DE69333618T2

DE69333618T2 - Verfahren zur herstellung von lactuloseanhydrid

Info

Publication number: DE69333618T2
Application number: DE69333618T
Authority: DE
Inventors: Seiichi Yokohama-shi SHIMAMURA; Yoshitaka Yokohama-shi TAMURA; Teruhiko Yokohama-shi MIZOTA; Itsuko 6-10-5 SUZAWA; Nobuo Asahi-ku SEKI
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 1993-02-02
Filing date: 1993-06-22
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2013-06-23
Also published as: EP0685486B1; DK0685486T3; JPH06228179A; WO1994018213A1; EP0685486A4; DE69333618D1; EP0685486A1; US5644050A; JP3022699B2; CA2155191A1; ATE275570T1; CA2155191C

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lactuloseanhydrid. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur einfachen und kostengünstigen Massenproduktion von Lactuloseanhydrid, welches sich als Wachstumsfaktor von Bifidobacterium, einem Medikament für hepatische Enzephalopathie und dergleichen, eignet.
Stand der Technik
Bei seiner Entdeckung wurde Lactulose aus einer alkoholischen Lösung in Form von wasserfreiem Lactulosekristall (hierin nachfolgend manchmal als "Anhydrid" bezeichnet) hergestellt [Journal of American Chemical Society, Band 52, S. 2101, 1930]. Seither wurde Lactulose vermutlich durch Bildung eines Anhydrids hergestellt. Vor kurzem wurde berichtet, daß Lactulosetrihydratkristall (hierin nachfolgend manchmal als "Hydrat" bezeichnet) aus einer wäßrigen Lösung erhältlich ist [Carbohydrate Research, Band 226, S. 29, 1992].
Da Lactulose eine als wachstumsfördernder Faktor von Bifidobacterium und als Medikament für hepatische Enzephalopathie geeignete Substanz ist, wurden bis jetzt verschiedene Herstellungsverfahren entwickelt.
Bei der Herstellung von Lactulose ist, was die Einfachheit, die Sicherheit und die wirtschaftlichen Vorteilen betrifft, die Bildung eines Hydrats aus einer wäßrigen Lösung bevorzugt gegenüber der Bildung eines Anhydrids aus einer alkoholischen Lösung.
Andererseits wird Lactulose in Form eines Sirups oder Pulvers kommerziell hergestellt. Zur einfachen Handhabung ist die kommerzielle Herstellung in Pulverform bevorzugt. Lactulose eignet sich jedoch nicht zur Herstellung zu einem pulverförmigen Produkt, da es eine hohe Wasserlöslichkeit und insbesondere einen niedrigen Schmelzpunkt von 68,1°C für das Hydrat besitzt, was zum Schmelzen bei einer Temperatur von etwa 58 bis 60°C führt.
Im Gegensatz dazu hat das Anhydrid einen hohen Schmelzpunkt von 169°C und ist selbst in einem pulverförmigen Zustand stabil, was einen bedeutenden Nutzwert ergibt. Daher besteht ein steigender Bedarf für ein Herstellungsverfahren, das so sicher und einfach ist wie das des Hydrats.
Ein Verfahren zur Herstellung von freifließendem festem Lactuloseanhydrid ist in der EP-A-0 480 519 beschrieben.
Von einer solchen, wie oben beschriebenen Perspektive aus erfanden die vorliegenden Erfinder ein Verfahren zur Umwandlung eines Hydrats in ein Anhydrid und reichten eine Patentanmeldung unter dem Titel "Verfahren zur Herstellung von kristallinem Lactuloseanhydrid" ein (Japanische Patentanmeldung Nr. 03-272 841, Vorläufige Japanische Patentanmeldung Nr. 05-111 400; hierin nachfolgend als die "frühere Anmeldung" bezeichnet, welche am 7.5.1993 veröffentlicht wurde und nur als eine Literaturstelle erwähnt wird, um die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erläutern). Das Verfahren dieser früheren Anmeldung umfaßt die Schritte des Trocknens von bei Raumtemperatur getrocknetem kristallinem Lactulosetrihydrat unter Atmosphärendruck und bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45°C bis zum Schmelzpunkt und des anschließenden Trocknens bei einer Temperatur von bis zu 80°C.
Das Verfahren der früheren Anmeldung machte es möglich, letztlich Lactuloseanhydrid aus einer wäßrigen Lösung zu erhalten und nicht aus einer alkoholischen Lösung, wie es oben beschrieben wurde.
Selbst bei diesem hervorragenden Verfahren der früheren Anmeldung bleiben jedoch immer noch Probleme, die vor einer Anwendung im großtechnischen Maßstab gelöst werden müssen. Speziell hat das Verfahren der früheren Anmeldung die Nachteile, daß, da kristallines Lactulosetrihydrat zum Beispiel im Fließbett-Trockenverfahren getrocknet wird, feinteilige kristalline Lactulose zerstäubt, was zu einer Abnahme der Endproduktausbeute führt, und daß der Fließbett-Trockner groß und kostspielig ist.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat zum Ziel, ein neues Verfahren zur Verfügung zu stellen, das die Herstellung von Lactuloseanhydrid durch ein einfaches Verfahren mit hoher Ausbeute und geringen Kosten ermöglicht, indem das Verfahren der oben beschriebenen früheren Anmeldung verbessert wird, während die vorteilhaften Eigenschaften der letzteren erhalten bleiben.
Als Mittel zum Erreichen des oben genannten Zieles stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von stabilem und nichthygroskopischem Lactuloseanhydrid zur Verfügung, welches das Trocknen von Lactulosetrihydrat bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 75°C und einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 25 bis 100 Torr (3333 bis 13332 Nm^–2) umfaßt, um Kristallwasser zu entfernen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung umfaßt den Beginn der Trocknung von Lactulosetrihydrat bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 60°C und bei einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 30 bis 60 Torr (4000 bis 7999 Nm^–2) unter Rühren des Trihydrats, anschließend das allmähliche Erwärmen des Trihydrats und das Entfernen von Kristallwasser unter Rühren bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 60 bis 70°C und einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 30 bis 60 Torr (4000 bis 7999 Nm^–2).
Das oben beschriebene Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Umwandlung von Hydrat in Anhydrid unter Beibehaltung des pulverförmigen Zustandes und die Herstellung von Lactuloseanhydrid in hoher Ausbeute durch ein einfaches Verfahren, das die Erwärmung und Druckverminderung umfaßt, ohne daß irgendein Lösungsmittel, wie z. B.
Alkohol, verwendet wird, um das Kristallwasser zu entfernen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung eignet sich für die großtechnische Anwendung, da die Möglichkeit gegeben ist, es auf großen Maßstab auszudehnen, und es ist aufgrund der Verwendung einer kompakten und kostengünstigen Anlage wirtschaftlich von Vorteil.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Das gleiche noch nicht getrocknete Hydrat wie in der früheren Anmeldung kann als Ausgangsmaterial für das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ein Beispiel dafür ist wie folgt.
Der zur Herstellung des Hydrats verwendete Lactulosesirup kann durch ein bekanntes Verfahren hergestellt worden sein (zum Beispiel Japanisches Patent Nr. 874 954) oder im Handel erhältlich sein. Zusätzlich zu Wasser enthält der Lactulosesirup üblicherweise 45 bis 55% (Gew.-%, das gleiche trifft auch hier nachfolgend zu, sofern nichts anderes angegeben ist) Lactulose, 2 bis 8% Galactose, 2 bis 5% Lactose und 2 bis 8% andere Zucker bei einer Reinheit von Lactulose in Feststoffen von 70–90%. Dieser gewöhnliche Lactulosesirup kann direkt ohne Reinigung verwendet werden. Bei einer Lactulosekonzentration von unter 70% in Feststoffen kristallisieren andere Substanzen als Lactulose eher aus, und die Abtrennung des Hydrats wird schwierig.
Da der Lactulosesirup Lactose mit einer niedrigen Löslichkeit enthält, sollten Lactosekristalle vorzugsweise soweit wie möglich entfernt werden, um ein Hydrat zu erhalten. Für diesen Zweck wird das Zucker-in-Wasser-Verhältnis von Lactose [Lactosegehalt/(Lactosegehalt + Wassergehalt)] unter 10% gehalten, und die Gesamtfeststoffe werden auf 65 bis 75% eingeengt. Bei einer Gesamtfeststoffkonzentration von unter 65% ist Lactulose nicht übersättigt, so daß keine Hydratausfällung oder eine Ausfällung mit geringer Ausbeute stattfindet. Eine Gesamtfeststoffkonzentration von über 75% führt im Gegensatz dazu zu einer hohen Viskosität des Lactulosesirups, die schwer zu handhaben ist.
Anschließend wird der konzentrierte Lactulosesirup auf eine Temperatur von 2 bis 20°C abgekühlt, und Lactulose-Impfkristalle werden zugegeben (Animpfen), und es wird gerührt, um die Kristallabscheidung herbeizuführen. Die Temperatur der Kristallabscheidung sollte vorzugsweise so niedrig wie möglich sein, und durch langsames Abkühlen sollten sich größere Kristalle abscheiden. Zum Animpfen mit Lactulose ist ein Hydrat wünschenswert. Man läßt ausreichend viele Hydratkristalle wachsen, und anschließend wird das Hydrat durch ein bekanntes Verfahren (zum Beispiel das Zentrifugalfiltrationsverfahren oder das Dekantierverfahren) abgetrennt. Das abgetrennte Hydrat wird mit Wasser gewaschen, um Verunreinigungen zu entfernen. Aufgrund der hohen Löslichkeit des Hydrats sollte das Waschen vorzugsweise mit der kleinstmöglichen Menge an kaltem Wasser durchgeführt werden. Da das resultierende Hydrat sich in einem mit Wasser angefeuchteten Zustand befindet, ist es notwendig, Wasser von der Oberfläche zu entfernen. Wenn das Hydrat freies Wasser enthält, wird das Hydrat bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck oder unter Vakuum getrocknet, um freies Wasser im wesentlichen zu entfernen, und anschließend wird das resultierende getrocknete Hydrat als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung verwendet.
Wie aus einem später beschriebenen Testbeispiel deutlich werden wird, ist bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein Anhydrid durch Trocknen des Hydrats bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 75°C und bei einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 25 bis 100 Torr (3333 bis 13332 Nm^–2) und Entfernen von Kristallwasser erhältlich. Das Anhydrid ist unter beliebigen Bedingungen innerhalb der oben genannten Bereiche für die Bedingungen erhältlich, wohingegen eine bevorzugtere Vorgehensweise die Schritte umfaßt, in denen zuerst das Hydrat bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 60°C und bei einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 30 bis 60 Torr (4000 bis 7999 Nm^–2) unter Rühren getrocknet wird, anschließend das getrocknete Hydrat allmählich erwärmt wird, bei einer Temperatur von 60 bis 75°C und einem Vakuumgrad von 30 bis 60 Torr (4000 bis 7999 Nm^–2) unter Rühren das Trocknen fortgesetzt wird und somit das Kristallwasser fast vollständig aus dem Hydrat entfernt wird, wodurch ein Anhydrid erhältlich ist. Die Erwärmungsrate, die in der Regel beliebig gewählt werden kann, sollte vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 0,2 bis 0,6°C/Minute liegen.
Ein Anhydrid ist eine Substanz, die durch das Entfernen von Kristallwasser aus einem Hydrat erhältlich ist. Daher ist ein allgemeines Trocknungsverfahren denkbar, bei dem die Trocknung durch Erwärmen oder Vakuumtrocknung erfolgt. In der Praxis ist die Durchführung dieser Verfahren jedoch schwierig. Dies wird nachstehend bewiesen, wobei Tests gezeigt werden, bei denen ein durch diese allgemeinen Verfahren erhaltenes Anhydrid mit einem durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältliches Anhydrid verglichen wird.
Test 1
Ein Hydrat, das durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt wurde (Ausgangs-Schmelzpunkt: 58 bis 60°C) wurde unter einem der folgenden Druckwerte sechs Stunden lang bei einer Temperatur von 60°C getrocknet. Die Meßergebnisse für die Eigenschaften der resultierenden Proben sind in Tabelle 1 gezeigt.
Probe 1-1: Atmosphärendruck unter Verwendung eines Trockners (von Toyo Seisakusho erworben),
Probe 1-2: Bei einem Vakuum von 30 Torr (4000 Nm^–2) unter Verwendung eines Vakuumtrockners (von Yamato Kagaku Co. erworben),
Probe 1-3: Bei einem Vakuum von 4 Torr (533 Nm^–2) unter Verwendung eines Vakuumtrockners (von Yamato Kagaku Co. erworben).
Wie aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen deutlich wird, schmelzen im Falle des Trocknens bei Atmosphärendruck, welches ein allgemeines Trocknungsverfahren ist, (Probe Nr. 1-1) die Kristalle in Form von kleinen gallertartigen Kugeln, die an der Wand anhaften und getrocknet werden. Nachdem man sie nach dem Trocknen an Luft stehen läßt, schmelzen diese Kugeln zu einer honigartigen Masse, indem sie die Feuchtigkeit in der Luft absorbieren, wodurch es unmöglich wird, ein stabiles Anhydrid zu erhalten. Im Falle des Trocknens unter einem Hochvakuum (4 Torr, 533 Nm^–2), welches ein weiteres allgemeines Trocknungsverfahren ist, (Probe Nr. 1-3) werden die Kristalle zu einem Pulver getrocknet. Nachdem man sie nach dem Trocknen an Luft stehen ließ, zeigte die Probe eine starke Hygroskopizität, sie verlor ihre Fluidität und wies eine Änderung der Form des teilweisen Zerfließens auf, so daß es unmöglich ist, ein stabiles Anhydrid zu erhalten.
Im Gegensatz dazu wies das Pulver des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, das durch Trocknen bei einem Vakuum von 30 Torr (4000 Nm^–2) erhalten wurde, (Probe Nr. 1-2), anders als die anderen Pulverproben, keine Änderung auf, nachdem es nach dem Trocknen an Luft stehen gelassen wurde, und es wies einen Schmelzpunkt innerhalb eines Bereichs von 167 bis 169°C auf.
Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, daß kein stabiles Anhydrid erhältlich ist, wenn ein Hydrat durch Erwärmen unter Atmosphärendruck getrocknet oder unter Hochvakuum getrocknet wird, und daß ein stabiles Anhydrid nur erhältlich ist, wenn das Hydrat unter einem Vakuum von 30 Torr (4000 Nm^–2) gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung getrocknet wird.
Tabelle 1
Hinsichtlich der Ergebnisse des obengenannten Tests 1 wurde der folgende Test durchgeführt, um die passende Temperatur und den passenden Vakuumgrad für das Trocknen genauer zu bestimmen.
Test 2
Test 2 umfaßte die Schritte des Einfüllen von 10 g genau abgewogenem Hydrat, das durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt worden war, in ein Becherglas, des Einbringens des Hydrats in einen Vakuumtrockner (von Yamato Kagaku Co. erworben), des Trocknens des Hydrats bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 40 bis 80°C und bei einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 4 bis 560 Torr (533 bis 74660 Nm^–2) sechs Stunden lang, des Messens des Gewichtsverlustes als Indikator für die Umwandlungseffizienz vom Hydrat zum Anhydrid, des Stehenlassens der getrockneten Probe an Luft 24 Stunden lang, des Messens der Hygroskopizität, der äußeren Erscheinung und des Schmelzpunktes davon. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, ist bei einer Temperatur von 40°C das Gewichtsverlustverhältnis so gering, daß die Umwandlung vom Hydrat zum Anhydrid nicht in effizienter Weise abläuft. Dies ist daher völlig unbrauchbar. Eine Temperatur von 80°C ist unerwünscht, da das resultierende Pulver eine Neigung zur Ausbildung einer Braunfärbung aufweist.
Ein Vakuumgrad von bis zu 20 Torr (2666 Nm^–2) ist unerwünscht, da die Neigung zur Hygroskopizität nach dem Trocknen erheblich ist, was zu einer Zerfließ- und Verfestigungsneigung führt. Bedingungen, die 75°C und 160 Torr (21331 Nm^–2) und 60°C und 560 Torr (74660 Nm^–2) umfassen, sind insofern unerwünscht, als das Pulver zum Teil schmilzt und zu einem honigartigen getrockneten Produkt mit einem geringen Gewichtsverlustverhältnis wird.
Durch Trocknen des Hydrats bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 75°C und einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 25 bis 100 Torr (3333 bis 13332 Nm^–2) ist ein stabiles hygroskopizitätsfreies Pulver mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C erhältlich, das den gleichen Wert wie das des Anhydrids aufweist. Die vorliegende Erfindung ist daher innerhalb dieses Bereichs durchführbar. Wenn das Trocknen jedoch unter einem niedrigeren Vakuum als 100 Torr (13332 Nm^–2) durchgeführt wird, erfordert das schlechte Wasserentfernungsvermögen im Falle der Trocknung mit einer höheren Menge an Hydrat eine viel längere Trocknungszeit, oder die hohe Trocknungstemperatur führt zu einem höheren Gehalt an freiem Wasser, sie führt zu einer gegenseitigen Bindung von Kristallen und führt dann zu einer Neigung zur leichten Klumpenbildung. Es ist daher besonders empfehlenswert, das Trocknen bei einem Vakuum von 30 bis 60 Torr (4000 bis 7999 Nm^–1) durchzuführen.
Wenn das Trocknen bei einer Temperatur von über 60°C im anfänglichen Stadium der Trocknung durchgeführt wird, neigen die Kristalle dazu, zu schmelzen und sich an die Behälterwände zu haften. Es ist daher besonders empfehlenswert, das Trocknen bei einer Anfangstemperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 60°C durchzuführen, die Temperatur allmählich zu erhöhen und schließlich bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 60 bis 75°C zu trocknen.
Eine weitere bevorzugte Praxis ist, die Wärmeleitung zu verbessern, das Hydrat als ganzes ausreichend zu trocknen und das Trocknen durchzuführen, während das Hydrat unter den oben genannten Vakuum- und Temperaturbedingungen gerührt wird, um das Anhaften von Pulver verhindern.
Tabelle 2
Anmerkung

A: Gewichtsverlustverhältnis (%) nach sechsstündigem Trocknen.
B: Hygroskopizität (%) nach 24 Stunden langem Stehenlassen an Luft.
C: Äußere Erscheinung nach 24 Stunden langem Stehenlassen an Luft.
D: Schmelzpunkt (°C) nach 24 Stunden langem Stehenlassen an Luft.

Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter anhand einiger Beispiele beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt.
BEISPIEL 1
Lactulosesirup (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd; der, an Feststoffen, 85,6 Lactulose, 3,1% Lactose, 5,2% Galactose und 6,1% andere Zucker enthält) wurde bis zu einem Zucker-in-Wasser-Verhältnis von 7,9% und einem Gesamtfeststoffgehalt von 71,8% eingeengt. Die resultierende konzentrierte Flüssigkeit in einer Menge von 100 kg wurde auf 15°C abgekühlt und mit 300 g Hydrat zum Animpfen versetzt. Die Mischung wurde langsam auf 5°C abgekühlt, unter Rühren 7 Tage gehalten, um Hydratkristalle herzustellen. Nachdem zehn Tage vorüber waren, wurden die Kristalle von der Lösung, welche die Kristalle enthielt, mittels einer Zentrifugaltrennvorrichtung mit Filtertuch (von Kokusan Enshinki Co. erworben) abgetrennt, wobei der Feststoffgehalt der überstehenden Flüssigkeit auf 61,3 abnahm. Die abgetrennten Kristalle wurden mit kaltem Wasser bei 5°C gewaschen, wobei etwa 22,5 kg Hydratkristalle erhalten wurden. Die resultierenden Hydratkristalle wurden bei einer Temperatur von 30°C acht Stunden lang mittels eines Vakuumtrockners (von Kyowa Shinku Co. erworben) getrocknet, wobei etwa 20,8 kg getrocknete Kristalle erhalten wurden.
Die dabei erhaltenen getrockneten Kristalle hatten die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Wassergehalt

Wassergehalt basierend auf dem Karl-Fischer-Verfahren: 14,0%
Wassergehaltsverlust auf Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur: 0,3%

2) Wert für die quantitative Lactuloseanalyse

Wert für die quantitative Analyse durch Flüssigchromatographie, basierend auf dem Verfahren, das beschrieben ist in: United States Pharmacopeia: Twenty-second Revision Supplement 1, S. 2138, The United States Pharmacopeia Convention, Inc.: 85,9%
Berechnetes Hydrat in dem Material, das über Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrocknet wurde: 99,7

3) Schmelzbeginnpunkt

Durch das Kapillarverfahren gemessener Wert: 58 bis 60°C.

Diese getrockneten Hydratkristalle in einer Menge von 5,0 kg wurden in einen Vakuumeindicker (von Mizuho Kogyo Co. erworben) gegeben und bei einer Temperatur von 60°C und einem Vakuumgrad von 30 Torr (4000 Nm^–2) acht Stunden lang unter Rühren getrocknet, was zu etwa 4,1 kg Anhydrid führte.
Das resultierende Anhydrid war stabil, wie es typischerweise durch eine Hygroskopizität von 0% nach dem 24 Stunden langen Stehenlassen an Luft angezeigt wird, und es hatte die folgenden Eigenschaftswerte:
1) Lactulosegehalt

Wert für die quantitative Analyse durch das gleiche Verfahren wie oben: 99,1%

2) Wassergehalt

Nach fünfstündigem Trocknen bei 105°C: 0,8%

3) Schmelzpunkt

Gemessener Wert durch das gleiche Verfahren wie oben: 167 bis 169°C.

BEISPIEL 2
Die getrockneten Hydratkristalle, die in Beispiel 1 erhalten wurden, wurden in einer Menge von 5,0 kg in einen Vakuumeindicker (von Mizuho Kogyo Co. erworben) gegeben, bei einer Temperatur von 50°C unter einem Vakuum von 50 Torr (6666 Nm^–2) eine Stunde lang gerührt und anschließend bei einer Temperatur von 70°C unter einem Vakuum von 30 Torr (4000 Nm^–2) weitere vier Stunden unter Rühren getrocknet, was zu etwa 4,1 kg Anhydrid führte.
Das resultierende Anhydrid war stabil, wie es durch eine Hygroskopizität von 0% nach dem 24 Stunden langen Stehenlassen an Luft angezeigt wird, und es hatte die folgenden Eigenschaftswerte:
1) Lactulosegehalt

Wert für die quantitative Analyse durch das gleiche Verfahren wie oben: 99,2%

2) Wassergehalt

Analysenwert durch das gleiche Verfahren wie oben: 0,6%

3) Schmelzpunkt

Gemessener Wert durch das gleiche Verfahren wie oben: 167 bis 169°C.

BEISPIEL 3
Die getrockneten Hydratkristallkörner, die in Beispiel 1 erhalten wurden, wurden in einer Menge von 500 g auf einer Schale verteilt und bei einer Temperatur von 55°C unter einem Vakuum von 100 Torr (13332 Nm^–2) 15 Stunden lang mittels eines Vakuumeindickers (von Yamato Kagaku Co. hergestellt) getrocknet, um etwa 430 g Anhydrid zu ergeben.
Das so erhaltene Anhydrid war stabil, wie es durch eine Hygroskopizität von 0% nach dem 24 Stunden langen Stehenlassen an Luft angezeigt wird, und es hatte die folgenden Eigenschaftswerte:
1) Lactulosegehalt

Analysenwert durch das gleiche Verfahren wie oben: 99,1%

2) Wassergehalt

Analysenwert durch das gleiche Verfahren wie oben: 0,8%

3) Schmelzpunkt

Gemessener Wert durch das gleiche Verfahren wie oben: 167 bis 169°C.

Industrielle Anwendbarkeit
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung eignet sich für die großtechnische Massenproduktion von Lactuloseanhydrid, welches sich als wachstumsfördernder Faktor von Bifidobacterium und als Medikament für hepatische Enzephalopathie eignet.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung von stabilem und nichthygroskopischem Lactuloseanhydrid, welches das Trocknen von Lactulosetrihydrat bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 75°C und einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 25 bis 100 Torr (3333 bis 13332 Nm^–2) umfaßt, um Kristallwasser zu entfernen.
Ein wie in Anspruch 1 beanspruchtes Verfahren zur Herstellung von Lactuloseanhydrid, welches den Beginn der Trocknung von Lactulosetrihydrat bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 45 bis 60°C und einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 30 bis 60 Torr (4000 bis 7999 Nm^–2) unter Rühren, das allmähliche Erwärmen des Trihydrats und das Entfernen von Kristallwasser, während das Trihydrat bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von 60 bis 70°C und einem Vakuumgrad innerhalb eines Bereichs von 30 bis 60 Torr (4000 bis 7999 Nm^–2) gerührt wird, umfaßt.