PT96917B

PT96917B - Processo para a preparacao selectiva de cristais de hemi-hidrato ou mono-hidrato do acido (s)-9-fluoro-3-metil-1o-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7h-pirido{1,2,3-de} {1,4}benzoxazina-6-carboxilico

Info

Publication number: PT96917B
Application number: PT96917A
Authority: PT
Inventors: Yukio Sato; Atsushi Sato; Tatsuro Sumikawa; Tazuo Uemura
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1998-07-31
Also published as: PT96917A; US5545737A; EP0444678A1; ES2106739T3; GR3025276T3; ATE157666T1; IE910692A1; KR910016748A; YU48328B; IN172207B; EP0444678B1; DE69127485D1; TW208013B; DE69127485T2; KR970000045B1; HK1002730A1; YU35491A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO SELECTIVA DE CRISTAIS DE HEMI-HIDRATO OU MONO-HIDRATO DO ÁCIDO (S)-9-FLUORO-3-METIL-10-(4-METIL-l-PIPERAZINIL)-7-OXO-3,4-DI-HIDR0-7H-PIRID0[1,2,3-de] [1,4]-BENZOXAZINA-6-CARBOXÍLICO

A presente invenção diz respeito a um processo para a prepa ração selectiva de compostos antimicrobianos hemí-hidrato e mono-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-lO-(4-metil-l-piperazinil) -7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A levofloxacina, que é o nome comum do hemi-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-lO-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4di-hidro-7H-pirido[l,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico de acordo com JAN (Japanese Accepted Name), ê um composto que mostra elevada acção antimicrobiana e é muito seguro (vide o pedido de patente de invenção japonesa JP-A-62-252790 ou o pedido de patente de invenção europeia número EP-A-0 206 283). Os termos JP-A e EP-A tal como aqui se utilizam significam pedido de patente de invenção japonesa não examinado publicado e pedido de patente de invenção europeia publicado, respectivamente.

Assim, espera-se que este composto seja um excelente agente antimicrobiano de síntese.

Além da levofloxacina que é um hemi-hidrato, podem estar presentes cristais de ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, sob a forma de um mono-hidrato diferindo no numero de moléculas de ãgua no cristal, ou sob a forma de cristais anidros obtidos mediante desidratação destes hemiemono-hidratados

Conhece-se um processo para a preparação de levofloxacina que compreende a recristalização ou a cristalização de levofloxacina em uma mistura dissolvente de etanol e éter dietílico ou uma mistura de etanol e de uma solução aquosa de amoníaco (vide o pedido de patente de invenção japonesa publicado não examinado NQ. 62-252790 ou o pedido de patente de invenção europeia publicado NQ. 0 206 283, tal como se referiu anteriormente). Contudo, a utilização da última mistura dissolvente pode provocar a cristã lização do mono-hidrato do ãcido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, que daqui em diante será designado simplesmente por mono-hidrato, juntamente com a levofloxacina pretendida (a forma de hemi-hidrato). A conversão deste mono-hidrato pode ser difícil de conseguir na prática. Nomeadamente,

quando se remove a água de cristalizaçao do mono-hidrato e se deixa os cristais anidros assim obtidos retomar a humidade, apenas se obtêm o mono-hidrato inicial. Portanto, quando a levofloxacina está contaminada com o mono-hidrato, deve efectuar-se a recristalização ou a cristalização atê essa contaminação desaparecer.

Alêm disso, os cristais anidros obtidos mediante remoção da ãgua de cristalização originam o bloqueamento ou aderência, o que provoca problemas na operação industrial. Deste modo, um processo para a preparação de cristais hidratados mediante hidratação de cristais desidratados nao ê apropriado como processo industrial.

SUMÃRIO DA INVENÇÃO

Nestas circunstâncias, a requerente efectuou numerosos estudos. Como resultado, descobriu-se que o hemi-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metii-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico, ou seja a levofloxacina, isento de qualquer mono-hidrato pode ser obtido mediante controlo das condições de cristalização, Alêm disso, a requerente descobriu que o dissolvente pode ser totalmente removido sem converter o produto em cristais anidros com características indesejáveis, tais como aderência ou bloqueamento, e que se pode obter o hemi-hidrato pretendido.mediante controlo das condições de secagem. Deste modo, confirmou-se que o hemi-hidrato

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ou mono-hidrato podem ser facilmente obtidos sem contaminação de um com o outro, completando assim a presente invenção.

Este e outros objectos e vantagens da presente invenção são conseguidos por um processo para a preparação selectiva de um hemi-hidrato ou mono-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxllico, que consiste em controlar o teor de ãgua de um dissolvente aquoso no qual se dissolveu ácido (S)-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico durante a cristalização.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um hidrato de um agente antimicrobiano sintético. Num aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a prepa ração de hemi-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, que consiste em tratar ácido (S)-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico no seio de um dissolvente aquoso com um teor de água relativamente baixo.

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De preferência o dissolvente terá um teor de água que evita substancialmente a formação de cristais de mono-hidrato. Um dissolvente preferencialmente utilizado é o etanol aquoso. Com maior preferência, o dissolvente é etanol aquoso com um teor de ãgua compreendido entre cerca de 2 e cerca de 10%, com maior vantagem entre 4 e 5% (v/v). Todos os teores de água aqui indicados são expressos em volume por volume.

dissolvente ê utilizado de preferência em uma quantidade compreendida entre cerca de 4 e cerca de 8 vezes (por exemplo, cerca de 400 ml a 800 ml/100 g; cerca de 4 litros a 8 litros/1 kg; etc.), por volume, a quantidade, expressa em peso, de ácido (S)-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico, com maior preferência 5 a 6 vezes a quantidade de ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4 Jbenzoxazina-6-carboxilico.

Uma realização preferida deste aspecto da presente invenção consiste em tratar ãcido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-OXO-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilico mediante dissolução no seio de um dissolvente aquoso sob aquecimento. De preferência, aquece-se atê uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 80°C. Com maior preferência, aquece-se atê uma temperatura de cerca de 80°C.

6Uma outra forma de realizaçao deste aspecto da presente invenção consiste em tratar o ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-oxo-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico mediante dissolução em um dissolvente aquoso sob aquecimento, seguido de arrefecimento. De preferência, arrefece-se até uma temperatura compreendida entre cerca de -5°C e cerca de 25°C. Com maior preferência, arrefece-se até uma temperatura de cerca de 5°C. 0 arrefecimento é vantajosamente conduzido durante cerca de 2 atê cerca de 20 horas, com maior preferência durante cerca de 4 horas.

Um outro aspecto da presente invenção consiste em tratar o ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico em um dissolvente aquoso com um teor de ãgua relativamente elevado, ou em ãgua, para se obter um mono-hidrato do ãcido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico. Neste caso, o dissolvente tem um teor de ãgua que impede substancialmente a formação do hemi-hidrato. O dissolvente aquoso é de preferência etanol aquoso.

Alem das formas cristalinas hemi-hidrato (levofloxacina) e mono-hidrato, podem existir como cristais anidros cristais do ãcido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-OXO-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilico. A requerente estudou a conversão destes cristais outra e desenvolveu com êxito um processo para cristalinas hidratada e anidra uma na outra. A tiza-se o processo de conversão.

Suspensão aquosa

Hemi-hidrato , ——...... ............

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de uma forma na converter as formas seguir esquemaMono-hidrato

	k	Suspensão aquosa	de dissolvente	A
Controlo		Secagem a 60°C	Secagem a 60°C		Controlo
da		sob pressão	sob pressão		da
Humidade		reduzida	reduzida		Humidade
		t	1

Anidrido Anidrido

Entre' os processos de conversão indicados anteriormente, descreve-se a seguir a conversão do mono-hidrato no hemi-hidrato.

Para se obter o hemi-hidrato a partir de um mono-hidrato, deve tratar-se o mono-hidrato de preferência mediante agitação de uma suspensão do mono-hidrato em um dissolvente aquoso com um teor de ãgua específico compreendido entre cerca de 2 e cerca de 10L· A velocidade de conversão durante este processo é afectada pelo teor de ãgua e pela temperatura de tratamento. Designadamente, a velocidade de conversão para a obtenção de um hemi-hidrato

8a uma temperatura constante aumenta à medida que diminui o teor de água do dissolvente aquoso. Por outro lado, a velocidade de conversão num dissolvente aquoso com teor de água constante aumenta com a elevação da temperatura de tratamento. Por exemplo, a conversão do mono-hidrato no hemi-hidrato no seio de etanol aquoso com um teor de ãgua de 4%, à temperatura de 25°C, completa-se dentro de cerca de 30 minutos, enquanto são necessárias cerca de 5 horas para o mesmo teor de ãgua â temperatura de 15°C. A conversão no seio de etanol aquoso com um teor de água de 8% à temperatura de 40°C completa-se dentro de cerca de 30 minutos, enquanto a conversão se faz dificilmente à temperatura de 25°C ou a uma temperatura inferior para o mesmo teor de ãgua.

Pode preparar-se uma suspensão misturando cristais com o dissolvente utilizado ou mediante precipitação de cristais na solução que contém os cristais.

Tal como se descreveu anteriormente, a conversão de um hidrato é efectada pelo teor de água do dissolvente utilizado e pela temperatura e pelo tempo de tratamento. Tal como se referiu, é possível um baixo teor de ãgua, por exemplo 10% ou menos, com maior vantagem 2 a 10%..

Qualquer dissolvente miscível com a ãgua pode ser utilizado na conversão do mono-hidrato no hemi-hidrato, desde que o mono-hidrato seja solúvel nesse dissolvente. Como exemplos podem

-9referir-se os álcoois inferiores tais como o metanol, etanol e propanol, e a acetona. Entre estes dissolventes, dá-se maior preferência ao etanol.

Por outro lado, a conversão do hemi-hidrato no mono-hidrato pode ser efectuada mediante agitação de uma suspensão do hemi-hidrato em água ou no seio de um dissolvente aquoso com um teor de ãgua específico. Tal como a conversão do mono-hidrato no hemi-hidrato, a velocidade de conversão do hemi-hidrato no mono-hidrato, neste caso, é afectada por vários factores que incluem a temperatura. A conversão no seio de ãgua efectua-se mais rapida mente a temperaturas mais elevadas. Por exemplo, a conversão completa-se dentro de cerca de 4 horas à temperatura de 40°C mas requer cerca de 42 horas ã temperatura de 5°C.

Ao contrário da conversão do mono-hidrato no hemi-hidrato, é preferível um teor de ãgua elevado, por exemplo 10% ou mais.

Estudaram-se as estabilidades do hemi-hidrato e do mono-hidrato numa suspensão num dissolvente aquoso. Como resultado, verificou-se que as estabilidades dos hidratos numa suspensão num dissolvente aquoso dependem do teor de ãgua do dissolvente aquoso utilizado, da temperatura de tratamento e do tempo de tratamento.

Quando se efectua a agitação a uma temperatura elevada durante um curto período, a forma estável de cristais é o hemi-

-hidrato, mesmo para um teor de água elevado. Por outro lado, quando se efectua a agitação a uma temperatura baixa, o hemi-hidrato está presente como a forma estável para um teor de água relativamente baixo, mesmo para um período longo.

Por exemplo, quando se efectua a agitação â temperatura de 50°C durante 60 horas, o hemi-hidrato estã presente como a forma estável para um teor de água de 16%. Quando se eleva o teor de água atê 20%, a forma estável é o mono-hidrato. Quando se efectua a agitação à temperatura de 40°C, o teor de ãgua, para o qual a forma estável é o hemi-hidrato, ê da ordem de 10%. Contudo, neste caso é possível prolongar o período de agitação até 8 horas ou mais. A esta temperatura, a forma estável é o mono-hidrato para um teor de ãgua de 14%, mas para um teor de ãgua de 12% o hemi-hidrato e o mono-hidrato estão ambos presentes. Quando se efectua a agitação â temperatura de 20°C durante 24 horas, a forma estável é o hemi-hidrato para um teor de ãgua de 8%, enquanto se verifica a ocorrência do mono-hidrato como forma estável para um teor de água de 12%. Ambos os hidratos ocorrem juntamente para um teor de ãgua de 10%. Quando se efectua a agitação à temperatura de 5°C durante 3 dias, a forma estável ê o hemi-hidrato para um teor de água de 6%, enquanto para um teor de ãgua de 8% a forma estável é o mono-hidrato.

Estes resultados mostram claramente que o hemi-hidrato pretendido isento de qualquer mono-hidrato pode ser obtido

-11utilizando um dissolvente com baixo teor de água na recristalização ou na cristalização da levofloxacina, de preferência dissol. vendo os cristais com aquecimento durante um curto período e efectuando imediatamente a cristalização a uma temperatura baixa. Por outro lado, os resultados anteriores sobre as estabilidades dos hidratos numa suspensão mostram que um processo para a preparação do hemi-hidrato pode ser alterado para um processo para a preparação do mono-hidrato, por exemplo, mediante elevação da temperatura ou prolongando o período de tratamento.

Com base nestes resultados, discutem-se em seguida as condições particulares para a recristalização ou para a cristalização. Designadamente, dissolvem-se os cristais da levofloxacina impura num dissolvente aquoso com aquecimento e depois arrefece-se imediatamente, de modo a induzir a cristalização.

A temperatura de aquecimento para a dissolução está de preferência compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 80°C, sendo com maior vantagem igual a cerca de 80°C. A temperatura de arrefecimento está compreendida entre cerca de 5°C e cerca de 25°C, sendo de preferência igual a cerca de 5°C. 0 período de arrefecimento está compreendido entre cerca de 2 e cerca de 20 horas, sendo com vantagem igual a cerca de 4 horas.

Quando o teor de água do dissolvente for, por exemplo, da ordem dos 50% para a dissolução dos cristais, ê suficiente

utilizar cerca de 3 vezes a quantidade de dissolvente em relação aos cristais (volume/peso). No entanto, neste caso, os cristais de hemi-hidrato obtidos podem estar contaminados com o mono-hidrato, o que segere que esta relação entre dissolvente e cristais é inadequada para a preparação da levofloxacina para este teor de ãgua elevado. Por outro lado, a quantidade de dissolvente requerida na cristalização aumenta â medida que diminui o teor de ãgua (por exemplo, desde 50% até cerca de 5%) do dissolvente, por exemplo, 5 a 6 vezes a quantidade de cristais. Porém, neste caso, pode obter-se exclusivamente o hemi-hidrato pretendido e conseguir-se um rendimento da ordem dos 95%.

A quantidade de dissolvente pode estar compreendida entre cerca de 4 e cerca de 8 vezes, de preferência entre 5 e 6 vezes, com base na quantidade de cristais (volume/peso). Nem sempre é necessário utilizar o dissolvente na quantidade indicada antes desde o início do tratamento. Nomeadamente, pode dissolver-se inicialmente a levofloxacina em uma quantidade maior de dissolvente e em seguida concentrar-se a solução obtida de modo a controlar a quantidade do dissolvente.

Além disso, o tamanho das partículas dos cristais obtidos por cristalização pode ser controlado mediante ajustamento do teor de ãgua do dissolvente. No caso do etanol aquoso, o tamanho das partículas aumenta â medida que aumenta o teor de água. Obtém-se o tamanho máximo das partículas (cerca de 18 Um) para um

13teor de água de cerca de 11%. Porém, aumentando mais o teor de água o tamanho das partículas não aumenta, antes diminui. Com maior preferência, efectua-se a cristalização da levofloxacina mediante utilização de etanol com um teor de água de cerca de 5%, para se obter cristais de levofloxacina com um pequeno tamanho de partículas.

Além disso, é também possível efectuar alguns passos de purificação (por exemplo, descoloração com carvão activado) entre a dissolução dos cristais impuros e a recristalização ou a cristalização.

Além disso, no processo para a preparação selectiva de hemi-hidrato ou mono-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-lO-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, de acordo com a presente invenção, pode controlar-se o teor de ãgua mediante adição de água após mistura de ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico com um dissolvente.

A seguir descreve-se um processo para a secagem dos cristais.

Os resultados da análise térmica diferencial indicam que a água de cristalização se liberta dos cristais da levofloxacina a uma temperatura de cerca de 70°C sob pressão atmosférica ou a uma

-utemperatura de cerca de 60°C sob pressão reduzida, para se obter cristais anidros. 0 processo, que consiste em remover completamente o dissolvente e a ãgua de cristalização obtendo em seguida o hemi-hidrato mediante controlo da humidade, ê inadequado, visto que a forma anidra apresenta uma baixa pureza. Portanto, para se remover o dissolvente sozinho do produto pretendido devem controlar-se a temperatura, o grau da redução da pressão e o tempo de secagem.

Portanto, a temperatura de secagem estará com vantagem compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 45°C, com maior preferência entre 35°C e 40°C. A pressão reduzida estã de preferência compreendida entre cerca de 5 e cerca de 100 mnHg, com maior vantagem entre 5 e 10 mnHg. 0 tempo de secagem será com vantagem -de 8 horas ou inferior.

O processo de secagem ê aplicável a vários secadores, por exemplo o secador de parafuso cónico, o secador de vibro-fluidação, o secador de cone duplo rotativo ou o secador de tabuleiro em compartimento.

Para ilustrar melhor a presente invenção e sem de algum modo a limitarem, apresentam-se os exemplos seguintes.

EXEMPLO 1

Dissolvem-se 28,9 kg de cristais impuros de levofloxacina [hemi-hidrato do ácido [(S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-pipera zinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilixo] em 375 litros de etanol aquoso a 4%, com agitação. Após adição de 0,87 kg de carvão activado, filtra-se a mistura obtida. Lava-se o carvão activado com etanol aquoso a 4X.

Reúnem-se o filtrado e o líquido de lavagem e concentra-se para se obter um volume total de cerca de 5 vezes (volume/peso) a quantidade inicial de cristais' de levofloxacina. Depois de completada a concentração, deixa-se arrefecer a mistura com agitação durante a noite. Em seguida, deixa-se em repouso enquanto se arrefece atê uma temperatura compreendida entre 7°C e 15°C, durante 3 a 4 horas, para deste modo induzir a cristalização. Recolhem-se por filtração os cristais precipitados. Deste modo, obtém-se 26,7 kg de cristais. Carregam-se estes cristais num secador de parafuso cónico e seca-se sob pressão reduzida a uma temperatura elevada durante 4 horas. Assim, obtém-se 25,8 kg de levofloxacina seca. Identifica-se este produto como sendo levoflo xacina por análise instrumental. Os dados físicos da levofloxacina (hemi-hidrato) são os seguintes :

P.F. : 223°-225°C (decomposição)

Análise elementar : para C^g^QFNOgO^ · 1/21^0

Calculada : C 58,37; H 5,71; N 11,35

Determinada : C 58,32; H 5,43; N 11,37

Z¹⁶-

Teor de água (método de Karl-Fisher) :

Calculado : 2,43%

Determinado : 2,50%

Análise térmica diferencial :

ponto de libertação da agua de cristalizaçao : 72,4 C variação de peso : 2,5% (calculado : 2,43%)

P.F. : 234,0°C

Método de difracção de raio X por pó (pico característico):

= 6,7°

13,2°

IV (pico característico) : 3440 cm^-l

Nas análises referidas antes, utilizaram-se os instrumentos indicados a seguir.

teor de água : MKA-I2L0, Kyoto Denshi Kogyo K.K.

ponto dé fusão : 535, Buch Co. (determinado de acordo com The Pharmacopoea of Japan)

Análise térmica diferencial : TG/DTA20, Seiko I & E. Controller,

SSC/580

Método de difracção de raios X por pó : Geigerflex, Rigaku Denki

K.K.

IV: 260-30, Hitachi Electric Co.

EXEMPLO 2

Tratam-se do modo descrito no Exemplo 1, 5,05 kg de cristais impuros de levofloxacina e etanol aquoso a 5%, para se obter 5,0 kg de cristais. Carregam-se estes cristais num secador de vibro-fluidização e seca-se sob pressão reduzida durante cerca de 3,5 horas. Deste modo obtém-se 4,67 kg de levofloxacina seca.

EXEMPLO 3

Tratam-se do modo descrito no Exemplo 1, 13,2 kg de cristais impuros de levofloxacina e etanol aquoso a 5%, para se obter 5,0 kg de cristais. Carregam-se estes cristais num secador rotativo de cone duplo e seca-se durante cerca de 3,5 horas. Deste modo, obtém-se 12,1 kg de levofloxacina seca.

EXEMPLO 4

A 25 ml de água adicionam-se 5 g de cristais impuros de levofloxacina e prepara-se uma suspensão. Agita-se a suspensão obtida â temperatura de 25°C durante 20 horas. Recolhem-se os cristais por filtração, lavam-se com 5 ml de água e secam-se à temperatura de ambiente sob pressão reduzida. Depois de atingir o peso constante, obtém-se 4,76 g de mono-hidrato do ãcido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico. A

análise destes cristais pelo método de difracção dos raios X por pó mostra que o produto é o mono-hidrato.

Os dados físicos do mono-hidrato são os seguintes :

P.F. : 225°-228°C (decomposição)

Análise elementar : para ^c18^H20^FNO3^O4-^H2°

Calculada : C 56,93; H 5,80; N 11,07 Determinada : C 57,05; H 6,11; N 11,05

Teor de ãgua (método Karl-Fisher) :

Calculado : 4,74%

Determinado : 4,70%

Análise térmica diferencial :

Ponto de libertação da ãgua de cristalização : 62,0°C 'Variação de peso : 4,8% (calculado : 4,74%)

P.F. : 232,7°C

Método de difracção de raios X por pó (pico característico) :

= 8,0°

11,5°

16,7°

18,0°

22,5°

IV (pico característico) : 3540, 3440 cm

Na análise anterior, utilizam-se os mesmos instrumentos que se irídix^eam no Exemplo 1.

-19EXEMPLO 5

A 50 ml de água adicionam-se 5 g de cristais impuros de levofloxacina e em seguida trata-se do modo que se descreveu no Exemplo 4. Assim, obtám-se 4,44 g de mono-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico.

processo da presente invenção permite a produção selectiva â escala industrial de levofloxacina, isto é, hemi-hidrato cristalino, a partir do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxa zina-6-carboxílico, que ocorre sob várias formas cristalinas.

Além disso, este processo permite a preparação do mono-hidrato. Também, permite o ajustamento do tamanho das partículas do composto pretendido mediante controlo das condições de cristalização. Assim, podem obter-se facilmente cristais com tamanho de partículas apropriado. Além disso, o método de secagem de acordo com a presente invenção é aplicável a vários sistemas de secagem.

Deste modo, o processo da presente invenção apresenta um grande interesse sob o ponto de vista industrial e económico.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em pormenor e com referência · aos seus aspectos específicos, é evidente para os especialistas na matéria que é possível efectuar várias alterações e modificações sem afastamento do espírito e do âmbito da invenção.

^20-

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação selectiva de hemi-hidra to ou mono-hidrato do ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-ΟΧΟ-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, caracterizado pelo facto de se controlar o teor de água de um dissolvente aquoso no qual se dissolve ãcido (S)—9—fluoro—3—metil—10—(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico durante uma cristalização.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte >21rizado pelo facto de o teor de água do dissolvente ser suficientemente baixo para se obter um hemi-hidrato.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado pelo facto de o dissolvente aquoso ter um teor de ãgua que impede substancialmente a formação de mono-hidrato.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, ca racterizado pelo facto de se escolher o referido dissolvente aquoso entre o metanol, o etanol, o propanol e a acetona.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado pelo facto de o dissolvente aquoso ser o etanol.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado pelo facto de o teor de água do dissolvente estar compreendido entre cerca de 2 e cerca de 10%.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado pelo facto de o teor de água do dissolvente estar compreendido entre 4 e 5%.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado pelo facto se utilizar o dissolvente em uma quantidade compreendida entre cerca 'de 4 e cerca de 8 vezes, em volume, a . -22 quantidade, em peso, da forma cristalina do ãcido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido [1,2,3-de] [l,4]benzoxazina-6-carboxílico nele dissolvido.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar o dissolvente em uma quantidade de 5 a 6 vezes, em volume, a quantidade, em peso, da forma cristalina de ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico nele dissolvido.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de compreender também um passo de dissolução da forma cristalina de ãcido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-6-carboxílico no dissolvente aquoso, sob condições de aquecimento.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de a temperatura de aquecimento estar compreendida entre cerca de 50° e cerca de 80°C.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de a temperatura de aquecimento ser de cerca de 80°C.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de compreender também um passo de arrefecimento da mistura reaccional depois do referido passo de dissolução sob condições de aquecimento.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, carac terizado pelo facto de a temperatura de arrefecimento estar compreendida entre cerca de -5° e cerca de 25°C.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, carac terizado pelo facto de a temperatura de arrefecimento ser de cer ca de 5°C.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 13, carac terizado pelo facto de se efectuar o arrefecimento durante cerca de 2 a cerca de 20 horas.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 13, carac terizado pelo facto de se efectuar o arrefecimento durante cerca de 4 horas.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de compreender também um passo de remoção do referido dissolvente isolado dos cristais de hemi-hidrato formados durante a cristalização mediante controlo das condições de f-u secagem, para evitar a formação de cristais anidros.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, carac terizado pelo facto de o referido controlo das condições de seca gem compreender o controlo da temperatura, do grau de redução da pressão e do tempo de secagem.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, carac terizado pelo facto de a temperatura de secagem estar compreendi da entre cerca de 20° e cerca de 45°C, a pressão reduzida· estar compreendida entre cerca de 5 e cerca de 100 mmHg e o tempo de secagem ser de cerca de 8 horas ou inferior.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a forma cristalina dissolvida no referido dissolvente aquoso ser levofloxacina impura.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido teor de água do dissolvente ser suficientemente elevado para se obterem cristais de mono-hidrato.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 22, carac terizado pelo facto de o dissolvente aquoso ser a água.

-25carac carac de
24. - Processo de acordo com a reivindicação 22, terizado pelo facto de o dissolvente aquoso ser o etanol.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 24, terizado pelo facto de o referido dissolvente ter um teor água que evita substancialmente a formação de cristais de hemi-hidrato.
26. - Processo para a preparação de hemi-hidrato do ãcido (S)—9—fluoro—3—metil—10—(4-metil-l-piperazinil)—7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, caracterizado pelo facto de se dissolver ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-de]-[l,4]benzoxazina-6-carboxílico em etanol aquoso durante uma reacção de cristalização.
27. - Processo de acordo com a reivindicação 26, carac terizado pelo facto de o teor de água do dissolvente estar compreendido entre cerca de 2 e cerca de 10%.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 27, carac terizado pelo facto de o teor de ãgua do dissolvente estar compreendido entre 4 e 5%.

Lisboa, 28 de Fevereiro O Agente Oi.c.al da Propnedadeln

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