KR970000045B1 - 수화물 결정을 선택적으로 제조하는 방법 - Google Patents

수화물 결정을 선택적으로 제조하는 방법 Download PDF

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KR970000045B1 KR1019910003413A KR910003413A KR970000045B1 KR 970000045 B1 KR970000045 B1 KR 970000045B1 KR 1019910003413 A KR1019910003413 A KR 1019910003413A KR 910003413 A KR910003413 A KR 910003413A KR 970000045 B1 KR970000045 B1 KR 970000045B1
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다이이치 세이야쿠 가부시키가이샤
스즈키 다다시
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Abstract

내용 없음.

Description

수화물 결정을 선택적으로 제조하는 방법
본 발명은 항미생물 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2, 3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 반수화물 및 1수화물의 선택적 제조방법에 관한 것이다.
레보플록사신(levofloxacine)은 JAN(일본 승인 명칭)에 따른 (S)-9-플루오로-3-메틸-10--(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 반수화물의 일반 명칭이며, 이것은 높은 항미생물 효과 및 높은 안전성을 나타내는 화합물이다[참조:JP-A-62-252790 또는 EP-A-0 206 283]. 본원에서 사용되는 용어 JP-A 및 EP-A는 각각 미심사 공개된 일본국 특허원 및 유럽 특허공보를 의미한다. 이와 같이, 레보플록사신은 우수한 합성 항미생물제로 기대된다.
반수화물인 레보플록사신 이외에, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산의 결정은 결정 속의 물 분자의 수가 상이한 1수화물 형태로 또는 이들 반수화물 및 1수화물을 탈수하여 수득한 무수 결정으로서 존재할 수 있다.
에탄올과 디에틸 에테르의 용매 혼합물 또는 진한 수성 암모니아와 에탄올의 용매 혼합물로부터의 재결정화 또는 결정화물 포함하는 레보플록사신의 제조방법은 공지되어 있다[참조 : 상기 인용된 JP-A-62-252790 또는 EP-A-0 206 283], 그러나, 진한 수성 에탄올의 용매 혼합물의 사용은, 표적 레보플록사신(반수화물 형태)과 함께, 이후로 간단히 1수화물이라고 불리는 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]밴즈옥사진-6-카복실산 1수화물의 결정화를 야기시킬 수 있다.
이러한 일수화물의 반수화물로의 전환은 실제로 달성하기 어려울 수 있다. 즉, 결정수를 1수화물로부터 제거하고 이렇게 수득된 무수 결정이 수분을 흡수하도록 하는 경우, 단지 원래의 1수화물만이 수득된다. 그러므로, 레보플록사신이 1수화물로 오염되는 경우, 재결정화 또는 결정화는 이러한 오염이 없어질 때까지 수행되어야만 한다.
또한, 결정수를 제거함으로써 수득한 무수 결정은 블로킹(blocking) 또는 스틱킹(sticking)을 야기시켜, 이들을 사용한 공업적 조작이 곤란하게 된다. 따라서, 탈수된 결정을 수화시켜 수화된 결정을 제조하는 방법은 공업적 공정으로서 부적합하다.
이런 상황하에서, 본 발명자들은 광범위한 연구를 수행해 왔다. 그 결과로, 본 발명자들은 어떤 1수화물도 포함하지 않는 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피넬라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 반수화물, 즉 레보플록사신을 결정화 조건을 조절함으로써 수득할 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 생성물을 바람직하지 않은 특성(예: 스틱킹 또는 블로킹)을 갖는 무수 결정으로 전환시킴 없이 용매를 완전히 제거할 수 있고, 표적 반수화물을 건조 조건을 조절함으로써 수득할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이와 같이, 본 발명자들은 반수화물 또는 1수화물을 서로 오염시킴 없이 용이하게 수득할 수 있음을 확인하였으며, 이를 근거로 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기 및 다른 목적 및 잇점은 결정화하는 동안 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산이 용해되는 수성 용매의 수 함량을 조절함을 특징으로 하여, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 반수화물 또는 1수화물을 선택적으로 제조하는 방법에 의해 수득된다.
본 발명은 합성 항미생물제의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 비교적 수함량이 낮은 수성 용매중에서 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산을 처리함을 특징으로 하여, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 반수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
용매는 1수화물 결정 형성을 실질적으로 방지하는 수 함량을 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게 사용되는 하나의 용매는 수성 에탄올이다. 보다 바람직하게는, 용매는 수 함량이 약 2 내지 약 10% 보다 바람직하게는 4 내지 5%(v/v)의 범위인 수성 에탄올이다. 본원에서 사용되는 모든 수 함량은 용적당 옹적에 의한 것이다.
용매는 바람직하게는 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산의 중량을 기본으로 하여 약 4 내지 약 8용적배의 양(예: 약 400ml 내지 800ml/100g: 약 4ℓ 내지 8ℓ/1kg 등), 더욱 바람직하게는 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산의 양의 5 내지 6용적배의 양으로 사용된다.
본 발명의 당해 바람직한 양태는 가열하는 동안 수성 용매에 용해시킴으로써 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산을 처리함을 포함한다. 바람직하게는, 가열온도는 약 50 내지 약 80℃의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 가열온도는 약 80℃이다.
본 발명의 당해 측면의 또 다른 양태는 가열하는 동안 수성 용매에 용해시킨 다음 냉각시킴으로써 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산을 처리함을 포함한다. 바람직하게는, 냉각온도는 약 -5 내지 약 25℃이다. 더욱 바람직하게는, 냉각온도는 약 5℃이다. 냉각은 바람직하게는 약 2 내지 약 20시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 4시간 동안 수행한다.
본 발명의 다른 측면을 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6카복실산을 수 함량이 비교적 높은 수성 용매 또는 물중에서 처리함을 포함하여 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 1수화물을 제조하는 것에 관한 것이다. 이때, 용매는 반수화물 형성을 실질적으로 방지하는 수 함량을 갖는다. 수성 용매는 바람직하게는 수성 에탄올이다.
반수화물(레보플록사신) 및 1수화물 결정 형태 이외에도, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 결정은 무수결정으로 존재할 수 있다. 본 발명자들은 이들 결정의 하나의 형태로부터 또 다른 형태로의 전환에 대해 조사 하였으며, 그리하여 수화된 결정 및 무수 결정을 하나의 결정 형태로부터 또 다른 형태로 전환시키는 방법을 개발해내는데 성공하였다. 전환방법은 하기에 요약되어 있다.
Figure kpo00001
상기의 전화공정중에서, 1수화물이 반수화물로의 전환을 하기에 기술한 것이다. 1수화물로부터 반수화물을 수득하기 위해, 1수화물을 약 2 내지 약 10%의 특정 수 함량을 갖는 수성 용매중에서 1수화물의 슬러리를 교반함으로써 바람직하게 처리할 수 있다. 이 공정동안 전환 속도는 수 함량 및 처리온도에 의해 영향을 받는다. 즉 상온에서 반수화물을 수득하기 위한 전환속도는 수성 용매의 수 함량이 감소함에 따라 증가한다. 한편, 수 함량이 일정한 수성 용매중에서의 전환속도는 처리 온도의 상승에 따라 증가한다. 예를 들어, 25℃에서 수 함량이 4%인 수성 에탄올중에서 1수화물의 반수화물로의 전환은 약 30분내에 완결되며, 반면 15℃에서는 동일한 수 함량에서 약 5시간이 요구된다. 40℃에서 수 함량이 8%인 수성 에탄올중에서의 전환은 약 30분내에 완결되며, 반면 25℃ 이하에서는 동일한 수 함량에서 전환이 거의 진행되지 않는다.
슬러리는 결정을 사용되는 용매와 혼합함으로써, 또는 결정 용액으로부터 결정을 침전시킴으로써 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, 수화물의 전환은 사용되는 용매의 수함량, 처리 온도 및 처리 기간에 의해 영향을 받는다. 상기한 바와 같이 수 함량이 낮을수록, 예를 들어, 10% 이하, 더욱 바람직하게는 2 내지 10%인 것이 바람직하다.
1수화물이 용해될 수 있는 경우, 모든 수혼화성 용매를 1수화물의 반수화물로의 전환에 사용할 수 있다. 이의 예에는 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 프로판올) 및 아세톤이 포함된다. 이들 용매중에서, 에탄올이 가장 바람직하다.
한편, 반수화물의 1수화물로의 전환은 물 또는 특정 수 함량을 갖는 수성 용매중에서 반수화물의 슬러리를 교반함으로써 수행할 수 있다. 1수화물의 반수화물로의 전환과 유사하게, 이 경우에서 반수화물로부터 1수화물로의 전환속도는 온도를 포함하는 여러 인자들에 의해 영향을 받는다. 물중에서의 전환은 고온에서 보다 빠르게 진행된다. 예를 들어, 40℃에서의 전환은 약 4시간내에 완결되지만, 5℃에서는 약 42시간이 요구된다.
1수화물로부터 반수화물로의 전환과는 반대로, 높은 수 함량, 예를 들어, 10% 이상이 바람직하다.
수성 용매중의 슬러리로 존재하는 반수화물 및 1수화물의 안정성을 조사하였다. 그 결과로, 수성 용매주의 슬러리로 존재하는 수화물의 안정성은 사용되는 수성 용매의 수 함량, 처리 온도 및 처리기간에 의존함을 밝혀냈다.
교반을 단기간내에 고온에서 수행하는 경우, 심지어는 높은 수 함량에서도 안정한 결정 형태는 반수화물이다. 한편, 교반온도가 낮은 경우에는, 반수화물은 장시간에서 조차 비교적 낮은 수 함량에서 안정한 형태로 존재한다.
예를 들어, 교반을 50℃에서 60시간 동안 수행하는 경우, 반수화물은 16%의 수 함량에서 안정한 형태로서 존재한다. 수 함량이 20%로 상승하는 경우에는 1수화물이 안정한 형태로서 존재한다. 교반을 40℃에서 수행하는 경우, 반수화물이 안정한 형태로서 존재할 수 있는 함량은 10% 정도로 낮다. 그러나, 이러한 경우, 교반기간을 8시간 이상으로 연장하는 것이 가능하다. 당해 온도에서, 1수화물은 14%의 수 함량에서 안정한 형태로서 존재하지만, 반수화물 및 1수화물은 둘 다 12%의 수 함량에서 관찰된다. 교반을 20℃에서 24시간동안 수행하는 경우, 반수화물은 8%의 수 함량에서 안정한 형태로 존재하는 반면, 1수화물은 12%의 수 함량에서 안정한 형태로 존재한다. 양쪽 수화물이 함께 10%의 수 함량에서 관찰된다. 교반을 5℃에서 3일 동안 수행하는 경우, 반수화물은 6%의 수 함량에서 안정한 형태로 존재하는 반면, 1수화물은 8%의 수 함량에서 안정한 형태로 존재한다.
이들 결과는 레보플록사신의 재결정화 또는 결정화에서 수 함량이 낮은 용매를 사용함으로써, 바람직하게는 단기간내에 가열에 의해 결정을 용해시킨 다음 즉시 낮은 온도에서 결정화를 수행함으로써 어떤 1수화물도 함유하지 않은 표적 반수화물을 수득할 수 있음을 명백히 보여준다. 한편, 슬러리에서의 수화물의 안정성에 대한 상술한 바와 같은 조사는 반수화물을 제조하는 방법이, 예를 들어, 온도를 상승시키거나 처리기간을 연장시킴으로써 1수화물을 제조하는 방법으로 변화될 수 있음을 보여준다.
이들 사실을 근거로, 재결정화 또는 결정화를 위한 특정 조건에 대하여 논의한다. 즉, 조악한 레보플록사신 결정을 수성 용매중에서 가열하여 용해시킨 직후, 결정화를 유도하기 위해 냉각시킨다.
용해시 가열 온도는 바람직하게는 약 50 내지 약 80℃의 범위, 보다 바람직하게는 약 80℃일 수 있다. 냉각온도는 약 -5 내지 약 25℃의 범위, 바람직하게는 약 5℃일 수 있다. 냉각기간은 약 2 내지 약 20시간의 범위, 바람직하게는 약 4시간 일 수 있다.
용매의 수 함량이, 예를 들어, 결정의 용해시 50% 정도로 높은 경우, 결정을 기준으로 하여 약 3배의 용매(용적/중량)를 사용하는 것이 충분하다. 그러나, 이러한 경우, 수득된 반수화물 결정은 1수화물로 오염될 수 있는데, 이는 결정에 대한 이러한 용매의 비가 수 함량이 위에서 언급한 바와 같이 높은 레보플록사신을 제조하는데 부적합함을 암시한다. 한편, 결정화에서 요구되는 용매의 양은 용매의 수 함량이 감소(예를 들어, 50%에서 약 5%로)함에 따라 증가하는데, 예를 들어, 결정의 5 내지 6배 정도의 양이다. 그러나, 이 경우에, 목적하는 반수화물을 독점적으로 수득할 수 있으며, 95%의 높은 수율이 달성된다.
용매의 양은 결정의 양(용적/중량)을 기준으로 하여 약 4 내지 약 8배, 바람직하게는 5 내지 6배 범위일 수 있다. 처리의 개시부터 용매를 상기 특정화된 양으로 사용할 것이 항상 요구되지는 않는다. 즉, 레보플록사산을 예비적으로 더 많은 양의 용매에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 용매의 양을 조절하기 위해 농축시킬 수 있다.
또한, 결정화에 의해 수득된 결정의 입자 크기는 용매의 수 함량을 조절함으로써 조절할 수 있다. 수성 에탄올의 경우, 입자 크기는 수 함량이 증가함에 따라 증가한다. 최대 입자 크기(약 18*)는 약 11%의 수 함량에서 달성된다. 그러나, 수 함량이 더 한층 증가하는 경우, 입자 크기는 더 이상 증가하지 않고 오히려 감소한다.
가장 바람직하게는, 입자 크기가 작은 레보플록사신 결정을 수득하기 위해, 레보블록사신의 결정화를 수 함량이 약 5%인 에탄올을 사용하여 수행한다. 또한, 조악한 결정의 용해와 재결정화 또는 결정화 사이에 몇몇 정제단계(예를 들어, 활성 탄소를 사용한 탈색화)를 사용하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명에 따른(S)-9-플루오로-3-메틸 -10-(4-메틸 1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사신-6-카르복실산 반수화물 또는 1수화물의 선택적 제조방법에서, 수 함량은 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산을 용매와 혼합한 후 물을 가함으로써 조절할 수 있다.
결정을 건조시키는 방법은 아래에 기술되어 있다.
시차 열 분석의 결과는 결정수가 대기압하 약 70℃에서 또는 감압하 약 60℃에서 레보플록사신 결정으로부터 유리되어, 무수 결정이 생성됨을 나타낸다. 무수물은 불량한 특성을 나타내므로, 용매 및 결정수를 완전히 제거한 다음, 수분을 조절함에 의해 반수화물을 제조함을 특징으로 하는 공정은 부적합하다. 따라서, 목적라는 생성물로부터 용매를 단독으로 제거하기 위해서는, 온도, 감압의 정도 및 건조시간을 조절하여야 한다.
따라서, 건조온도는 바람직하게는 약 20 내지 약 45℃, 보다 바람직하게는 35 내지 40℃의 범위이다. 감압은 바람직하게는 약 5 내지 약 100mmHg, 보다 바람직하게는 5 내지 10mmHg의 범위이다. 건조시간은 바람직하게는 8시간 이하이다.
건조방법은 여러 건조기, 예를 들어, 원추형-스크류-건조기(conical-screw drier), 진동-유동성 건조기(vibro-fluidizing drier), 이중-원추체 회전 건조기(double-cone rotating drier) 또는 간막이 접시 건조기(compartment tray drier)에 적용될 수 있다. 본 발명을 제한하는 것이 아니라 더 한층 예시하기 위해 하기 실시예를 제시한다.
[실시예 1]
레보플록사신[(S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 반수화물의 조결정 28.9kg을 교반하에 4% 수성 에탄올 375ℓ에 용해시킨다. 활성탄 0.87kg을 가한 후, 수득한 혼합물을 여과한다. 활성탄 4% 수성 에탄올로 세척한다. 여액 및 세척액을 합한 다음, 총 용적이 초기 레보플록사신 결정의 약 5배(용적/중량)가 되도록 농축시킨다. 농축을 완결한 후, 혼합물을 밤새 교반하면서 냉각시킨다. 그 다음에, 3 내지 4시간 동안 7 내지 15℃로 냉각시키면서 정치시켜 결정화를 유도한다. 이와 같이 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 이와 같이 하여, 결정 26.7kg을 수득한다. 이들 결정을 원추형-스크류 건조기에 팩킹하고 건조기 안에서 감압하에 승온에서 4시간 동안 건조시킨다. 이와 같이 하여, 무수 레보플록사신 25.8kg을 수득한다. 당해 생성물을 기기 분석하여 레보플록사신임을 확인한다. 레보플록사신(반수화물)의 물리적 데이터는 다음과 같다.
융점 : 223 내지 225℃(분해)
C18H20FNO3O4·1/2H20에 대한 원소분석 :
계산치 : C;58.37, H;5071, N;11.35
설측치 : C;58.32, H;5.43, N;11.37
수 함량[칼-피셔(Karl-Fischer)의 방법]:
계산치 : 2.43%
설측치 : 2.50%
시차 열 분석
결정 수 유리점 : 72.4℃
중량 변화율 : 2.5%(계산치: 2.43%)
융점 : 234.0℃
X-선 회절 분말법(특징적 피이크):
2θ=6.7˙
13.2˙
IR(특징적 피이크): 3440cm-1
상기 분석에서, 하기 기기가 사용되었다.
수 함량 : MKA-210[제조회사: 교토덴시코교 가부시키가이샤(Kyoto Denshi Kogyo K.K.)]
융점 : 535[제조회사: 뷔흐 캄파니 (Buch Co.)](일본의 약전에 따라 측정함)
시차 열 분석 : TG/DTA 20[제조회사: 세이코(Seiko) I E] 콘트롤러, SSC/580
X-선 회절 분말법 : 가이거 플렉스(Geigerflex)[제조회사: 리가쿠덴키 가부시키가이샤(Rigaku Denki K.K.)]
IR : 260-30[제조회사: 히타치 일렉트릭 캄파니(Hitachi Electic Co.)]
[실시예 2]
조악한 레보플록사신 결정 5.05kg 및 수성 에탄올 5%를 실시예 1에 기술한 것과 동일한 방법으로 처리하여 결정 5.0kg을 수득한다. 이들 결정을 진동-유동성 건조기에 팩킹하고 감압하에서 약 3.5시간 동안 건조시킨다. 이와 같이 하여, 무수 레보플록사신 4.67kg을 수득한다.
[실시예 3]
조악한 레보플록사신 결정 13.2kg 및 수성 에탄올 5%를 실시예 1에 기술한 것과 동일한 방법으로 처리하여 결정 5.0kg을 수득한다. 이들 결정을 이중-원추체 회전 건조기에 패킹하고 약 3.5시간 동안 건조시킨다. 이렇게 하여, 무수 레보플록사신 12.1kg을 수득한다.
[실시예 4]
조악한 레보슬록사신 결정 5g을 물 25ml에 가하고 슬러리로 제형화한다. 수득한 슬러리를 25℃에서 20시간 동안 교반한다. 겨렁을 여과로 수집하고 물 5ml로 세척한 다음, 감압하에서 실온에서 건조시킨다. 일정한 중량에 이르면, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사신-6-카르복실산 1수화물 4.76g을 수득한다. X-선 회절 분말법에 의한 이들 결정에 대한 분석 결과는 생성물이 1수화물임을 증명해준다.
1수화물의 물리적 데이터는 하기와 같다.
융점 : 225 내지 228℃(분해)
C18H20FNO3O4·H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 56.93, H;5.80, N;11.07
실측치 : C;57.05, H;6.11, N;11.05
수 함량 (칼-피셔의 방법):
계산치 : 4.74%
실측치 : 4.70%
시차 열 분석
결정 수 유리점 : 62.0℃
중량 변화율 : 4.8%(계산치: 4.74%)
융점 : 232.7℃
X-선 회질 분말법(특징적 피이크):
2θ=8.0˙
11.5˙
16.7˙
18.0˙
22.5˙
IR(특징적 피이크)3540, 3440cm-1
상기 분석에서는, 실시예 1에 기술한 것과 동일한 기기가 사용된다.
[실시예 5]
조악한 레보플록사신 결정 5g을 물 50ml에 가한 다음, 실시예 4에 기술한 것과 동일한 방법으로 처리한다. 이와 같이 하여, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 1수화물 4.44g을 수득한다.
본 발명의 방법은 산업적 규모로, 몇몇 결정 형태로 존재하는 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산으로부터 레보플록사신, 즉 결정성 반수화물의 선택적 제조를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 방법은 1수화물의 제조를 가능하게 한다. 더욱이, 본 발명의 방법은 결정화 조건을 조절함으로써 표적 화합물의 입자 크기를 조절할 수 있게 한다. 그리하여, 적당한 입자 크기의 결정을 용이하게 수득할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 건조조건은 여러 가지 건조 시스템에 적용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 산업적 및 경제적 관점에서 매우 유용하다.
본 발명을 이의 특정 양태를 참조로 상세하게 기술하였지만, 본 발명의 정신 및 영역을 이탈함이 없이 다양한 변화 및 변형을 수행할 수 있음이 본 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.

Claims (28)

  1. 결정화 동안 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산이 용해되는 수성 용매와 수 함량을 조절함을 특징으로 하여, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 반수화물 또는 1수화물을 선택적으로 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매의 수 함량이 반수화물이 생성되도록 낮은 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매의 수 함량이 실질적으로 1수화물의 형성을 방지하는 정도인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 수성 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 아세톤중에서 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 수성 용매가 에탄올인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 용매의 수 함량이 약 2 내지 약 10%의 범위인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 용매의 수 함량이 4 내지 5%의 범위인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 용매가 당해 용매에 용해되어 있는 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 결정 형태의 중량을 기준으로 한 양의 약 4 내지 약 8용적배의 양으로 사용되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 당해 용매에 용해되어 있는 (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 결정 형태의 중량을 기준으로 한 양의 5 내지 6용적배의 양으로 사용되는 방법.
  10. 제2항에 있어서, (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 결정 형태를 가열조건하에서 수성 용매에 용해시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 가열온도가 약 50 내지 약 80℃의 범위인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 가열온도가 약 80℃인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 가열조건하에서 용해단계 후, 반응 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 냉각온도가 약 -5 내지 약 25℃의 범위인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 냉각온도가 약 5℃인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 냉각이 약 2내지 약 20시간 동안 수행되는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 냉각이 약 4시간 동안 수행되는 방법.
  18. 제2항에 있어서, 무수 결정의 형성을 방지하도록 건조조건을 조절함으로써, 결정화 동안에 생성된 반수화물 결정으로부터 용매만을 단독으로 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 건조조건의 조절이 온도, 감압의 정도 및 건조시간의 조절을 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 건조조건의 범위가 약 20 내지 45℃이고, 감압 범위가 약 5 내지 약 100mmHg이며, 건조시간이 약 8시간 이하인 방법.
  21. 제2항에 있어서, 수성 용매에 용해된 결정 형태가 조악한 레보플록사신인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 용매의 수 함량이 1수화물 결정이 생성되도록 높은 방법.
  23. 제22항에 있어서, 수성 용매가 물인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 수성 용매가 수성 에탄올인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 용매의 수 함량이 실질적으로 반수화물의 결정 형성을 방지하는 정도인 방법.
  26. (S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산을 결정화 반응 동안 수성 에탄올에 용해시킴을 특징으로 하여, (S)-9-플루오르-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 반수화물을 제조하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 용매의 수 함량이 약 2 내지 약 10%의 범위인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 용매의 수 함량이 4 내지 5%의 범위인 방법.
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