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Verfahren zur Darstellung von Oxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Um von Aminen der Cyctopentanopölyhydrophenanthirenreihe zu den entsprechenden Oxoverbindungen
zu gelangen, war bislang die Überführung des- Amins mit salpetriger Säure in den
entsprechenden Alkohol und die nachfolgende Oxydation zur Oxoverbindung die Methode
der Wahl. Es hat sich aber herausgestellt, daß gerade die Umsetzung. des Amins mit
salpetriger Säure zumAlkohol von so viel Nebenreaktionen begleitet ist, daß die
Ausbeute an dem gewünschten Alkohol -oft äußerst gering ist. Auch. macht
die weitere Oxydation des Alkohols zur Oxoverbindung, insbesondere weih im Molekül
noch andere empfindliche Stellen, wie z. B. Doppelbindungen usw.,vorhanden sind,
erhebliche Schwierigkeiten.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man die Amine der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreibe
mit unterhalogeniger Säure in fast quantitativer Reaktion in die entsprechenden
Halogenaminverbindungen überführen kann, die sich leicht unter Abspalteng von Halogenwasserstaffsäure
und Hydrolyse der so entstandenen. Imine in Oxoverbindungen überführen lassen.
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Man kann das Verfahren so ausführen, daß man die Halogenamine nach
der Umsetzung der Amine mit unterhalogeniger Säure isoliert, sie stellen -teilweise
gut kristallisierte Verbindungen dar, alkalisch Halogenwasserstoff abspaltet und
nun sauer die Hydrolyse der entstandenen Imine zu den entsprechenden Oxoverbindungen
bewirkt. Man kann aber auch das Verfahren in einem Arbeitsgang durchführen, indem
man z. B. das ReA:tionS-produkt aus Aminen und uriterchloriger Säure auf alkalischem
oder saurem Wege unmittelbar der Hydrolyse unterwirft.
Die Reaktion
verläuft nach folgendem Schema:
Beispiel i Zu einer Lösung v an i,66 g 3-Oxy-I7-aminoandrosten in 500 ccm
Äther läßt man bei - 5 bis o° eine gekühlte Lösung von 0,3 g 110 Cl
in Äther bei Gegenwart von wasserfreiem Natriumsulfat unter starkem Schütteln' einfließen.
Die Reaktionslösung reagiert danach vollkommen neutral: Nach Filtrieren wird sie
eingedampft und der kristalline Rückstand, der aus dem 3-Oxy-I7-chlorylaminoandro@sten
besteht, in i05 ccm absolutem Alkohol mit 1,5 g Natrium 45 Minuten auf dein Wasserbad
erhitzt. Danach wird in sch-,vefeIsäurehaltigesWasser gegossen und die kolloide
Mischung i Tag sich selbst überlassen. Dabei flockt das rohe Dehydroandrosteron
aus. Es wird in Äther aufgenommen und der Rückstand der ätherischen Lösung, gleich
1,2 g, aus Essigester oder wässerigem Alkohol inngelöst. Schmelzpunkt i36,5°.
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Das Acetylprod.ukt schmilzt bei 167 bis I68°, das Semicarbazon des
Acetylproduktes zersetzt sich bei 273 bis 275°.
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Beispiel 13,49 Acetoxyternorchalenylamin werden in 1,51 Äther gelöst
und die Lösung üb ,--r Kaliumhydroxyd getrocknet. Danach wird filtriert, etwas wasserfreies
Natriumsulfat zugefügt und das Gemisch auf - I5° gekühlt. Nun läßt man 25o ccm einer
ätherischen Lösung von unterchloriger Säure, die 1,96 g H O Cl enthält und ebenfalls
auf - I5° gekühlt ist, unter Rühren einfließen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum
eingedampft und der Rückstand, der gut kristallisiert, ist die entsprechende Chlorylverbindung
des Amins, die fast quantitativ erhalten wird. Man nimmt mit 465 ccm absolutem Alkohol
und einer Alkoholatlösung, die aus 8,8 g Natrium und I90 ccm Alkohol bereitet ist,
auf und erwärmt 45 Minuten auf dem Wasserbad. Dann wird in Wasser gegossen und die
kolloide Mischung mit Schwefelsäure angesäuert. Nach einiger Zeit scheidet sich
das Pregnenol (-3-)on(2o) als weiße Verbindung ab. Man äthert aus und löst den Rückstand
des Ätherauszuges aus Methanol um. Ausbeute 8 g, F - 1187 bis I90°.
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Beispiel 3 22 g Acetoxyternorcholany laminsulfat werden in Methanol
gelöst, 6o ccm einer 7,5 °/oigen methylalkohollischen Kalilauge zugegeben und mit
Äther versetzt. Die Ätherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und
bei Gegenwart von Natriumsulfat mit 300 ccm einer ätherischen Lösung, die
in I ccm 0,0094 g unterchlorige Säure enthält, versetzt. Nach Abdesti.llieren des
Äthers erhält man die feste Chlorylv erbindung. Diese wird-ohne weitere Reinigung
in 3-2o ccm absolutem Methanol gelöst und mit einer Äthylatlösung aus 16
g Natrium und 3.4ö ccm Äthanol 45 Minuten zum gelinden Sieden erhitzt. Dann wird
in verdünnte Schwefelsäure gegossen und stehengelassen. Das Pregnanolon scheidet
sich in Flocken ab und wird zweckmäßig mit Äther ausgezogen. Das nach dem AbdestilIieren
des Äthers erhaltene rohe Pregnanolon schmilzt bei i42°. Ausbeute nach dem Uinlösen
aus verdünntem Methanol i4 g. Beispiel 4 Man löst 1,4g Acetoxybisnorchalanylainiil
in abso@ltitem Äther und läßt unter Eiskühlung die berechnete Menge einer absoluten
Ätherlösung von unterchloriger Säure einlaufen. Nach Beendigung der Reaktion und
Abdestillieren des Äthers erhält man die Chlorylverbindung des 3-Acetoxybisnorcholanylamins
als amorphe Substanz in quantitativer Ausbeute. Man gibt Zoo ccm absoluten Äthanol
und eine Natritunäthylatlösung aus 1,25 g Natrium und 30 ccm Äthanol zu und
kocht 40 Minuten lang unter Rückfluß. Dann wird in verdünnte Schwefelsäure gegossen,
wobei sich der Bisnorcholanaldehy d nach einigem Stehen in Flocken ausscheidet und
zweckmäßig durch Ausäthern isoliert werden kann. Nach Umlösen aus v erdünntern Methanol
schmilzt der Oxyl>isnorcholanaldehv d bei I @8°. Ausbeute o,9 g.
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Beispiel 5 6 g Acetoxyternorcholenylainin werden in 1,51 Äther gelöst
und die Lösung über Kaliumhydroxyd scharf getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert,
etwas Natriumsulfat wasserfrei hinzugefügt und das Gemisch auf - I5° gekühlt. Nun
läßt man die berechnete Menge der ätherischen Lösung von H O Cl, die ebenfalls auf
- 15' gekühlt ist, langsam einfließen. Dabei scheidet sich anfangs etwas
salzsaures Acetoxyternorcliolenyiamin aus. Nach Zugabe der berechnetziI Menge an
unterchlo,riger Säure ist die Renktion
der Lösung, die anfangs
stark basisch war, neutral. Es werden dazu rund 59 -ccm einer ätherischen Lösung
von H O Cl gebraucht, die . im Kubikzentimeter 14,8 in.-. unterehlorige Säure enthält.
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Die Reaktionslösung wird sofort filtriert und im Vakuum eingedampft.
Es binterbleibt ein Rückstand von 5,4g, der die entsprechende Chlorylverbindung
darstellt. Der Rückstand ist ölig, kristallisiert aber beim Anreiben. Er wird mit
40 ccm Io oIoiger alkoholischer Kalilauge verrieben, wobei sofort die Abscheidung
von Kaliumchlorid beginnt und Ammoniak abgespalten wird. Nach 24 Stunden ist die
Reaktion beendet. Die Reaktioilslösung wird nun in mit Schwefelsäure angesäuertes
Wasser gegossen und ausgeäthert. Der Rückstand des Äthers enthält 3,5 g der gewünschten
Ketonverbindung.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung von 3,s2 g 3-0x0 I7-aminoandrosten in 1
l absolutem Äther wurden bei - 5° und bei Gegenwart von Natriumsulfat 64 ccm einer
eiskalten ätherischen Lösung von unterchloriger Säure, die o,62 g H 0 Cl enthielt,
unter kräftigem Schütteln zufließen gelassen. Die Lösung reagierte danach neutral.
Sie wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit einer Natriumalkoholatlösung,
bereitet aus 3 g Natrium und 21o ccm absolutem Alkohol, 45 Minuten unter Rückfluß
erhitzt, die Reaktionslösung in mit Schwefelsäure an-_ gesäuertes Wasser gegossen
und die kolloide Mischung sich 24 Stunden selbst überlassen. Darauf wurde angeäthert,
der Rückstand der Ätherlösung im Hochvakuum destilliert (Siedepunkt i80 bis 21o°
bei 0,o5 mm) und das Destillat aus wäßrigem Aceton umgelöst. Schmelzpunkt des Androstendions
167°. Ausbeute 2,4 g. .
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Beispiel 7 Zu einer trockenen Lösung von 3,859
Cholesterylam@n
in Äther läßt man bei Gegenwart von etwas Natriumsulfat (wasserfrei) und einer*Teinperatur
von o° tulter Schütteln eine Lösung- von o,52 g H 0.C1 in Äther langsam einfließen.
Darauf wird die Lösung filtriert, im Vakuum eingedampft und das erhaltene Chdorainin
mit einer Natriuma.lkobolatlösung; bereitet aus 2,25 g Natrium und 180 ccm
absolutem Alkohol, 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung
in mit Schwefelsäure angesäuertes Wasser gegossen und die Mischung i Tag sich selbst
überlassen. Dann wird ausgeäthert und der Rückstand der Ätherlösung, das Rohch.odestenon,
aus Methanol oder Aceton umgelöst. Ausbeute 3 g. Beispiel 8 59 3-Aminoätiocholenol
(17) werden in absolutem Äther gelöst und in Gegenwart von entwässertem Natriumsulfat
bei o° mit der berechneten Menge ätherischer unterhalogeniger Säure neutralisiert.
Die entstandene Chlorylverbindung wird im Vakuum bei .30° vom Lösungsmittel befreit,
in 75 ccm Benzol aufgenommen und- mit einer Äthylatlösung aus 4 g Natrium und 75
ccm absolutem Äthylalkohol versetzt. Man erhitzt 5 Minuten zum Sieden, gießt in
verdünnte Schwefelsäure und schüttelt mehrere Stunden auf der Schüttelmäschine,
dann trennt man unter Zusatz von Äther im Scheidetrichter, engt die Äther-Benzol-Lösung
ein und destilliert den Rückstand im .Hochvakuum. Durch Umbösen aus verdünntem Aceton
erhält man das Testosteron rein. F. P. 151°. Verwendet man an Stelle von 3-Alninoätiocholenol
(17) die in 17 veresterte Verbindung, so erhält man die entsprechenden Ester des
Testosterons.
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Beispiel 9 59 Cholesterylmethylamin werden in ab@ sodutem Äther
gelöst und bei Gegenwart von wasserfreiem Natriumsulfat mit der berechneten Menge
ätherischer unterchloriger Säure neutralisiert. Nach dem Absaugen und Einengen im
Vakuum bis zur Trockne erhält man die Chlorylverhindung des Cholesterylmethylamins
in farblosen Kristallen. Man löst in 75 ccm Benzol auf, versetzt die heiße Benr_odlösung
mit einer Äthylatlösung aus 4 g Natrium und 7 5 ccm Äthanol und erhitzt 5 Minuten
zum Sieden. Hierauf wird in verdünnte Schwefelsäure gegossen und nach. Zusatz von
Äther mehrere Stunden geschüttelt. Der Mherrückstand liefert nach der Hochvakuumdestillation
und nach dem Umbösen aus verdünntem Methanol oder Aceton Cholestenon.