前記Ｘ線粉末回折パターンによ
り特徴づけられた（−）−６−クロロ−４−シクロプロ
ピルエチニル−４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒド
ロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−２−オンの結晶Ｉ型
およびII型は、10以上の強度（I/Imax,％）を有する以
下の主回折ピーク（２Θ）を有する。
また、これらの結晶形態は、種々のＤ間隔を有するピ
ークにより特徴づけられる。Ｉ型は、14.5、8.5、8.0、
7.2、6.7、6.2、5.2、4.6、4.4、4.2および3.6オングス
トロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられ
る。II型は、24.3、13.9、8.0、6.9、6.6、5.5、4.6、
4.5、4.3、4.2、3.9、3.6、3.4、3.3および3.2オングス
トロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられ
る。III型は、12.2、8.1、6.4、6.1、4.7、4.3、4.1、
4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3、3.2および3.0オングス
トロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられ
る。
ークにより特徴づけられる。Ｉ型は、14.5、8.5、8.0、
7.2、6.7、6.2、5.2、4.6、4.4、4.2および3.6オングス
トロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられ
る。II型は、24.3、13.9、8.0、6.9、6.6、5.5、4.6、
4.5、4.3、4.2、3.9、3.6、3.4、3.3および3.2オングス
トロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられ
る。III型は、12.2、8.1、6.4、6.1、4.7、4.3、4.1、
4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3、3.2および3.0オングス
トロームのＤ間隔を有するピークにより特徴づけられ
る。
III型の熱重量分析の結果（図７）は、43℃から約137
℃では有意な重量減少が認められないことを示した。こ
の結果は、無水または非溶媒和の結晶形態を示してい
る。
℃では有意な重量減少が認められないことを示した。こ
の結果は、無水または非溶媒和の結晶形態を示してい
る。
III型に関して得た示差走査熱量測定（DSC）の結果
は、117℃の外挿開始温度、118℃のピーク温度および34
J/gのエンタルピーでの吸熱、およびこれに続く120℃の
ピーク温度および23J/gのエンタルピーでの発熱を示し
ている。また、138℃の外挿開始温度、139℃のピーク温
度および55J/gのエンタルピーでの第２の吸熱が認めら
れる。最初の吸熱はIII型の融解に関連しており、このI
II型は次いで発熱事象中にＩ型結晶化となる。第２の吸
熱事象は、Ｉ型の融解に関連している。
は、117℃の外挿開始温度、118℃のピーク温度および34
J/gのエンタルピーでの吸熱、およびこれに続く120℃の
ピーク温度および23J/gのエンタルピーでの発熱を示し
ている。また、138℃の外挿開始温度、139℃のピーク温
度および55J/gのエンタルピーでの第２の吸熱が認めら
れる。最初の吸熱はIII型の融解に関連しており、このI
II型は次いで発熱事象中にＩ型結晶化となる。第２の吸
熱事象は、Ｉ型の融解に関連している。
有機溶媒および水を含有する溶液から最終生成物
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベン
ゾオキサジン−２−オンを単離する方法は、既に開発さ
れている。この方法では、水が、有機溶媒に溶解してい
る物質から固体生成物を生成させるための逆溶媒として
働く。最終溶媒組成は、収量損失、精製およびスラリー
の取扱い性の間のバランスが取れるように選択する。
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベン
ゾオキサジン−２−オンを単離する方法は、既に開発さ
れている。この方法では、水が、有機溶媒に溶解してい
る物質から固体生成物を生成させるための逆溶媒として
働く。最終溶媒組成は、収量損失、精製およびスラリー
の取扱い性の間のバランスが取れるように選択する。
メタノール溶媒系では、逆溶媒（水）に対して約40％
から約50％（容積対容積）の溶媒が最終スラリー中に存
在している。エタノール溶媒系は、逆溶媒に対して約30
％から約40％（v/v）の溶媒を含有し、２−プロパノー
ル溶媒系では、逆溶媒に対して約25％から約35％（v/
v）の溶媒を用いている。液体（アルコールおよび水）
の全量は、12から12ml/（ｇ固体）の範囲である。該結
晶化は、典型的には、20から25℃で行ない、いくらかの
スラリーは、濾過前に５から10℃に冷却する。濾過後、
約１ベッド容積（湿潤ケークの容積にほぼ等しい）の最
終結晶化溶媒組成で湿潤ケークを洗浄する。ついで少な
くとも２ベッド容積の脱イオン（DI）水で該湿潤ケーク
を洗浄する。
から約50％（容積対容積）の溶媒が最終スラリー中に存
在している。エタノール溶媒系は、逆溶媒に対して約30
％から約40％（v/v）の溶媒を含有し、２−プロパノー
ル溶媒系では、逆溶媒に対して約25％から約35％（v/
v）の溶媒を用いている。液体（アルコールおよび水）
の全量は、12から12ml/（ｇ固体）の範囲である。該結
晶化は、典型的には、20から25℃で行ない、いくらかの
スラリーは、濾過前に５から10℃に冷却する。濾過後、
約１ベッド容積（湿潤ケークの容積にほぼ等しい）の最
終結晶化溶媒組成で湿潤ケークを洗浄する。ついで少な
くとも２ベッド容積の脱イオン（DI）水で該湿潤ケーク
を洗浄する。
該生成物の沈殿速度は、シード添加後に飽和系に水を
ゆっくり加える（逆溶媒添加）か、あるいは存在する生
成物スラリーにアルコール中の該生成物と水とを、制御
された速度で同時に加える（ヒール結晶化）ことにより
制御する。
ゆっくり加える（逆溶媒添加）か、あるいは存在する生
成物スラリーにアルコール中の該生成物と水とを、制御
された速度で同時に加える（ヒール結晶化）ことにより
制御する。
逆溶媒法（図１）では、まず、最終生成物中の系を飽
和させるために、該生成物を含有する有機溶媒溶液へ十
分な水を0.5から２時間かけて加える。ついで最終生成
物の固体チャージ（solid charge）をシード（結晶種）
（生成物の最初の量の２から10％）として該系へ加え
る。エタノールおよびメタノール系では、該シードはＩ
型（乾燥最終生成物に関連した結晶形態）であるべきで
あり、２−プロパノール系では、II型シード（THF/ヘプ
タン結晶化により生成する結晶形態）を使用する。得ら
れたスラリーを0.5から２時間熟成させて、シードベッ
ドを確立させる。ついで、残りの水を、制御しながら２
から４時間かけて加える。ついで該スラリーを２から20
時間熟成させ、該熟成中に所望の最終温度に冷却し、該
上清を平衡に到達させる。
和させるために、該生成物を含有する有機溶媒溶液へ十
分な水を0.5から２時間かけて加える。ついで最終生成
物の固体チャージ（solid charge）をシード（結晶種）
（生成物の最初の量の２から10％）として該系へ加え
る。エタノールおよびメタノール系では、該シードはＩ
型（乾燥最終生成物に関連した結晶形態）であるべきで
あり、２−プロパノール系では、II型シード（THF/ヘプ
タン結晶化により生成する結晶形態）を使用する。得ら
れたスラリーを0.5から２時間熟成させて、シードベッ
ドを確立させる。ついで、残りの水を、制御しながら２
から４時間かけて加える。ついで該スラリーを２から20
時間熟成させ、該熟成中に所望の最終温度に冷却し、該
上清を平衡に到達させる。
ヒール法（図２）の場合には、一定の溶媒比率を維持
するために制御された相対速度で、アルコールに溶解し
た生成物および水を加えながら、所望の最終溶媒組成の
スラリーを混合する。該スラリー（所望の最終溶媒系中
の結晶化合物）は、しばしば、前運転からの生成物の10
から20％である。そのような添加はすべて20から25℃で
４から６時間かけて行なう。ついで、上清を平衡に到達
させるために、濾過する前に、該スラリーを所望の最終
温度で数時間熟成させる。濾過後、該湿潤ケークを、最
終的な結晶化条件に合致した、約１ベッド容積の清潔な
アルコール／水混合物で洗浄する。ついで該湿潤ケーク
を、少なくとも２ベッド容積のDI水で洗浄する。
するために制御された相対速度で、アルコールに溶解し
た生成物および水を加えながら、所望の最終溶媒組成の
スラリーを混合する。該スラリー（所望の最終溶媒系中
の結晶化合物）は、しばしば、前運転からの生成物の10
から20％である。そのような添加はすべて20から25℃で
４から６時間かけて行なう。ついで、上清を平衡に到達
させるために、濾過する前に、該スラリーを所望の最終
温度で数時間熟成させる。濾過後、該湿潤ケークを、最
終的な結晶化条件に合致した、約１ベッド容積の清潔な
アルコール／水混合物で洗浄する。ついで該湿潤ケーク
を、少なくとも２ベッド容積のDI水で洗浄する。
結晶のサイズおよびスラリーの粘度の更なる制御は、
過度に長い粒子および／または極端に濃厚な密度を有す
るスラリーについて湿式ミルを使用することにより行な
う。該生成物は、典型的には、半径方向より軸方向には
るかに速く成長する棒状結晶を形成する。「稠密度（th
ickness）」に対する言及は、結晶のサイズおよびスラ
リーの密度を意味すると理解される。該ミルは、長い結
晶の長さを減少させ、また、多数の結晶凝集粒子を含有
する高密度スラリーから低密度スラリーを生成すること
が示されている。実験室規模では、全スラリーを、所望
によりバッチ式に粉砕することができる。より大規模の
場合には、該結晶化容器の周囲を循環する再循環ループ
上で該湿式ミルを使用することができる。インライン
（in−line）での粒子サイズの測定および粘度の測定を
連繋させて該ミルを制御することが可能であろう。ま
た、該スラリーの温度を５℃から50℃のサイクルの範囲
で変化させることは、結晶のサイズおよび形状を改変す
る有用な方法であることが示されている。
過度に長い粒子および／または極端に濃厚な密度を有す
るスラリーについて湿式ミルを使用することにより行な
う。該生成物は、典型的には、半径方向より軸方向には
るかに速く成長する棒状結晶を形成する。「稠密度（th
ickness）」に対する言及は、結晶のサイズおよびスラ
リーの密度を意味すると理解される。該ミルは、長い結
晶の長さを減少させ、また、多数の結晶凝集粒子を含有
する高密度スラリーから低密度スラリーを生成すること
が示されている。実験室規模では、全スラリーを、所望
によりバッチ式に粉砕することができる。より大規模の
場合には、該結晶化容器の周囲を循環する再循環ループ
上で該湿式ミルを使用することができる。インライン
（in−line）での粒子サイズの測定および粘度の測定を
連繋させて該ミルを制御することが可能であろう。ま
た、該スラリーの温度を５℃から50℃のサイクルの範囲
で変化させることは、結晶のサイズおよび形状を改変す
る有用な方法であることが示されている。
この方法で有用な溶媒には、アルコール、アセトニト
リル（ヒール法のみ）、ジメチルホルムアミド（ヒール
法のみ）およびジメチルアセトアミド（ヒール法のみ）
が含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール
または２−プロパノールから選ばれるアルコールであ
る。
リル（ヒール法のみ）、ジメチルホルムアミド（ヒール
法のみ）およびジメチルアセトアミド（ヒール法のみ）
が含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール
または２−プロパノールから選ばれるアルコールであ
る。
この結晶化方法は、従来の方法に比べて優れている。
本方法は、一致した物理的特性［すなわち、所望の結晶
形態の生成物を生成するか又は緩和な乾燥条件（約40か
ら60℃への加熱）でＩ型に変換する能力］を有する結晶
生成物を単離することを可能にする。また、該アルコー
ル−水結晶化は、化学合成から持ち越されたいくらかの
不純物を排除することが示されている。該最終生成物ス
ラリーは、本方法ではそれほど粘性ではなく、より均一
であり、したがって混合および取り扱いがより容易であ
る。
本方法は、一致した物理的特性［すなわち、所望の結晶
形態の生成物を生成するか又は緩和な乾燥条件（約40か
ら60℃への加熱）でＩ型に変換する能力］を有する結晶
生成物を単離することを可能にする。また、該アルコー
ル−水結晶化は、化学合成から持ち越されたいくらかの
不純物を排除することが示されている。該最終生成物ス
ラリーは、本方法ではそれほど粘性ではなく、より均一
であり、したがって混合および取り扱いがより容易であ
る。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。これ
らの実施例は、本発明を具体化するものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。
らの実施例は、本発明を具体化するものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。
実施例１
制御化逆溶媒添加結晶化方法
出発物質である400gのDMP−266を2.400Lのエタノール
に溶解する。図１を参照されたい。該溶液を濾過して、
異質物を除去する。2.088Lの脱イオン（DI）水を該溶液
に30から60分間かけて加える。20gのDMP−266シードを
該溶液に加える。該シードベッドを１時間熟成させる。
該スラリーを混合するには、Intermig攪拌機の使用が好
ましい。必要に応じて（過度に長い結晶または厚いスラ
リーの存在により）、該スラリーを15から60秒間湿式粉
砕する。1.512LのDI水を該スラリーに４から６時間かけ
て加える。必要に応じて（過度に長い結晶または厚いス
ラリーの存在により）、該添加中に該スラリーを15から
60秒間湿式粉砕する。該スラリーを１から３時間熟成さ
せた後、３時間かけて10℃に冷却する。該上清中の生成
物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から16
時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケ
ークを単離する。該湿潤ケークを１から２ベッド容積の
40％エタノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞれ2Lの
DI水で２回洗浄する。その洗浄された湿潤ケークを真空
下50℃で乾燥させる。
に溶解する。図１を参照されたい。該溶液を濾過して、
異質物を除去する。2.088Lの脱イオン（DI）水を該溶液
に30から60分間かけて加える。20gのDMP−266シードを
該溶液に加える。該シードベッドを１時間熟成させる。
該スラリーを混合するには、Intermig攪拌機の使用が好
ましい。必要に応じて（過度に長い結晶または厚いスラ
リーの存在により）、該スラリーを15から60秒間湿式粉
砕する。1.512LのDI水を該スラリーに４から６時間かけ
て加える。必要に応じて（過度に長い結晶または厚いス
ラリーの存在により）、該添加中に該スラリーを15から
60秒間湿式粉砕する。該スラリーを１から３時間熟成さ
せた後、３時間かけて10℃に冷却する。該上清中の生成
物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から16
時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケ
ークを単離する。該湿潤ケークを１から２ベッド容積の
40％エタノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞれ2Lの
DI水で２回洗浄する。その洗浄された湿潤ケークを真空
下50℃で乾燥させる。
実施例２
半連続的ヒール結晶化方法
出発物質である400gのDMP−266を2.400Lのエタノール
に溶解する。図２を参照されたい。水中の40％（v/v）
エタノール0.3L中に20gのDMP−266を混合することによ
り、ヒールスラリーを得る。その溶解したバッチおよび
3.6LのDI水を同時に、該晶出器内で一定の溶媒組成を維
持するように一定速度で６時間かけて該ヒールスラリー
に加える。該結晶化中は、Intermig攪拌機の使用が好ま
しい。該結晶の長さが過度に長かったり、あるいは該ス
ラリーが過度に稠密である場合には、この添加中に該ス
ラリーを湿式粉砕する。該スラリーを３時間かけて約10
℃に冷却する。該上清中の生成物濃度が一定に維持され
るまで、該スラリーを２から16時間熟成させる。該スラ
リーを濾過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤
ケークを１から２ベッド容積の40％エタノール（水中）
で洗浄し、ついでそれぞれ2LのDI水で２回洗浄する。そ
の洗浄された湿潤ケークを真空下50℃で乾燥させる。
に溶解する。図２を参照されたい。水中の40％（v/v）
エタノール0.3L中に20gのDMP−266を混合することによ
り、ヒールスラリーを得る。その溶解したバッチおよび
3.6LのDI水を同時に、該晶出器内で一定の溶媒組成を維
持するように一定速度で６時間かけて該ヒールスラリー
に加える。該結晶化中は、Intermig攪拌機の使用が好ま
しい。該結晶の長さが過度に長かったり、あるいは該ス
ラリーが過度に稠密である場合には、この添加中に該ス
ラリーを湿式粉砕する。該スラリーを３時間かけて約10
℃に冷却する。該上清中の生成物濃度が一定に維持され
るまで、該スラリーを２から16時間熟成させる。該スラ
リーを濾過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤
ケークを１から２ベッド容積の40％エタノール（水中）
で洗浄し、ついでそれぞれ2LのDI水で２回洗浄する。そ
の洗浄された湿潤ケークを真空下50℃で乾燥させる。
実施例３から８
以下の表に記載の溶媒を、列挙されている量で使用し
て、実施例１および２に記載の結晶化手順に従い、DMP
−266を結晶化することができる。
て、実施例１および２に記載の結晶化手順に従い、DMP
−266を結晶化することができる。
実施例９
400gのスケールで制御化逆溶媒添加を用いDMP−266 1グ
ラム当たり溶媒15mlの比率を用いる、水中の30％２−プ
ロパノールからのDMP−266の結晶化 出発物質である400gのDMP−266を1.8Lの２−プロパノ
ールに溶解する。該溶液を濾過して、異質物を除去す
る。1.95Lの脱イオン（DI）水を該溶液に30から60分間
かけて加える。10gから20gのDMP−266シード（II型の湿
潤ケーク）を該溶液に加える。該シードベッドを１時間
熟成させる。該スラリーを混合するには、Intermig攪拌
機の使用が好ましい。必要に応じて（過度に長い結晶ま
たは稠密なスラリーの存在により）、該スラリーを15か
ら60秒間湿式粉砕する。2.25LのDI水を該スラリーに４
から６時間かけて加える。必要に応じて（過度に長い結
晶または稠密なスラリーの存在により）、該添加中に該
スラリーを15から60秒間湿式粉砕する。該上清中の生成
物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から16
時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケ
ークを単離する。該湿潤ケークを１から２ベッド容積の
30％２−プロパノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞ
れ１ベッド容積のDI水で２回洗浄する。その洗浄された
湿潤ケークを真空下50℃で乾燥させる。
ラム当たり溶媒15mlの比率を用いる、水中の30％２−プ
ロパノールからのDMP−266の結晶化 出発物質である400gのDMP−266を1.8Lの２−プロパノ
ールに溶解する。該溶液を濾過して、異質物を除去す
る。1.95Lの脱イオン（DI）水を該溶液に30から60分間
かけて加える。10gから20gのDMP−266シード（II型の湿
潤ケーク）を該溶液に加える。該シードベッドを１時間
熟成させる。該スラリーを混合するには、Intermig攪拌
機の使用が好ましい。必要に応じて（過度に長い結晶ま
たは稠密なスラリーの存在により）、該スラリーを15か
ら60秒間湿式粉砕する。2.25LのDI水を該スラリーに４
から６時間かけて加える。必要に応じて（過度に長い結
晶または稠密なスラリーの存在により）、該添加中に該
スラリーを15から60秒間湿式粉砕する。該上清中の生成
物濃度が一定に維持されるまで、該スラリーを２から16
時間熟成させる。該スラリーを濾過して、結晶性湿潤ケ
ークを単離する。該湿潤ケークを１から２ベッド容積の
30％２−プロパノール（水中）で洗浄し、ついでそれぞ
れ１ベッド容積のDI水で２回洗浄する。その洗浄された
湿潤ケークを真空下50℃で乾燥させる。
実施例10
400gのスケールで半連続的方法を用いDMP−266 1グラム
当たり溶媒15mlの比率を用いる、水中の30％２−プロパ
ノールからのDMP−266の結晶化 出発物質である400gのDMP−266を1.8Lの２−プロパノ
ールに溶解する。図２を参照されたい。水中の30％（v/
v）２−プロパノール0.3L中に20gのII型のDPM−266を混
合することにより、あるいは該晶出器内に前結晶化から
のスラリーの一部を維持することにより、ヒールスラリ
ーを得る。その溶解したバッチおよび4.2LのDI水を同時
に、該晶出器内で一定の溶媒組成を維持するように一定
速度で６時間かけて該ヒールスラリーに加える。該結晶
化中は、Intermig攪拌機の使用が好ましい。該結晶の長
さが過度に長かったり、あるいは該スラリーが稠密にな
り過ぎた場合には、この添加中に該スラリーを湿式粉砕
する。該上清中の生成物濃度が一定に維持されるまで、
該スラリーを２から16時間熟成させる。該スラリーを濾
過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤ケークを
２ベッド容積の30％２−プロパノール（水中）で洗浄
し、ついでそれぞれ１ベッド容積のDI水で２回洗浄す
る。その洗浄された湿潤ケークを真空下50℃で乾燥させ
る。
当たり溶媒15mlの比率を用いる、水中の30％２−プロパ
ノールからのDMP−266の結晶化 出発物質である400gのDMP−266を1.8Lの２−プロパノ
ールに溶解する。図２を参照されたい。水中の30％（v/
v）２−プロパノール0.3L中に20gのII型のDPM−266を混
合することにより、あるいは該晶出器内に前結晶化から
のスラリーの一部を維持することにより、ヒールスラリ
ーを得る。その溶解したバッチおよび4.2LのDI水を同時
に、該晶出器内で一定の溶媒組成を維持するように一定
速度で６時間かけて該ヒールスラリーに加える。該結晶
化中は、Intermig攪拌機の使用が好ましい。該結晶の長
さが過度に長かったり、あるいは該スラリーが稠密にな
り過ぎた場合には、この添加中に該スラリーを湿式粉砕
する。該上清中の生成物濃度が一定に維持されるまで、
該スラリーを２から16時間熟成させる。該スラリーを濾
過して、結晶性湿潤ケークを単離する。該湿潤ケークを
２ベッド容積の30％２−プロパノール（水中）で洗浄
し、ついでそれぞれ１ベッド容積のDI水で２回洗浄す
る。その洗浄された湿潤ケークを真空下50℃で乾燥させ
る。
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ６０／０４２，８０７
(32)優先日 平成９年４月８日(1997．4．8)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ９７０９３４８．８
(32)優先日 平成９年５月７日(1997．5．7)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
前置審査
(72)発明者 クロツカー，ルイス・エス
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカ
ーン・アベニユー・126
(72)発明者 ククラ，ジヨ−ジフ・エル・ザ・セカン
ド
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカ
ーン・アベニユー・126
(56)参考文献 特開 平６−184124（ＪＰ，Ａ)
国際公開96／022955（ＷＯ，Ａ１)
ＴＨＯＭＰＳＯＮ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ
ａｌ．，”Ｕｓｅ ｏｆ ａｎ Ｅｐｈ
ｅｄｒｉｎｅ Ａｌｋｏ
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 265/00 - 265/26
B01D 1/00 - 37/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (25)
- 【請求項１】構造式 【化１】 で表される化合物の結晶化方法であって、 （１）該化合物１グラムに対して溶媒3.0mlから10.0ml
の比率で該化合物を溶媒に溶解する工程、 （２）該化合物の該溶液を濾過して、すべての粒子状物
質を除去する工程、 （３）逆溶媒を該攪拌溶液に室温で30分から１時間かけ
て加えて、該化合物を含有する溶液の飽和点に到達させ
る工程、 （４）該化合物の固体添加シード２から10重量％を該溶
液に加えて、スラリーを形成させる工程、 （５）該スラリーを粉砕して、該スラリーの稠密度を減
少させる工程、 （６）残りの逆溶媒を加えて30％から50％の所望の溶媒
組成に到達させ、必要に応じて該添加中に該スラリーを
粉砕する工程、 （７）該スラリーを５℃から20℃までゆっくり冷却する
工程、 （８）該上清温度が平衡に達するまで、２から16時間熟
成させる工程、 （９）必要に応じて該スラリーを粉砕して、該スラリー
の稠密度を減少させる工程、 （10）該粉砕化スラリーを濾過して、該結晶化合物の湿
潤ケークを単離する工程、 （11）該湿潤ケークを該湿潤ケーク容積の１〜２倍の該
最終結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物1g当たり５か
ら10mlの水で２回洗浄する工程、 （12）その洗浄された湿潤ケークを真空下40℃から90℃
で、１時間から３日間または該乾燥減量が0.5重量％未
満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる方法。 - 【請求項２】該溶媒が（C1−C6）−アルコールと定義さ
れる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】該逆溶媒が水と定義される、請求項２に記
載の方法。 - 【請求項４】該逆溶媒の添加（工程３）中の温度が20℃
から25℃である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】洗浄された湿潤ケークの乾燥（工程12）中
に用いる温度が40℃から60℃である、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項６】用いる逆溶媒容積に対する溶媒容積の比率
が30％から50％である、請求項３に記載の方法。 - 【請求項７】該（C1−C6）−アルコールが、メタノー
ル、エタノールおよび２−プロパノールから選ばれる、
請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】該（C1−C6）−アルコールが２−プロパノ
ールである、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が12
ml/gから20ml/gであり、水に対するエタノール（逆溶媒
に対する溶媒）の容積対容積比率が30％から40％であ
る、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が
12ml/gから20ml/gであり、水に対するメタノール（逆溶
媒に対する溶媒）の容積対容積比率が40％から50％であ
る、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１１】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が
12ml/gから20ml/gであり、水に対する２−プロパノール
（逆溶媒に対する溶媒）の容積対容積比率が25％から35
％である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１２】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が
15ml/gであり、水に対する２−プロパノール（逆溶媒に
対する溶媒）の容積対容積比率が30％であり、請求項10
に記載の方法。 - 【請求項１３】構造式 【化２】 で表される化合物の結晶化方法であって、 （１）10％から20重量％の最終量の（−）−６−クロロ
−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ
ル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−２−
オンを逆溶媒に対する溶媒の所望のv/v比率で20℃で混
合してヒールを形成させる工程、 （２）溶媒と（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル
エチニル−４−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2
H−3,1−ベンゾオキサジン−２−オンとの溶液および逆
溶媒を、逆溶媒に対する溶媒のv/v比率を維持しながら
一定速度で６時間かけて同時に該ヒールに加える工程、 （３）該添加中に該スラリーを粉砕して、該スラリーの
稠密度を減少させる工程、 （４）該スラリーを３時間かけて10℃に冷却する工程、
該上清濃度が平衡に達するまでスラリーを熟成させる工
程、 （５）微粉砕化スラリーを濾過して、該結晶性化合物の
湿潤ケークを単離する工程、 （６）該湿潤ケークを該湿潤ケーク容積の１〜２倍の該
最終結晶化溶媒組成で１回、ついで化合物1g当たり5ml
から10mlの水で２回洗浄する工程、 （７）その洗浄された湿潤ケークを真空下40℃から90℃
で、１時間から３日間または該乾燥減量が0.5重量％未
満になるまで乾燥させる工程、を含んでなる方法。 - 【請求項１４】溶媒がアセトニトリル、ジメチルアセト
アミド、ジメチルホルムアミドまたはアルコールと定義
される、請求項13に記載の方法。 - 【請求項１５】該逆溶媒が水と定義される、請求項14に
記載の方法。 - 【請求項１６】該アルコール溶媒が（C1−C6）−アルコ
ールと定義される、請求項15に記載の方法。 - 【請求項１７】該化合物−溶媒溶液／逆溶媒の添加（工
程２）中の該溶液の温度が５℃から20℃である、請求項
13に記載の方法。 - 【請求項１８】洗浄された湿潤ケークの乾燥（工程７）
中に用いる温度が40℃から60℃である、請求項13に記載
の方法。 - 【請求項１９】用いるアルコール対逆溶媒の容積対容積
比率が30％から50％である、請求項16に記載の方法。 - 【請求項２０】該アルコール溶液が、メタノール、エタ
ノールおよび２−プロパノールから選ばれる、請求項19
に記載の方法。 - 【請求項２１】該溶媒が２−プロパノールである、請求
項20に記載の方法。 - 【請求項２２】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が
12ml/gから20ml/gであり、水に対するエタノール（逆溶
媒に対する溶媒）の容積対容積比率が30％から40％であ
る、請求項20に記載の方法。 - 【請求項２３】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が
12ml/gから20ml/gであり、水に対するメタノール（逆溶
媒に対する溶媒）の容積対容積比率が40％から50％であ
る、請求項20に記載の方法。 - 【請求項２４】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が
12ml/gから20ml/gであり、水に対する２−プロパノール
（逆溶媒に対する溶媒）の容積対容積比率が25％から35
％である、請求項21に記載の方法。 - 【請求項２５】化合物１グラム当たりの全溶媒系容積が
15ml/gであり、水に対する２−プロパノール（逆溶媒に
対する溶媒）の容積対容積比率が30％である、請求項23
に記載の方法。
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