DE69505128T2 - Verfahren zur herstellung von trihydrat von (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonyl-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionylsäure ester von 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-yl - Google Patents
Verfahren zur herstellung von trihydrat von (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonyl-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionylsäure ester von 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-ylInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Trihydrates von (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino- 2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl.
- In den europäischen Patenten EP-0 253 738 und EP-0 336 841 sind das (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl, das bemerkenswerte antikanzerogene und antileukämische Eigenschaften besitzt sowie seine Herstellung beschrieben.
- Es wurde jetzt gefunden, daß das Trihydrat von (2R,3S)-3- tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11- en-13α-yl eine deutlich höhere Stabilität besitzt, als sie beim wasserfreien Produkt zu verzeichnen ist.
- Gemäß der Erfindung kann das Trihydrat von (2R,3S)-3-tert.- Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl nach Kristallisation des (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-phenylpropionates von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl in einer Mischung von Wasser und einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gefolgt von einer Trocknung des erhaltenen Produkte unter bestimmten Bedingungen von Temperatur, Druck und Feuchtigkeit erhalten werden.
- Für die Durchführung des Verfahrens der Erfindung kann es insbesondere vorteilhaft sein
- - das zuvor durch Chromatographie gereinigte (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen 40ºC und 60ºC zu lösen,
- - gegebenenfalls die restlichen Lösungsmittel der Chromatographie durch Co-Destillation unter reduziertem Druck zu entfernen, wobei das destillierte Volumen an Lösungsmittel durch reinen Alkohol ersetzt wird,
- - gegebenenfalls gereinigtes Wasser bei der gleichen Temperatur zuzusetzen,
- - anschließend, gegebenenfalls nach dem Initiieren der Kristallisation und der Abkühlung auf eine Temperatur von etwa 0ºC, die auf diese Weise erhaltenen Kristalle des Trihydrates von (2R,3S)- 3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4- Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax- 11-en-13α-yl abzutrennen und sie anschließend unter reduziertem Druck in einer Atmosphäre mit kontrollierter Feuchte zu trocknen.
- Im allgemeinen wird das gereinigte (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl in einem Überschuß des aliphatischen Alkohols gelöst. Vorzugsweise beträgt die Menge des Alkohols zwischen 8 und 12 Gewichtsteilen, bezogen auf das eingesetzte (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino- 2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl.
- Die Destillation des Alkohols wird im allgemeinen unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40ºC bis zum Erreichen eines dicken Sirups durchgeführt, dessen Rühren schwierig ist. Es kann vorteilhaft sein, diese Operation mehrmals zu wiederholen, die zur Entfernung der in dem eingesetzten, gereinigten Produkt enthaltenen restlichen Lösungsmittel führt.
- Wenn die Entfernung der restlichen Lösungsmittel beendet ist, wird der erhaltene Sirup in einer Alkoholmenge zwischen 3,5 und 6 Gewichtsteilen aufgenommen, bezogen auf das (2R,3S)-3- tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11- en-13α-yl.
- Nach der eventuellen Entfernung der unlöslichen Verunreinigungen mittels Filtration wird vorzugsweise gereinigtes Wasser zugesetzt, so daß das Gewichtsverhältnis Wasser/Alkohol etwa 2/l beträgt.
- Dann wird die Kristallisation angeregt und anschließend die Mischung langsam bis auf eine Temperatur von etwa 0ºC abgekühlt.
- Das kristallisierende Trihydrat von (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl wird abgetrennt, vorzugsweise durch Filtration oder Zentrifugieren, sowie anschließend getrocknet. Die Trocknung erfolgt unter einem reduziertem Druck zwischen 4 kPa und 7 kPa bei einer Temperatur von etwa 40ºC und in einer Atmosphäre mit kontrollierter Feuchtigkeit. Die relative Feuchte beträgt etwa 80%.
- Für die Durchführung des Verfahrens kann es vorteilhaft sein, die Kristallisation in Anwesenheit von Ascorbinsäure durchzuführen, die bei der Auflösung des gereinigten (2R,3S)-3-tert.- Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionates von 4-Acetoxy- 2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en- 13α-yl in Alkohol zugesetzt wird. Es ist möglich, bis zu 1 Gew.-% Ascorbinsäure zu verwenden.
- Für die Durchführung des Verfahrens ist es besonders vorteilhaft, als Alkohol Ethanol zu verwenden.
- Die Trihydrat-Struktur des (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionates von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl wird durch Röntgenstrahlenbeugung, durch thermogravimetrische Analyse und durch kalorimetrische Differentialanalyse bestätigt.
- Ganz besonders zeigt die thermogravimetrische Analyse einen Masseverlust zwischen 40ºC und 140ºC von 6,1%, was drei Molekülen Wasser pro Molekül von (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino- 2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl entspricht.
- Die Methode zur Bestimmung des Massewassers und des Hydratationswassers durch kalorimetrische Differentialanalyse zeigt die Abwesenheit von Massewasser und ein endothermisches Signal bei 132,6ºC, das der Dissoziation eines Hydrates entspricht.
- Das Trihydrat von (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl weist die Eigenschaft auf, keinen hygroskopischen Charakter mehr zu besitzen.
- Die Untersuchungen der Stabilität zeigen, daß das Trihydrat von (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy- 9-oxo-tax-11-en-13α-yl bei 4ºC, 25ºC und 35ºC in einer Atmosphäre mit 90% relativer Feuchte bis zu 18 Monaten ohne Modifizierung seiner kristallinen Form stabil ist.
- Unter den gleichen Bedingungen entwickelt sich das wasserfreie (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl, dessen kristalline Form unterschiedlich ist, langsam zur Form des Trihydrates.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- In einen Reaktor trägt man unter Ausschluß von Licht 303 g (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9- oxo-tax-11-en-13α-yl mit einem Gehalt von 92,4% (0,314 Mol) und 2,875 kg absolutes Ethanol (d = 0,79) ein. Dann wird die Mischung bis zur vollständigen Auflösung des (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionates von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl auf 40ºC erhitzt. Anschließend destilliert man das Ethanol unter einem Druck von etwa 12 kPa, bis man einen Sirup erhält, der sich nur begrenzt Rühren läßt. Dann setzt man dem Sirup 0,983 kg Ethanol zu und destilliert von neuem unter den gleichen Bedingungen. Zu dem erhaltenen Sirup gibt man 1,257 kg Ethanol und erhitzt bis zur vollständigen Auflösung auf 50ºC. Dann wird die Mischung in der Wärme filtriert, und anschließend gibt man zu dem Filtrat innerhalb von einer Stunde 4,39 kg gereinigtes Wasser, wobei die Temperatur auf 50ºC gehalten wird. Nachdem die Kristallisation angeregt wurde, kühlt man die Mischung innerhalb von 4 Stunden auf 0ºC ab. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit 0,909 kg und danach mit 0,606 kg einer Mischung von Ethanol/ Wasser (1/2 in Gewicht) gewaschen und anschließend 48 Stunden lang bei 38ºC unter reduziertem Druck (5,07 kPa) in einer Atmosphäre von 80% relativer Feuchte getrocknet. Man erhält auf diese Weise 266,5 g Trihydrat von (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl, dessen Analyse zeigt, daß sein Titer durch Flüssigkeits-Hochleistungschromatographie 98,7% (trocken) beträgt und sein Wassergehalt bei 6,15% liegt.
- Man löst bei einer Temperatur von etwa 35ºC 110,0 g (2R, 3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13α-yl (Titer 92,5%) und 0,2224 g Ascorbinsäure in 1340 cm³ Ethanol. Dann destilliert man etwa 70% des eingetragenen Ethanols unter reduziertem Druck (8 kpa) bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Mischung auf 50ºC erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit 70,5 cm³ Ethanol gewaschen, und danach gibt man innerhalb von 15 Minuten 860,5 cm³ gereinigtes Wasser von 50ºC hinzu. Man impft mit einigen Kristallen des Trihydrates von (2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl an und rührt noch 30 Minuten lang. Dann gibt man innerhalb von drei Stunden 860,5 cm³ gereinigtes Wasser von 50ºC hinzu und kühlt anschließend innerhalb von drei Stunden auf eine Temperatur von etwa 0ºC ab. Dann wird die Brühe filtriert. Der Filterkuchen wird mit 330 g einer Mischung von Wasser/Ethanol (2/1, Gew.) und danach mit 220 g der gleichen Mischung gewaschen und anschließend bei 38ºC unter reduziertem Druck (5 kPa) in einer Atmosphäre von 80% relativer Feuchte getrocknet. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 98% 110,2 g Trihydrat von (2R,3S)-3- tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11- en-13α-yl.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung des Trihydrates von (2R,3S)-3-tert.-
Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von 4-Acetoxy-2α-
benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-
yl, dadurch gekennzeichnet, daß man das
(2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat von
4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl in
einer Mischung von Wasser und einem aliphatischen Alkohol mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen kristallisiert und anschließend das
erhaltene Produkt unter bestimmten Bedingungen von Temperatur,
Druck und Feuchtigkeit trocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Gewichtsverhältnis Wasser/Alkohol etwa 2/1 beträgt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der Alkohol Ethanol ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Trocknung bei einer Temperatur von etwa 40ºC, unter einem Druck
zwischen 4 kPa und 7 kPa und in einer Atmosphäre durchgeführt
wird, deren relative Feuchte etwa 80% beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Kristallisation in Anwesenheit von Ascorbinsäure durchgeführt
wird.
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