DE69127485T2

DE69127485T2 - Verfahren zur selektiven Herstellung von Hydratkristallen

Info

Publication number: DE69127485T2
Application number: DE69127485T
Authority: DE
Inventors: Atsushi Sato; Yukio Sato; Tatsuro Sumikawa; Tazuo Uemura
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1998-04-02
Anticipated expiration: 2011-03-01
Also published as: KR970000045B1; US5545737A; YU35491A; KR910016748A; GR3025276T3; IE910692A1; TW208013B; ATE157666T1; ES2106739T3; IN172207B; EP0444678A1; DE69127485D1; EP0444678B1; PT96917A; PT96917B; YU48328B; HK1002730A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Herstellung der antimikrobiellen Verbindungen (S)-9-Fluor-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Hemihydrat und -Monohydrat.

Hintergrund der Erfindung

Levofloxacin, was nach JAN (Japanese Adopted Name) die freie Bezeichnung für (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Hemihydrat ist, ist eine Verbindung, die eine hohe antimikrobielle Wirkung und hohe Sicherheit zeigt (siehe JP-A-62-252790 oder EP-A-0 206 283). Die hier verwendeten Begriffe "JP-A" und "EP-A" bedeuten eine "ungeprüft veröffentlichte japanische Patentanmeldung" bzw. eine "europäische Patentveröffentlichung". Deshalb wird es als exzellentes synthetisches antimikrobielles Mittel angesehen.
Zusätzlich zu Levofloxacin, das ein Hemihydrat ist, können Kristalle der (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure in Form eines Monohydrates vorliegen, welche sich in der Anzahl der Wassermoleküle im Kristall unterscheiden, oder als wasserfreie Kristalle, die erhältlich sind, indem man diese Hemi- und Monohydrate dehydratisiert.
Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Levofloxacin beinhaltet das Umkristallisieren oder das Kristallisieren von Levofloxacin aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Diethylether oder konzentriertem wässrigen Ammoniak und Ethanol (siehe JP-A-62-252790 oder EP-A-0 206 283 wie oben zitiert). Jedoch kann die Verwendung des letztgenannten Lösungsmittelgemischs zur Kristallisation von (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Monohydrat, im folgenden nur noch als "Monohydrat" bezeichnet, zusammen mit dem gewünschten Levofloxacin (der Hemihydratform) führen. In der Praxis kann die Umsetzung des Monohydrats in das Hemihydrat schwer zu erreichen sein. Wenn das Kristallwasser nämlich aus dem Monohydrat entfernt wird und man den wasserfreien Kristallen erlaubt, Feuchtigkeit aufzunehmen, wird lediglich das ursprüngliche Monohydrat erhalten. Ist Levofloxacin mit dem Monohydrat kontaminiert, muss deshalb das Umkristallisieren oder Kristallisieren so lange fortgesetzt werden, bis die Kontamination verschwindet.
Ferner verursachen wasserfreie Kristalle, die dadurch erhalten werden, dass man das Kristallwasser entfernt, ein Verblocken oder Verkleben, wodurch technische Arbeitsabläufe mit ihnen schwierig werden. Dementsprechend ist ein Verfahren zur Zubereitung hydratisierter Kristalle durch Hydratation der dehydratisierten Kristalle ungeeignet für ein gewerbliches Verfahren.
Die DD-A-203 719 offenbart das Umkristallisieren der entsprechenden racemischen Verbindung aus verschiedenen Lösungsmitteln. Sofern man Dimethylformamid, ein Gemisch aus Chloroform und Methanol oder ein Gemisch aus konzentriertem Ammoniak und Methanol oder Ethanol verwendet, erhält man die wasserfreie Form, wogegen man das 3/2-Hydrat erhält, wenn man ein Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser als Lösungsmittel beim Umkristallisieren verwendet.

Zusammenfassung der Erfindung

Unter diesen Umständen führten die Erfinder umfangreiche Untersuchungen durch. Sie fanden dabei, dass (S)-9-Fluor-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Hemihydrat, d. h. Levofloxacin, das frei von Monohydrat ist, erhalten werden kann, indem man die Kristallisationsbedingungen kontrolliert. Zusätzlich wurde gefunden, dass das Lösungsmittel gänzlich entfernt werden kann, ohne das Produkt in die wasserfreien Kristalle mit unerwünschten Eigenschaften, wie Verkleben oder Blocken umzuwandeln, und dass das Zielhemihydrat erhalten werden kann, indem man die Trockenbedingungen kontrolliert. Somit wurde bestätigt, dass das Hemihydrat oder das Monohydrat leicht erhalten werden kann, ohne dass das eine mit dem anderen kontaminiert ist.
Das oben genannte und andere Gegenstände und Vorteile sind durch ein Verfahren zur selektiven Herstellung von (S)-9-Fluor- 3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Hemihydrat erhältlich, welches umfasst, dass man
(i) eine Aufschlämmung von (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Monohydrat oder eines Gemisches des Monohydrates und des Hemihydrates davon in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das Wasser in einer Menge von 10 Vol.-% oder weniger enthält, bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne rührt, bei denen die Monohydratbildung im wesentlichen vermieden werden kann, (ii) das besagte Monohydrat oder eine Mischung des Monohydrates und des Hemihydrates in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das ausgewählt ist unter Methanol, Ethanol, Propanol und Aceton, und das 2 bis 10 Vol.-% Wasser enthält, unter Bedingungen auflöst, bei denen im wesentlichen Monohydratbildung vermieden wird, wobei das Lösungsmittel in einer auf das Volumen bezogenen Menge verwendet wird, die der 4- bis 8-fachen Menge, bezogen auf das Gewicht, des Monohydrates oder des Gemischs entspricht, und das Hemihydrat aus dem Lösungsmittel durch Abkühlen kristallisiert oder
(iii) die wasserfreie (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure in einem wässrigen Lösungsmittel, welches ausgewählt ist unter Methanol, Ethanol, Propanol und Aceton, und welches 2 bis 10 Vol.-% Wasser enthält, unter Bedingungen auflöst, bei denen im Wesentlichen Monohydratbildung vermieden wird, wobei das Lösungsmittel in einer auf das Volumen bezogenen Menge verwendet wird, die der 4- bis 8-fachen Menge, bezogen auf das Gewicht, der wasserfreien Carbonsäure entspricht, und das Hemihydrat aus dem Lösungsmittel durch Abkühlen kristallisiert.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur selektiven Herstellung von (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Monohydrat, welches umfasst, dass man eine Aufschlämmung von (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Hemihydrat oder eines Gemisches des Hemihydrates und des Monohydrates davon in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel, das mehr als 10 % Wasser bei einer Temperatur oder für eine Zeitspanne rührt, bei der im wesentlichen Hemihydratbildung vermieden werden kann.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Verfahren zur Herstellung des Hemihydrates

Das Lösungsmittel weist einen Wassergehalt auf, der im wesentlichen die Bildung von Monohydratkristallen verhindert. Ein bevorzugt verwendetes Lösungsmittel ist wässriges Ethanol. Besonders bevorzugt ist als Lösungsmittel wässriges Ethanol mit einem Wassergehalt im Bereich von etwa 2 bis etwa 10 %, insbesondere von 4 bis 5 % (V/V). Alle hier verwendeten Wassergehaltsangaben sind auf Volumen pro Volumen bezogen.
Das Lösungsmittel wird bevorzugt in einer auf das Volumen bezogenen 4- bis 8-fachen Menge (z. B. etwa 400 ml bis 800 ml/100 g; etwa 4 l bis 8 l/1 kg; usw.) der auf das Gewicht bezogenen Menge an (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, insbesondere der 5- bis 6-fachen Menge der (S)-9-Fluor-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure verwendet.
Eine besondere Ausführungsform dieses Aspektes der vorliegenden Erfindung umfasst, die (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl- 1-pipera-zinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure so zu behandeln, dass man sie nach dem Erwärmen in einem wässrigen Lösungsmittel auflöst. Vorzugsweise liegt die Erwärmungstemperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 80 ºC. Besonders bevorzugt beträgt die Erwärmungstemperatur 80 ºC.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform dieses Aspektes der vorliegenden Erfindung umfasst, die (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure so zu behandeln, dass man sie nach dem Erwärmen, gefolgt von Abkühlen in einem wässrigen Lösungsmittel auflöst. Bevorzugt liegt die Kühltemperatur in einem Bereich von etwa -5 bis etwa 25 ºC. Insbesondere bevorzugt beträgt die Kühltemperatur etwa 5 ºC. Das Abkühlen wird vorzugsweise für etwa 2 bis etwa 20 Stunden durchgeführt, besonders bevorzugt für etwa 4 Stunden.
Beim Verfahren zur Herstellung des Monohydrates weist das Lösungsmittel einen Wassergehalt auf, der im Wesentlichen die Hemihydratbildung verhindert, d. h. mehr als 10 % Wasser. Das wässrige Lösungsmittel ist vorzugsweise wässriges Ethanol.
Zusätzlich zu den Hemihydrat- (Levofloxacin-) und Monohydrat-Kristallformen können (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Kristalle als wasserfreie Kristalle vorliegen. Die Erfinder untersuchten die Konversion der Kristalle von einer Form in die andere und entwickelten daraus ein Verfahren zur Konversion hydrierter und wasserfreier Kristalle aus einer Kristallform in die andere. Das Konversionsverfahren ist unten zusammengefasst. Hemihydrat wässrige Aufschlämmung Monohydrat wässrige Lösungsmittelaufschlämmung Feuchtigkeitskontrolle Trocknen bei 60 ºC bei verm. Druck Wasserfreie Form
Von den oben gezeigten Konversionsverfahren wird die Konversion des Monohydrates in das Hemihydrat unten beschrieben.
Um das Hemihydrat aus dem Monohydrat zu erhalten, kann das Monohydrat vorzugsweise behandelt werden, indem man eine Aufschlämmung des Monohydrates in einem wässrigen Lösungsmittel mit einem spezifischen Wassergehalt von etwa 2 bis etwa 10 % rührt. Die Umsetzungsrate während dieses Verfahrens wird durch den Wassergehalt und die Behandlungstemperatur beeinflusst. Die Umsetzungsrate für den Erhalt des Hemihydrates bei einer konstanten Temperatur steigt nämlich mit der Abnahme des Wassergehaltes des wässrigen Lösungsmittels Andererseits steigt die Umsetzungsrate in einem wässrigen Lösungsmittel mit einem konstanten Wassergehalt bei Erhöhung der Behandlungstemperatur. Beispielsweise ist die Konversion des Monohydrates in das Hemihydrat in wässrigem Ethanol mit einem Wassergehalt von 4 % bei 25 ºC nach etwa 30 Minuten beendet, während sie fast 5 Stunden bei gleichem Wassergehalt bei 15 ºC benötigt. Die Konversion in wässrigem Ethanol mit einem Wassergehalt von 8 % bei 40 ºC ist nach etwa 30 Minuten beendet, während die Konversion bei 25 ºC oder weniger und demselben Wassergehalt kaum fortschreitet.
Eine Aufschlämmung kann hergestellt werden, indem man Kristalle mit dem verwendeten Lösungsmittel mischt oder indem man Kristalle aus der Lösung der Kristalle ausfällt.
Wie oben beschrieben wird die Konversion eines Hydrates durch den Wassergehalt des verwendeten Lösungsmittels, die Temperatur und die Behandlungsdauer beeinflusst. Wie oben beschrieben wird, ist ein geringerer Wassergehalt bevorzugt, z. B. 10 % oder weniger, insbesondere bevorzugt 2 bis 10 %.
Jedes mit Wasser mischbare Lösungsmittel kann bei der Konversion des Monohydrates in das Hemihydrat verwendet werden, sofern das Monohydrat darin löslich ist. Beispiele umfassen niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, und Aceton. Von diesen Lösungsmitteln ist Ethanol ganz besonders bevorzugt.
Andererseits kann die Konversion des Hemihydrates in das Monohydrat durchgeführt werden, indem man eine Aufschlämmung des Hemihydrates in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel mit einem bestimmten Wassergehalt rührt. Vergleichbar zur Umsetzung des Monohydrates zum Hemihydrat wird die Umsetzungsrate des Hemihydrates in das Monohydrat von verschiedenen Faktoren, wie auch Temperatur, beeinflusst. Beispielsweise ist die Konversion in etwa 4 Stunden bei 40 ºC beendet, dauert aber etwa 42 Stunden bei 5 ºC.
Im Gegensatz zur Konversion des Monohydrates in das Hemihydrat ist ein hoher Wassergehalt, z. B. 10 % oder mehr, bevorzugt.
Man untersuchte die Stabilität des Hemihydrates und des Monohydrates in einer Aufschlämmung in einem wässrigen Lösungsmittel. Als Ergebnis fand man, dass die Stabilität der Hydrate in einer Aufschlämmung in einem wässrigen Lösungsmittel von dem Wassergehalt der verwendeten wässrigen Lösungsmittel, von der Behandlungszeit und dem Behandlungszeitraum abhängen.
Rührt man bei hoher Temperatur für eine kurze Zeit, so ist sogar bei hohem Wassergehalt die stabile Kristallform die des Hemihydrates. Ist die Rührtemperatur andererseits niedrig, so liegt das Hemihydrat als stabile Form bei relativ niedrigerem Wassergehalt sogar für eine lange Zeit vor.
Rührt man beispielsweise bei 50ºC 60 Stunden, liegt das Hemihydrat als stabile Form bei einem Wassergehalt von 16 % vor. Wird der Wassergehalt auf 20 % erhöht, liegt das Monohydrat als stabile Form vor. Wenn man das Rühren bei 40 ºC durchführt, ist der Wassergehalt, bei dem das Hemihydrat als stabile Form vorliegen kann, so gering wie 10 %. In diesem Fall ist es jedoch möglich, den Rührzeitraum auf 8 oder mehr Stunden zu verlängern. Bei dieser Temperatur liegt das Monohydrat als stabile Form bei einem Wassergehalt von 14 % vor, jedoch werden Hemi- und Monohydrat bei einem Wassergehalt von 12 % beobachtet. Wenn man das Rühren bei 20 ºC 24 Stunden durchführt, liegt das Hemihydrat als stabile Form bei einem Wassergehalt von 8 % vor, während das Monohydrat als stabile Form bei einem Wassergehalt von 12 % vorliegt. Beide Hydrate werden gemeinsam bei einem Wassergehalt von 10 % beobachtet. Wenn das Rühren bei 5 ºC 3 Tage durchgeführt wird, liegt das Hemihydrat als stabile Form bei einem Wassergehalt von 6 % vor, während das Monohydrat als stabile Form bei einem Wassergehalt von 8 % vorliegt.
Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass das Zielhemihydrat frei von jedem Monohydrat erhalten werden kann, indem man ein Lösungsmittel mit niedrigem Wassergehalt bei der Umkristallisation oder Kristallisation von Levofloxacin verwendet und indem man vorzugsweise die Kristalle auflöst, indem man innerhalb einer kurzen Zeitspanne erwärmt und danach unmittelbar die Kristallisation bei einer niedrigen Temperatur durchführt. Andererseits zeigt die oben genannte Untersuchung der Stabilitäten der Hydrate in einer Aufschlämmung, dass ein Verfahren zur Herstellung des Hemihydrates in ein Verfahren zur Herstellung des Monohydrates verändert werden kann, indem beispielsweise die Temperatur erhöht oder der Behandlungszeitraum verlängert wird.
Aufgrund dieser Resultate werden besondere Bedingungen für die Umkristallisation und die Kristallisation diskutiert. Rohe Levofloxacin-Kristalle werden nämlich durch Erwärmen in einem wässrigen Lösungsmittel aufgelöst und dann unmittelbar abgekühlt, um die Kristallisation herbeizuführen.
Die Erwärmungstemperatur bei der Auflösung kann vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 80 ºC, insbesondere etwa 80 ºC, betragen. Die Kühltemperatur kann von etwa -5 bis etwa 25 ºC, vorzugsweise etwa 5 ºC, betragen. Die Abkühlungszeit kann etwa 2 bis etwa 20 Stunden, bevorzugt etwa 4 Stunden, betragen.
Wenn der Wassergehalt des Lösungsmittels bei der Auflösung der Kristalle beispielsweise so groß wie 50 % ist, genügt es, etwa dreimal soviel Lösungsmittel, bezogen auf die Kristalle (Volumen/Gewicht), zu verwenden. In diesem Fall können die erhaltenen Hemihydratkristalle mit dem Monohydrat kontaminiert sein, woraus man schließen kann, dass dieses Verhältnis von Lösungsmittel zu Kristallen ungeeignet ist, um Levofloxacin bei einem so hohen Wassergehalt herzustellen. Andererseits nimmt die Menge von Lösungsmittel, welches bei der Kristallisation benötigt wird, mit der Abnahme des Wassergehaltes des Lösungsmittels (z. B. von 50 % auf etwa 5 %) zu und beträgt beispielsweise das 5- oder 6-fache der Kristalle. In diesem Fall kann das gewünschte Hemihydrat jedoch ausschließlich erhalten werden und eine hohe Ausbeute von 95 % wird erzielt.
Das Lösungsmittels kann von etwa der 4-fachen bis etwa der 8-fachen, bevorzugt von der 5- bis 6-fachen Menge, bezogen auf die Menge von Kristallen, betragen (Volumen/Gewicht). Es ist nicht immer notwendig, das Lösungsmittel in der oben bezeichneten Menge von Beginn der Behandlung an zu verwenden. Das Levofloxacin kann nämlich vorläufig in einer größeren Menge Lösungsmittel aufgelöst werden; danach kann die resultierende Lösung konzentriert werden, um die Menge des Lösungsmittels zu kontrollieren.
Auch die Teilchengröße der Kristalle, die durch die Kristallisation erhalten werden, kann kontrolliert werden, indem man den Wassergehalt des Lösungsmittels reguliert. Im Falle von wässrigem Ethanol nimmt die Teilchengröße mit der Zunahme des Wassergehaltes zu. Die maximale Teilchengröße (etwa 18 µm) wird bei einem Wassergehalt von etwa 11 % erreicht. Nimmt der Wassergehalt jedoch weiter zu, dann nimmt die Teilchengröße nicht mehr weiter zu, sondern eher ab.
Am meisten bevorzugt führt man die Kristallisation von Levofloxacin bei Verwenden von Ethanol mit einem Wassergehalt von etwa 5 % durch, um Levofloxacinkristalle mit einer kleinen Teilchengröße zu erhalten.
Ferner ist es auch möglich einige Reinigungsschritte (z. B. Entfärbung unter Verwendung von Aktivkohle) zwischen der Auflösung der Rohkristalle und der Rekristallisation oder der Kristallisation anzuwenden.
Auch kann erfindungsgemäß beim Verfahren zur selektiven Herstellung des (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure-Hemihydrats oder -Monohydrats der Wassergehalt kontrolliert werden, indem man Wasser nach Vermischen (S)-9-Fluor- 3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure mit einem Lösungsmittel zugibt.
Ein Verfahren zum Trocknen der Kristalle ist unten beschrieben.
Das Ergebnis einer Differentialthermoanalyse zeigt, dass das Kristallwasser von Levofloxacinkristallen bei 70 ºC unter Atmosphärendruck oder bei 60 ºC unter vermindertem Druck unter Bildung wasserfreier Kristalle freigesetzt wird. Ein Verfahren, bei dem man das Lösungsmittel und das Kristallwasser vollständig entfernt und dann das Hemihydrat herstellt, indem man die Feuchtigkeit kontrolliert, ist ungeeignet, da das Anhydrid schlechte Eigenschaften zeigt. Um das Lösungsmittel allein vom Zielprodukt zu entfernen, müssen deshalb die Temperatur, der Grad der Druckverminderung und die Trockenzeit kontrolliert werden.
Deshalb liegt die Trockentemperatur vorzugsweise im Bereich von etwa 20 bis etwa 45 ºC, bevorzugt von 35 bis 40 ºC. Der verminderte Druck liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 6,49 x 10&supmin;&sup8; Pa bis etwa 1,30 x 10&supmin;&sup6; Pa (etwa 5 bis etwa 100 mmHg), bevorzugt von 6,49 x 10-8 Pa bis 1,30 x 10&supmin;&sup7; Pa (5 bis 10 mmHg). Die Trockenzeit beträgt bevorzugt 8 Stunden oder weniger.
Verschiedene Trockner, beispielsweise Kegel-Schneckentrockner, Vibro-Wirbelbetttrockner, Doppelkegel-Rotationstrockner oder Kammertrockner können beim Trockenverfahren angewandt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Beispiel 1

Man löste 28,9 kg Levofloxacin-Rohkristalle [(S)-9-Fluor-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Hemihydrat] in 375 l 4%-igem, wässrigem Ethanol unter Rühren. Danach gab man 0,87 kg Aktivkohle zu und das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Man wusch die Aktivkohle mit 4%-igem, wässrigem Ethanol. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und konzentriert, so dass sie ein Gesamtvolumen von etwa der 5-fachen Menge (Volumen/Gewicht) der anfänglichen Levofloxacin-Kristalle ergaben. Nachdem das Konzentrieren beendet war, ließ man das Gemisch unter Rühren über Nacht abkühlen. Danach ließ man das Gemisch stehen, während es auf 7 bis 15 ºC für 3 bis 4 Stunden abkühlte, um dadurch die Kristallisation anzuregen. Die dabei ausgefallenen Kristalle sammelte man mittels Filtrieren. Dadurch erhielt man 26,7 kg Kristalle. Diese Kristalle gab man in einen Kegel-Schneckentrockner und trocknete darin 4 Stunden unter vermindertem Druck bei erhöhter Temperatur. Dadurch erhielt man 25,8 kg trockenes Levofloxacin. Dieses Produkt wurde mittels instrumenteller Analyse als Levofloxacin identifiziert. Die physikalischen Daten des Levofloxacins (Hemihydrat) waren wie folgt:
Schmelzpunkt: 223 - 225 ºC (Zersetzung)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FNO&sub3;O&sub4; 1/2H&sub2;O
Berechnet: C 58,37, H 5,71, N 11,35
Gefunden: C 58,32, H 5,43, N 11,37

Wassergehalt (Karl-Fischer-Verfahren):

Berechnet: 2,43 %
Gefunden: 2,50 %

Differentialthermoanalyse:

Kristallwasserfreisetzungspunkt: 72,4 ºC
Gewichtsveränderung: 2,5 % (berechnet: 2,43 %) Schmelzpunkt: 234,0 ºC

Röntgenpulverbeugung (charakteristischer Peak):

2θ = 6,7º
13,2º
IR (charakteristischer Peak) : 3440 cm&supmin;¹
Bei den oben genannten Analysen wurden die folgenden Instrumente verwendet:
Wassergehalt: MKA-210, Kyoto Denshi Kogyo K. K.
Schmelzpunkt: 535, Büch Co. (bestimmt gemäß The Pharmacopoea of Japan)
Differentialthermoanalyse: TG/DTA20, Seiko I & E. Controller, SSC/580
Röntgenpulverbeugung: Geigerflex, Rigaku Denki K. K.
IR: 260-30, Hitachi Electric Co.

Beispiel 2

5,05 kg rohe Levofloxacin-Kristalle und 5%-iges, wässriges Ethanol wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, was 5,0 kg Kristalle ergab. Diese Kristalle wurden in einen Vibro-Wirbelbetttrockner gegeben und bei vermindertem Druck etwa 3,5 Stunden getrocknet. Man erhielt dadurch 4,67 kg trockenes Levofloxacin.

Beispiel 3

13,2 kg rohe Levofloxacin-Kristalle und 5%-iges, wässriges Ethanol wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, was 5,0 kg Kristalle ergab. Diese Kristalle wurden in einen Doppelkegelrotationstrockner gegeben und 3,5 Stunden getrocknet. Dadurch erhielt man 12,1 kg trockenes Levofloxacin.

Beispiel 4

5 g rohe Levofloxacin-Kristalle wurden zu 25 ml Wasser gegeben und in eine Aufschlämmung formuliert. Man rührte die erhaltene Aufschlämmung 20 Stunden bei 25 ºC. Die Kristalle wurden mittels Filtrieren gesammelt, mit 5 ml Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Sobald Massenkonstanz erreicht war, erhielt man 4,76 g (S)-9- Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Monohydrat. Die Analyse dieser Kristalle mittels Röntgenpulverbeugung bewies, dass das Produkt das Monohydrat war.
Die physikalischen Daten des Monohydrates waren wie folgt:
Schmelzpunkt: 225 - 228 ºC (Zersetzung)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FNO&sub3;O&sub4; H&sub2;O
Berechnet: C 56,93, H 5,80, N 11,07
Gefunden: C 57,05, H 6,11, N 11,05

Wassergehalt (Karl-Fischer-Verfahren):

Berechnet: 4,74 %
Gefunden: 4,70 %

Differentialthermoanalyse:

Kristallwasserfreisetzungspunkt: 62,0 ºC
Gewichtsveränderung: 4,8 % (berechnet: 4,74 %)
Schmelzpunkt: 232,7 ºC

Röntgenpulverbeugung (charakteristischer Peak):

2θ = 8,0º
11,5º
16,7º
18,0º
22,5º
IR (charakteristischer Peak) : 3540, 3440 cm&supmin;¹
In der oben beschriebenen Analyse wurden dieselben Instrumente wie in Beispiel 1 verwendet.

Beispiel 5

5 g rohe Levofloxacin-Kristalle wurden zu 50 ml Wasser gegeben und dann in der in Beispiel 4 beschriebenen-Weise behandelt. Dadurch erhielt man 4,44 g (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4- methyl-1-pipera-zinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Monohydrat.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die selektive Herstellung von Levofloxacin, d. h. kristallinen Hemihydrates, aus (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, die in einigen kristallinen Formen auftritt, in industriellern Maßstab. Ferner ermöglicht es die Herstellung des Monohydrates. Weiter ermöglicht das Verfahren die Einstellung der Teilchengröße der Zielverbindung durch Kontrolle der Kristallisationsbedingungen. Dadurch können Kristalle mit angemessener Teilchengröße leicht erhalten werden. Zusätzlich ist das erfindungsgemäße Trocknungsverfahren bei verschiedenen Trocknersystemen anwendbar.
Deshalb ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung unter industriellen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten besonders nützlich.

Claims

1. Verfahren zur selektiven Herstellung von (S)-9-Fluor-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäurehemihydrat, umfassend:

(i) das Rühren einer Aufschlämmung von (S)-9-Fluor-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2, 3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäuremonohydrat oder eines Gemisches des Monohydrates und des Hemihydrates davon in einem wäßrigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, welches Wasser in einer Menge von 10 Vol.-% oder weniger enthält, bei einer Temperatur und Dauer, bei denen eine Monohydratbildung im wesentlichen vermieden werden kann,

(ii) das Lösen rohen Levofloxacins oder des Monohydrats oder eines Gemisches des Monohydrates mit dem Hemihydrat in einem wäßrigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das ausgewählt ist unter Methanol, Ethanol, Propanol und Aceton und das 2 bis 10 Vol.-% Wasser enthält, unter Bedingungen, bei denen eine Monohydratbildung im wesentlichen vermieden wird, wobei das Lösungsmittel in einer auf das Volumen bezogenen Menge verwendet wird, die der 4- bis 8- fachen Gewichtsmenge des Monohydrates oder des Gemisches entspricht, und Kristallisieren des Hemihydrates aus dem Lösungsmittel durch Abkühlen, oder

(iii) Lösen von wasserfreier (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido(1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel, das ausgewählt ist unter Methanol, Ethanol, Propanol und Aceton und das 2 bis 10 Vol.-% Wasser enthält, unter Bedingungen, bei denen eine Monohydratbildung im wesentlichen vermieden wird, wobei das Lösungsmittel in einer auf das Volumen bezogenen Menge verwendet wird, die der 4- bis 8-fachen Gewichtsmenge des Monohydrates oder des Gemisches entspricht, und Kristallisieren des Hemihydrates aus dem Lösungsmittel durch Abkühlen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel in den Methoden (i), (ii) oder (iii) wäßriges Ethanol ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Wassergehalt des Lösungsmittels im Bereich von 4 bis 5 % liegt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel in einer auf das Volumen bezogenen Menge verwendet wird, die der 5- bis 8-fachen Gewichtsmenge der wasserfreien (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder des Monohydrates davon oder des Gemisches entspricht.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspruche, wobei die wasserfreie (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder das Monohydrat davon oder das Gemisch unter Erwärmen in dem Lösungsmittel gelöst wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Erwärmungstemperatur im Bereich von 50 bis 80ºC liegt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Erwärmungstemperatur 80ºC beträgt.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprtlche, wobei die Abkühlungstemperatur im Bereich von -5 bis 25ºC liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Abkühlungstemperatur 5ºC beträgt.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei 2 bis 20 Stunden abgekühlt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei 4 Stunden abgekühlt wird.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zusätzlich das Lösungsmittel aus den gebildeten Hemihydratkristallen durch Anwendung einer Trocknungstemperatur im Bereich von 20 bis 45ºC, eines reduzierten Drucks im Bereich von 6,49 x 10&supmin;&sup8; Pa bis 1,30 x 10&supmin;&sup6; Pa (5 bis 100 mmHg) und einer Trocknungszeit von 8 Stunden oder weniger entfernt wird.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in dem wäßrigen Lösungsmittel bei den Methoden ii) und iii) rohes Levofloxacin gelöst wird.

14. Verfahren zur selektiven Herstellung von (S)-9-Fluor-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2, 3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäuremonohydrat, umfassend das Rühren einer Aufschlämmung von (S)-9-Fluor- 3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäurehemihydrat oder eines Gemischs des Monohydrates und des Hemihydrates davon in Wasser oder einem wäßrigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, welches mehr als 10 % Wasser enthält, bei einer Temperatur und Dauer, bei denen eine Hemihydratbildung im wesentlichen vermieden werden kann.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das wäßrige Lösungsmittel Wasser ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das wäßrige Lösungsmittel wäßriges Ethanol ist.