PT1237853E

PT1237853E - Proceso para remover solvente vestigial de um material.

Info

Publication number: PT1237853E
Application number: PT00985741T
Authority: PT
Inventors: William Tully
Original assignee: Pfizer Science & Tech Ltd
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2007-05-31
Also published as: GB2370037A; EP1237853B1; CA2389571A1; ATE358119T1; CY1106555T1; AU2214901A; DE60034144T2; JP2003517036A; MXPA02004080A; WO2001044173A1; US20020152629A1; GB2370037B; EP1237853A1; US6684526B2; DK1237853T3; ES2282157T3; DE60034144D1; GB0208187D0

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA REMOVER SOLVENTE VESTIGIAL DE UM MATERIAL"

CAMPO DO INVENTO O invento refere-se a um processo à escala industrial para remover solvente vestigial de um material, especialmente de um material higroscôpico. Em particular, o invento refere-se a um processo aperfeiçoado para produzir suramína, o sal hexassódico de uma naftilureia polissulfonada, ácido 8,8'-[carbonilbis[imino-3,1- fenileno-carbonilimino(4-metil-3,1-

fenileno)carbonilimino]]-bis-1,3,5-naftalenotrissulfónico. ANTECEDENTES DO INVENTO A suramina tem sido utilizada clinicamente desde a década de 1920 como agente anti-parasitário e mais recentemente foi mostrado que é activa no tratamento de cancro metastãtico; Stein et al., J. Clín. Oncology 1989; 7(4) : 499-508. As Patentes dos Estados Unidos números 5 767 110 e 5 597 830 descrevem o efeito sinergético da suramina em combinação com um alcaloide da vinca ou estramustina para o tratamento de cancro.

Adicionalmente, a suramina pode ser utilizada para o tratamento de doenças autoimunes e alérgicas, como artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, nefrite glomerular, lúpus eritematoso sistémico, 2 polímiosite, síndroma de Sjogren, asma e outras doenças alveolares inflamatórias. A suramina também pode ser utilizada para o tratamento de SIDA e vírus da leucemia humana de células T. 0 processo de produção de suramina é bem conhecido, patente GB 224 849; no entanto, verificou-se inesperadamente que, por escalamento para a escala industrial comercial, o regime de secagem do produto final era lento e difícil de optimizar de modo a obter o produto acabado desejado. Verifícou-se que estavam presentes no produto final níveis inaceitáveis de solventes reaccionais. Surgem problemas semelhantes na secagem de outros materiais, especialmente materiais higroscópicos.

Em consequência, o objectivo do presente invento consiste em proporcionar um processo aperfeiçoado para remover solventes vestigiais de um material, especialmente de um material higroscópico, à escala industrial que produz, de forma rotineira e consistente, material de alta qualidade.

RELATÓRIO DO INVENTO

De acordo com o invento é proporcionado um processo â escala industrial para remover solvente vestigial de um material higroscópico, que compreende os passos seguintes: secar um produto isolado num secador de cuba agitada ou num secador de interior desmontável, para remover solvente livre; 3 humedecer novamente o produto com vapor de água enquanto o produto está no secador, e secar novamente o produto no secador, para remover solvente residual na extensão desejada. 0 processo do invento facilita a produção a escala industrial de produto seco com um nível muito baixo de solvente residual. Não é necessário um passo intermediário de moagem do produto e o tempo de secagem é muito reduzido.

Idealmente, a água adicionada é gerada a partir de água desionizada com um nível controlado de pirogénios.

Numa especificação do invento, o produto é aquecido para facilitar o processo de re-humedecimento.

Numa especificação do invento, o produto é seco num secador de cuba agitada sob vácuo. Neste caso, o produto é preferivelmente re-humedecido por injecção de vapor de água no secador de cuba agitada. Numa especificação preferida, o processo inclui o passo de interromper intermitentemente a injecção de vapor de água no secador de cuba agitada e agitar e proceder à amostragem do produto antes de reiniciar a injecção de vapor de água. Idealmente, o vapor de água é injectado no secador de cuba agitada utilizando um transportador inerte, como azoto gasoso. 4

No caso do produto ser seco num secador com interior desmontável, o processo pode incluir os passos seguintes: carregar o secador com interior desmontável com pelo menos um tabuleiro com produto; carregar o secador com interior desmontável com pelo menos outro tabuleiro com água, e aquecer a água presente no interior do secador para humedecer novamente o produto.

Preferivelmente, o secador com interior desmontável inclui algumas células secadoras, e carrega-se uma célula secadora com um tabuleiro com produto e um tabuleiro com água. Numa especificação preferida, o processo inclui os passos de remover o tabuleiro com agua antes da secagem do produto. 0 invento é particularmente aplicável a suramina. 0 termo higroscópico refere-se a um produto que capta pelo menos alguma água, por exemplo, por absorção. 0 invento também proporciona um produto sempre que for produzido por um processo do invento. Outra especificação proporciona suramina sempre que for produzida por um processo do invento.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA 5 A suramina tem a estrutura química seguinte: 5

É um pó branco ou levemente cor-de-rosa ou de cor creme. Tem um sabor ligeiramente amargo. É higroscõpica e livremente solúvel em água e em soro fisiológico. A suramina é produzida a partir do sal de sódio do ácido 8-[3-{3-aminobenzamido)-4-metilbenzamido]-1,3,5-naftalenotrissulfónico na presença de carbonato de bistriclorometilo (BTCMC) (Trifosgénio) e hidróxido de sódio, como mostrado no esquema reaccional seguinte.

Métodos típicos de secagem do produto final envolvem secagem sob vácuo durante um período de tempo até 8 dias. Durante o procedimento de secagem, a secagem é interrompida e o produto é moído e peneirado antes de reiniciar a secagem. No entanto, verificou-se que, quando 6 este processo foi escalado para a escala industrial comercial, o processo deu origem a um produto com níveis elevados de solventes reaccionais, como metanol, ainda presentes. 0 invento proporciona um regime de secagem aperfeiçoado que utiliza um secador de cuba agitada sob vácuo ou um secador com interior desmontável. 0 procedimento inicial de secagem reduz o teor de metanol para 0,3 até 0,8%. Em seguida, o produto é novamente humedecido fazendo passar uma corrente de vapor pela parte superior do secador. Quando o teor de água do produto aumentou suficientemente, para 10-15%, interrompe-se o re-humedecimento e o produto é novamente seco sob vácuo a 80°C até estar seco. Este procedimento permite produzir suramina de alta qualidade com um teor de água inferior a 10% e um teor de metanol inferior a 0,1% numa base consistente. Não é necessário um passo intermediário de moagem do material e o tempo de secagem é muito reduzido. O invento será mais claramente entendido a partir da descrição seguinte, fornecida a título exemplificativo.

Exemplo li Preparação de suramina em bruto

Um reactor é carregado com 142 kg de sal de sódio do ácido 8-[3-(3-aminobenzamido)-4-metilbenzamido]-1,3,5-naftalenotrissulfónico, preparado por métodos conhecidos, e 1150 litros de água e o sistema é agitado durante aproximadamente 10 minutos até a solução estar dissolvida. 0 reactor é carregado com ácido clorídrico 2 N (71 kg de 7 ãcido clorídrico concentrado em 284 litros de água) até o pH se situar na gama de 3,8-4,0. O reactor é carregado com uma solução de 17 kg de trifosgénio e 62 kg de tolueno durante aproximadamente 2 horas. O pH é mantido a 3,5-4,0 por carga, consoante o necessário, de uma solução de hidróxido de sódio 2 N (21,3 kg de hidróxido de sódio em 264 kg de água) e a temperatura é mantida a 20-30°C. Após agitação durante pelo menos 1 hora, adicionam-se ao reactor 206 kg de tolueno e agita-se o conteúdo a 70 rpm durante 15 minutos. Deixa-se assentar o conteúdo do reactor e a camada aquosa rica inferior ê transferida para outro reactor. Efectuam-se algumas lavagens com tolueno da camada aquosa rica, para remover fosgênio residual, e todas as correntes de desperdício de tolueno são combinadas para serem descontaminadas antes de serem deitadas fora, O pH da camada aquosa rica é ajustado para 6,0 até 6,5 com hidróxido de sódio 2 N e agita-se o conteúdo durante 15 minutos. Aplica-se ao reactor um vácuo completo e destila-se o conteúdo a 60°C até restarem 234-248 litros. Ajusta-se o pH para 6,0-6,5 utilizando hidróxido de sódio 2 N. Depois aquece-se o conteúdo para 60-70°C e adicionam-se 1005 kg de metanol filtrado. O conteúdo é filtrado para polimento através de uma única placa, um filtro Sparkler de múltiplas placas e um filtro de cartucho de múltiplos elementos.

Após a filtração, o filtrado é arrefecido para 34-36 °C, é agitado a 50-90 rpm e é suplementarmente arrefecido a cerca de 1°C/10 minutos até começar a 8 cristalização. Durante o arrefecimento, o conteúdo é inoculado com alíquotas de 10 g de núcleos de cristalização de suramina. Quando começa a cristalização, o conteúdo é agitado durante 8 horas sem regulação de temperatura. Após 8 horas, o conteúdo é aqítado a 15-20eC durante pelo menos 6 horas, o conteúdo ê suplementarmente arrefecido para -2 até +2°C e é agitado durante pelo menos 3 horas. O produto de suramina em bruto é centrifugado e descarregado em recipientes revestidos com polietileno.

Exemplo 2; Preparação de suramina pura

Um reactor é carregado com suramina em bruto humedecida preparada como no Exemplo 1 (correspondente a 138,7 kg de peso seco estimado}, seguida de 39 litros de água desionizada com um nível controlado de pirogénios e 256,5 kg de metanol filtrado. O conteúdo é agitado a 50-60°C até estar em solução. A solução é arrefecida para 55°C e filtrada para polimento como descrito no Exemplo 1. A solução é suplementarmente arrefecida para 35 °C, reduz-se a agitação para 50-90 rpm e arrefece-se a solução a 1°C/10 minutos, A solução é inoculada com núcleos de cristalização de suramina até a cristalização começar. Agita-se o conteúdo durante pelo menos 8 horas sem regulação da temperatura. Após 8 horas, o conteúdo é arrefecido para 15-20°C e é mantido a esta temperatura durante pelo menos 6 horas. Em seguida, a solução é arrefecida para -2 - +2°C durante pelo menos 3 horas. O produto puro de suramina é então isolado numa centrifugadora e é seco. 9

Exemplo 3; Secagem de suramina Método A (secador de cuba agitada)

Um secador de cuba agitada com vácuo encamisado de aço inoxidável (secador misturado Guedo de tipo 2500) é carregado com o produto de bolo humedecido do Exemplo 2. Começa-se a agitação contínua lenta a 10 rpm, aumenta-se a temperatura da camisa para 55-65°C e seca-se o produto durante 6 horas. Depois aumenta-se a temperatura da camisa para 75-85°C com vácuo completo até se obter um teor de água inferior a 9%.

Ajusta-se a temperatura da camisa do secador para 70aC. Injecta-se no secador vapor filtrado preparado a partir de água com um nível controlado de pirogénios utilizando como transportador azoto gasoso. Interrompe-se a injecção de vapor e agita-se o produto durante 5 até 10 minutos antes da amostragem. Depois continua-se a injecção de vapor até se obter um teor de água superior a 10% mas inferior a 15%. Recomenda-se a secagem por vácuo, e o produto é seco a 75 até 85°C até o teor de água ser inferior a 10% e até se obter um teor de metanol inferior a 0,1%. O produto é descarregado e empacotado em sacos resistentes à humidade. Habitualmente, o tempo de secagem demora menos de 2 dias. Método B (secador com interior desmontável)

Tabuleiros de um secador com interior desmontável de aço inoxidável (Williem Boulton Modelo C3) são 10 carregados com o produto de bolo humedecido do Exemplo 2 espalhando uniformemente o produto nos tabuleiros. O produto é seco a uma temperatura da camisa de aproximadamente 35-45°C com vácuo completo durante um mínimo de 12 horas. Aumenta-se a temperatura da camisa para 45-75DC e seca~se o produto durante um período de tempo mínimo de 6 horas até se obter um teor de água inferior a 9%.

Cada uma das células do secador é carregada com um tabuleiro de produto juntamente com um tabuleiro de água desionizada com um nível controlado de pirogénios. O secador é aquecido para 70"Ο até o teor de água do bolo se situar entre 10 e 15%. Em seguida removem-se os tabuleiros de água e os tabuleiros de produto são aquecidos para 80°C e são secos sob vácuo até se obter um teor de água inferior a 10% e um teor de metanol inferior a 0,1%. O produto é descarregado e empacotado em sacos resistentes à humidade. Não obstante o invento ter sido descrito com referência à produção de suramina à escala industrial, antecipa-se que também será aplicável a outros materiais, especialmente materiais higroscópicos. 0 invento não se limita âs especificações aqui anteriormente descritas, que podem ser variadas em pormenor.

Lisboa, 22.05.2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo à escala industrial para remover solvente vestigial de um material higroscõpico, que compreende os passos seguintes: secar um produto isolado num secador de cuba agitada ou num secador de interior desmontável, para remover solvente livre,- humedecer novamente o produto com vapor de água enquanto o produto está no secador, e secar novamente o produto no secador, para remover solvente residual na extensão desejada.

2. Processo como reivindicado na reivindicação 1, em que a água adicionada é gerada a partir de água desionizada com um nível controlado de pirogénios.

3. Processo como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, em que a água adicionada é gerada na mesma câmara do produto que está a ser seco.

4. Processo como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que o produto é seco num secador de cuba agitada sob vácuo. 2

5. Processo como reivindicado na reivindicação 4, em que o produto é novamente humedecido por injecçao de vapor de ãgua no secador de cuba agitada.

6. Processo como reivindicado na reivindicação 5, que inclui o passo de interromper intermitentemente a injecçao de vapor de água no secador de cuba agitada e agitar e proceder à amostragem do produto antes de reiniciar a injecçao de vapor de água.

7. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 6, em que o vapor de ãgua é injectado no secador de cuba agitada utilizando um transportador inerte.

8. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 atê 3, em que o produto é seco num secador com interior desmontável e em que o processo inclui os passos seguintes: carregar o secador com interior desmontável com pelo menos um tabuleiro com produto; carregar o secador com interior desmontável com pelo menos outro tabuleiro com ãgua, e aquecer a ãgua presente no interior do secador para humedecer novamente o produto.

9. Processo como reivindicado na reivindicação 8, em que o secador com interior desmontável inclui algumas 3 células secadoras e em que uma célula secadora é carregada com um tabuleiro que contém produto e um tabuleiro que contém água.

10. Processo como reivindicado na reivindicação 8 ou 9, que inclui os passos de remover o tabuleiro de água antes da secagem do produto.

11. Processo como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que o material higroscópico é suramína. Lisboa, 22.05.2007